Bazı histolojik verilere dayanarak bir neoplazmın klinik anlamda agresifliğini ölçmek için yapılan işleme tümör ün derecelendirilmesi denir. Doğru bir derecelendirme sistemi basit, kullanımı kolay, tekrarlanabilir olmalıdır. Ayrıca, tümörleri düşük ve yüksek riskli olarak doğru bir şekilde birbirinden ayırt etmeye elverişli olmalıdır. Bu makalenin amacı, veteriner patolojide kullanılan histolojik ve varsa sitolojik derecelendirme sistemlerini özetlemek ve bunların prognostik etkileri, tekrarlanabilirliği, kullanışlılığı ve eksiklikleri hakkında bilgi vermektir. Veteriner hekimlikte kullanılan derecelendirme şemalarının çoğu yaygın görülen tümörler için tasarlanmıştır. Yumuşak doku sarkomu, osteosarkom, multilobüler kemik tümörü, mast hücreli tümör, lenfoma, meme karsinomu, pulmoner karsinom, ürotelyal karsinom, renal hücreli karsinom, prostatik karsinom ve merkezi sinir sistemi tümörleri için derecelendirme sistemleri mevcuttur. Birçok derecelendirme şemasının prognostik açıdan uygunluğu kanıtlanmıştır, ancak bazı tümör tipleri için bu şemaların ne kadar yararlı olduğu tartışmaya açıktır. Ayrıca, derecelendirme sistemlerinden yalnızca birkaç tanesine doğrulama çalışması yapılmıştır. Bazı derecelendirme sistemlerinin prognostik bakımdan yeterli olup olmadığına dair çelişkili veriler vardır. Bazı çalışmalarda materyal ve yönteme yönelik talimatlar ayrıntılı olarak verilmemiştir. Bazı derecelendirme sistemlerinin prognostik bakımdan yeterliliğine ilişkin çelişkili veriler mevcuttur. Yapılan bazı çalışmaların materyal ve metot kısmındaki talimatlar ayrıntılı olarak belirtilmemiştir ve bu derecelendirme sistemlerinin tekrarlanabilirlik ve doğrulama çalışmalarına ilişkin bilgiler eksiktir.
Patologların ve onkologların bu sistemleri uygun şekilde kullanmaları ve daha iyi hale getirilmeleri için derecelendirme sistemlerindeki kısıtlamaların farkında olmalıdır. Tümörün derecelendirmesi, tümörün histomorfolojisine dayanarak neoplazmın klinik agresifliği ile bağlantılı parametrelerin mikroskobik olarak değerlendirilmesi ve sayısal olarak ölçülmesi anlamına gelmektedir. Histolojik derecelendirme, tümörün hacmi ve lokal invazyon seviyesi, lenf nodu tutulumu ve uzak metastazların varlığına bağlı hastalığın yayılımını ifade eden evreleme ile karıştırılmamalıdır. Klinisyen tarafından yapılan evreleme ve patolog tarafından yapılan derecelendirme, onkolojik hastaların tedavi sürecini etkileyen farklı ancak birbiriyle ilişkili bilgiler sağlar(25). Tümör derecelendirme işlemi tümör tipine göre değişiklik göstermektedir ve belirli durumlarda bazı tümörler için birden fazla derecelendirme sistemi kullanılabilir. 2, 3 veya 4 kademeli derecelendirme sistemleri de vardır. Köpek ve kedi neoplazmlarında kullanılan çoğu derecelendirme sistemi insanlar için kullanılanlardan uyarlanmıştır ve birkaç istisna dışında hücresel farklılaşma (yapı özelliklerinin ve hücre morfolojisinin belirlenmesi) ve proliferatif aktivitenin değerlendirilmesinden ibarettir. Genel olarak, ideal bir derecelendirme sistemi basit, kullanımı kolay, tekrarlanabilir (gözlemci içi ve gözlemciler arası uyumu iyi) olmalı ve biyolojik davranışları farklı kategorideki tümörleri doğru bir şekilde birbirinden ayırt edebilmelidir(25,29). Bu makalenin amacı, veteriner patolojide kullanılan derecelendirme sistemlerini kısaca özetlemek, prognostik etkileri ve tekrarlanabilirliği hakkında bilgi vermek, hangi sistemlerin yapılan çalışmalarla doğrulandığını göstermek ve bu sistemlerdeki kritik sorunları ve eksiklikleri tartışmaktır. Melanom gibi prognostik parametrelerin kullanıldığı ancak herhangi bir derecelendirme sisteminin bulunmadığı tümörler bu incelemeye dahil edilmemiştir. Karışıklığı önlemek ve tutarlılığı sağlamak amacıyla mitoz sayısı (MS) terimi yalnızca belirli alanlardaki veya bölgedeki mitoz sayısını; mitotik indeks (Mİ) terimi mitoz geçiren hücre sayısının mitoz geçirmeyen hücre sayısına bölünmesini ifade edecek(73); ve mitotik aktivite terimi ise daha jenerik bir terim olarak kullanılacaktır. Açıklanan derecelendirme sistemlerinden yalnızca birkaçı mitotik aktivitenin değerlendirilmesi için standart görüş alanını tanımlarken(76,92,106) büyük çoğunluğu ise yüksek kapasiteli büyütme alanına (HPF) işaret etmektedir ki bu da tutarsız bir ölçü birimidir(73). Bu nedenle okuyucu, HPF alanı belirtilmediği sürece HPF ile mm2 arasında karşılaştırma yapmanın mümkün olmayacağını unutmamalıdır.
Köpek yumuşak doku sarkomunun (YDS) derecelendirme sistemi, insan sarkomları için yaygın olarak kullanılan Fransız derecelendirme sistemine dayanmaktadır(27,60,128). İnsan tıbbında yumuşak dokular; dermis, subkütis ve fasyanın ekstraskeletal bağ dokuları, çizgili ve düz kaslar, damarlar, serozal ve sinovyal dokular ve sinir kılıfları olarak tanımlanmaktadır(45). Bu nedenle YDS’ler yumuşak dokulara benzeyen, yumuşak dokularda ortaya çıkan veya yumuşak dokulardan köken alan kötü huylu tümörler olarak tanımlanır ve derecelendirme sistemi yalnızca kötü huylu tümörlere uygulanır(45). Veteriner hekimlikte köpek YDS ifadesi, genellikle fibrosarkom, sinir kılıfı tümörleri, perivasküler tümörler ve indiferansiye pleomorfik sarkom (daha önce malign fibröz histiyositom olarak biliniyordu) dahil olmak üzere, birbiriyle tutarsız şekilde, subkutan iğsi hücreli tümörleri belirtmek için kullanılmaktadır(10,27,60,69). Liposarkom ve yumuşak doku leiomyosarkomu gibi tümörler bu gruptan hariç tutulmaktadır, bu da literatürdeki verilerin tutarsızlığına neden olmaktadır(10,27,69). Bazı çalışmalarda spesifik tanıların olmaması(69,137) ve bazılarında benign tümörlerin de yer alması(10,19,60) gibi tutarsızlıklar nedeniyle bu derecelendirme sistemi, günlük rutinde tanı koyarken, benign köpek iğsi hücreli tümörler için de kullanılmış olabilir. Dolayısıyla, insan patolojisinde kullanılan yaklaşımla farklılık göstermektedir. Fransız derecelendirme sistemi ilk olarak Kuntz ve yardımcı yazarlar tarafından tümör nekrozuna verilen skorda değişiklikler yapılarak köpek STS’sine uygulanmıştır(60). Bu değişiklik daha sonra iptal edilmiştir ve Fransız sisteminin orijinal tablosu günümüzde değişmeden kullanılmaktadır(27). Nekroz skorundaki değişiklik, dereceyi belirlemek için toplam skorun cut-off değerlerinin (sınır değerlerinin) uyarlanmasıyla yapıldığından, nihai sonucu etkilememiştir ve 2 derecelendirme şeması (Fransız derecelendirme sistemi ve Kuntz tarafından uyarlanmış versiyon) aynı sistemi temsil etmektedir.
Nekroz için hangi skorun alındığına bağlı olarak uygun cut-off değerlerinin kullanılmasına dikkat edilmelidir. Köpekte, YDS derecelendirme şeması histiyositik sarkomlar için geçerli değildir (lökositik neoplazm olduğundan) ve köpek hemanjiyosarkomunda veya diğer hayvan türlerinde geçerliliği doğrulanmamıştır(27). Sistem, YDS’leri histolojik farklılığa, en yüksek selülariteye sahip bölgedeki 10 ardışık HPF’de görülen MS’ye ve nekroz yüzdesine göre hesaplanan ayrı ayrı skorların toplamıyla belirlenen 3 dereceye ayırmaktadır (Tablo 1)(22,27,60,128).
Köpek YDS’sinin derecesi, sırasıyla(10,60) 350 ve 75 vakayı içeren 2 retrospektif çalışmada tek değişkenli analizde genel sağkalım süresiyle bağlantılı olacak şekilde bulunmuştur. Tümörün derecesi, 2 makalede(10,69) lokal nüks ile ilişkilendirilirken, derecenin metastaz riski üzerindeki etkisine ilişkin tutarlı bir çalışma bulunmamaktadır. Lokal nüks bakımından, bir çalışmada 85 vakada nükssüz geçen süre incelenmiş, bu vakaların çok küçük bir kısmında (4 vaka) yüksek dereceli YDS’ler görülmüştür. Bu çalışmada derece ile lokal nüks arasında bağlantı olduğu tespit edilmiştir(69). Bu bağlantı, histolojik sınırların 1 mm’den az olması veya neoplastik hücrelerle infiltre olması koşuluna bağlı olup, tümörsüz sınırı 1 mm’den büyük olan vakalarda tümör derecesi ile nüks arasında herhangi bir bağlantı bulunmamıştır(69). 350 vakanın (22’si yüksek dereceli) incelendiği ikinci bir çalışmada da derece ile lokal nüks arasında bir bağlantı olduğu tespit edilmiştir, ancak cerrahi sınırların histolojik durumu hakkında bilgi mevcut değildir(10). 56 köpek perivasküler tümörü (4’ü yüksek dereceli) üzerinde yapılan üçüncü bir çalışmada, derece ile nüks arasında hiçbir korelasyon tespit edilememiştir; bu çalışmada nüks, cerrahi sınırların durumu da dahil olmak üzere diğer parametrelerle birlikte değerlendirilmiştir(2). Bu nedenle, lokal nüksün yalnızca dereceye göre tahmin edilmesi önerilmemektedir ancak sınırların histolojik durumu lokal nüks için ana prognostik faktör olarak kabul edilebilir(2,27,60,69).
Köpeklerde anjiyomatöz olmayan viseral sarkomlar için, çoğunlukla dalak ve gastrointestinal sistemde bulunan 31 vakalık bir seride (5 grade I, 11 grade II ve 15 grade III) derece ile sağkalım süresi arasında anlamlı bir bağlantı bulunmuştur(62). Derece aynı zamanda metastatik oranla da ilişkilendirilmiştir; bu oran grade I için %20, grade II için %27 ve grade III tümörler için %60’tır(62). Bununla birlikte, bu sonuçlar çok az sayıda vakadan elde edildiği için ve derece lamlar yerine patoloji raporları incelenerek belirlendiğinden(62), bize göre, prognostik etkisini doğrulayan daha kapsamlı çalışmalar yapılana kadar bu derecelendirme sistemini visseral sarkomlara uygulamak için henüz erkendir. Köpek oral fibrosarkomu için tümör derecesi dikkatle değerlendirilmelidir çünkü bu bölgede düşük dereceli tümörlerin neredeyse %50’si hızlı büyüme ve ilerleme ile karakterize agresif bir davranışa sahiptir ve dereceden bağımsız olarak nükse kadar geçen süre oldukça kısadır (histolojik olarak düşük dereceli, biyolojik olarak yüksek dereceli fibrosarkom olarak adlandırılır)(20,42,43).
Köpek YDS’sinin derecelendirilmesiyle ilgili başlıca sorunlar, gözlemci içi uyumun yüksek ancak gözlemciler arası uyumun orta düzeyde olması gibi tekrarlanabilirlikle ilgili konulardır(137). En önemli sübjektif kriter, ayırt etme parametresidir ve bu da patologlar arasında anlaşmazlığa veya bazı spesifik oluşumlar için bu parametrenin değerlendirilmesinde önyargıya yol açabilmektedir (örneğin, perivasküler tümörler yetişkinlerdeki normal dokulara çok benzememektedir(3,86), ancak bazıları histogenezin belirlenmesine imkan tanıyan farklı bir histomorfolojiye sahiptir ve ayırt etme skorunun daha yüksek olmasına gerek olmayabilir). Aynı nedenle, insan tıbbında, her bir YDS’ye önceden belirlenmiş belli bir ayırt etme skoru atanmaktadır(22). Ayrıca, cerrahi öncesi yapılan biyopsilerin YDS derecelendirmesinde doğruluğun düşük ve genellikle vakaların %41’inde daha sonra eksize edilen kitlenin derecesi ile uyumsuz olduğu görülmüştür(93). Bu uyumsuzluklar çoğunlukla cerrahi öncesi numunedeki derecenin düşük tahmin edilmesiyle açıklanmaktadır.
Tutarsızlıklar biyopsi tekniğinden bağımsızdır(93) ve tümörün yeterince belirgin olmadığı yerlerden örnek alındığını göstermektedir. Köpek YDS’sinin derecelendirilmesi ile ilgili prognostik değer çoğunlukla retrospektif ve farklı tümör tiplerinin karışımını içeren çalışmalarla ölçülmektedir. Bu oranlar genellikle çalışmalar arasında değişkenlik göstermekte veya net bir şekilde belirtilmemektedir. Ayrıca, tanı kriterlerinin belirsiz olması nedeniyle, bu tür çalışmalara iyi huylu tümörler (örneğin, schwannomlar veya iyi huylu sinir kılıfı tümörleri) de dahil edilmiş olabilir. Bu nedenle, köpek YDS ile ilgili makalelerin birbiriyle karşılaştırılması genellikle zordur ve sonuçların geçerliliği çalışma tasarımı, vaka sayısı ve sonuç değerlendirmesine göre ele alınmalıdır. Sitolojik numunelerde YDS derecesi belirlenmeye çalışılmış ancak başarılı olunamamıştır. Mezenkimal hücre proliferasyonlarının sitomorfolojik açıdan incelendiği bir çalışmada, sarkom hücrelerinin nükleer parametreleri histolojik derece, Mİ veya nekroz skoru bakımından herhangi bir farklılık göstermemiştir(70). Ayrıca, sitolojik örneklerde reaktif proliferasyonların çekirdek yapıları genel olarak daha büyük olup YDS’lere kıyasla daha fazla anizositoz ve pleomorfizm görülmüştür(70).
Tüm bunlar göz önüne alındığında, köpek YDS’sinin derecelendirilmesi, özellikle rezeke edilen sınırların durumu göz önüne alındığında prognostik açıdan faydalı bir araçtır, ancak rutin tanı koyma sürecindeki rolünü güçlendirmek için kriterleri daha iyi belirlenmiş prognostik çalışmalar yapılması daha yararlı olacaktır.
Köpek Splenik Hemanjiyosarkomu
Köpek hemanjiyosarkomunun prognozu genellikle kötüdür ve tümörlerin çoğu genellikle yüksek dereceli kategoriye girdiği için derecelendirmesi yapılmaz. Fakat 46 ve 30 köpek splenik hemanjiyosarkom vakası üzerinde yapılan 2 çalışmada derecelendirme sistemlerinden biri uygulanmıştır(80,85). Bu derecelendirme sistemi tümör diferansiyasyonu, nükleer pleomorfizm, tümör nekrozu ve 10 HPF’deki mitozları kapsamaktadır (Tablo 2)(80,85) Doksorubisin ile tedavi edilen köpekler üzerinde yapılan başka bir çalışmada histolojik derecelendirme şemasının bazı unsurları (yüksek MS, yüksek nükleer pleomorfizm ve tümör diferansiyasyonu) potansiyel prognostik göstergeler olarak kabul edilmiştir(85) Fakat, 2 çalışmanın 1’inde, bu derecelendirme şemasının sağkalımla ilişkisi çok değişkenli analizde değil, tek değişkenli analizde gösterilmiştir(80). Dolayısıyla, prognostik önemine dair yeterli kanıt bulunmadığından, bu derecelendirme sistemi pek kullanılmamıştır.
Kedi Aşı Yeri Sarkomu
Kedi aşı yeri sarkomu (KAYS) kedilerde görülen en sık yumuşak doku sarkomudur(50). KAYS için spesifik bir derecelendirme sistemi bulunmamaktadır. Köpek YDS derecelendirme sistemi, uzak metastaz ile arasındaki bağlantıyı gösteren tek bir çalışmaya dayanarak, KAYS hastalığının seyrini tahmin etmek için sıklıkla kullanılmaktadır(105). Bununla birlikte, sonraki çalışmalar bu sonucu tekrarlamakta veya prognostik etkisini kanıtlamakta başarısız olmuştur(44,94,101). Yakın tarihli bir makale, kedi YDS’leri için YDS derecelendirme sisteminin farklı bir modelini önermiş, mitotik sayı ve nekroz parametrelerini aynen tutmuş ve diferansiyasyon parametresini inflamasyon oranı ile değiştirmiştir(32). Ne yazık ki, çalışmaya dahil edilen vakaların kaçının KAYS ve kaçının aşı yerine bağlı olmayan YDS olduğu net değildir(32). Bu 2 grubun birbirine kıyasla kapsamının ne kadar geniş olduğu hakkında ve vakaların çoğunda cerrahi sınırların ne durumda olduğu hakkında bilgi verilmemesi, bu şemanın gerçek prognostik etkisinin değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır(32). Bu nedenle, daha kapsamlı prospektif çalışmalar yapılana kadar, KAYS’ın derecelendirilmesi önerilmemektedir.
Köpek Osteosarkomu
Köpeklerde osteosarkom için iki farklı derecelendirme sistemi bulunmaktadır. Sistemlerden biri, nükleer pleomorfizm derecesi, rastgele 10 HPF’de MS ve nekroz yüzdesini değerlendiren her bir skorın toplanmasıyla elde edilen toplam skora dayanarak osteosarkomu 3 dereceye ayırmaktadır (Tablo 3). Bu sistem ilk olarak mandibular osteosarkom için tasarlanmış ve 1 yıllık sağkalım süresiyle bağlantılı olarak geliştirilmiştir(122). Daha sonra aynı sistem 140 apendiküler ve aksiyal osteosarkom vakasına uygulanmış (Loukopoulos sistemi) ve uzak metastaz gelişimiyle bağlantılı olduğu görülmüştür(64). Son olarak, düz ve irregüler kemiklerden kaynaklanan bir dizi köpek osteosarkomuna uygulanmış ve herhangi bir prognostik değer taşımadığı görülmüştür(59).
İkinci derecelendirme sistemi (Kirpensteijn sistemi) ise apendiküler ve aksiyel osteosarkom vakalarında kullanılmıştır. Nükleer pleomorfizm, rastgele 3 HPF’de MS, tümör matriksi miktarı, selülarite ve nekroz yüzdesini değerlendiren önceden belirlenmiş histolojik skorlama ile tümör derecesini belirleyen 3 kademeli bir sistemdir (Tablo 4).
Lenfovasküler invazyon veya lenf nodu metastazı olan tüm vakalar diğer parametrelerden bağımsız olarak grade III olarak sınıflandırılmıştır(55). 166 apendiküler osteosarkom vakası üzerinde yapılan özgün bir çalışmada grade, hastalıksız geçen süre ve sağkalım süresi ile birlikte ölçülmüştür(55). Bununla birlikte, tümör derecesi kümülatif skora göre değil, önceden belirlenmiş bir sınıflandırma şemasına göre değerlendirildiğinden, histolojik özellikleri birbiriyle çelişen (yani, tek bir vakada farklı histolojik özelliklerin farklı dereceler ile eşleştirildiği) vakalarda derecelendirme yapmak zor olabilir(55). Her iki derecelendirme sistemi de yakın zamanda, 85 apendiküler osteosarkom vakasında karşılaştırılmıştır. Patologlar arası uyum Kirpensteijn sisteminde düşük, Loukopoulos sisteminde ise orta seviyede çıkmıştır(112). Karşılaştırma çalışmasında MS için değerlendirilen alan standart hale getirilmiş olmasına rağmen, rastgele HPF seçimi yapılması için spesifik kılavuzların bulunmaması, uyumun düşük çıkmasına neden olan faktörlerden biri olabilir. Ayrıca, derecelendirme sistemlerinden hiçbiri prognozla ilişkilendirilmemiştir(112).
Bu derecelendirme sistemlerinin prognostik değerine ilişkin; her bir çalışmaya dahil edilen vaka sayısındaki, tümörlerin bulunduğu bölgedeki (aksiyal, apendiküler veya her ikisi) ve uygulanan çeşitli kemoterapi protokollerindeki farklılıklar potansiyel olarak yanlılık teşkil edebilir(55,59,64,112). Her iki derecelendirme sistemi için belirtilen patologlar arası suboptimal uyum ve birbiriyle çelişen prognostik etkiler nedeniyle bu sistemler kullanılırken ve yorumlanırken dikkatli olunmalıdır. Ayrıca, iki sistem arasındaki farkları ortaya çıkarmak için osteosarkom derecelendirme sistemlerinin performansını değerlendirmek için kullanılan kriter ve prosedürler daha iyi tanımlanmalıdır.
Kedi Osteosarkomu
Kirpensteijn derecelendirme sisteminden uyarlanan ve kedi osteosarkomu için geliştirilen başka bir sistem, 62 apendiküler, aksiyal ve ekstraskeletal tümör vakalarında test edilmiştir (Tablo 5).
Histolojik derece skorı sağkalım süresi, hastalıksız geçen süre ve nükssüz geçen süre ile hesaplannıştır(31). Bu derecelendirme sisteminde nihai derece, her bir histolojik değişkenin ayrı ayrı skorının toplanmasıyla hesaplanmıştır. Ayrıca, kategorizasyon için belirlenen cut-off değerleri ile düşük, orta ve yüksek derece olarak sınıflandırılan vakaların sayısı belirtilmediğinden bu sistem kullanılamamıştır(31).
Köpek Multilobüler Kemik Tümörü
Köpeklerde multilobüler kemik tümörü için 3 kademeli derecelendirme sisteminde; tümörün sınırları, lobüllerin boyutu, yapı şekli, 10 HPF’de MS, selüler pleomorfizm ve nekroz olup olmaması gibi kriterler değerlendirilmektedir (Tablo 6)(121).
Bu derecelendirme sisteminin prognostik etkisi 39 köpek (13 grade I, 17 grade II ve 9 grade III) üzerinde yapılan tek bir çalışmada değerlendirilmiş ve yüksek derecenin lokal nükse kadar geçen sürede (sırasıyla grade I, II ve III için >1332, 782 ve 288 gün), metastaza kadar geçen sürede (sırasıyla grade I, II ve III için >820, 405 ve 321 gün) ve sağkalım süresinde (sırasıyla grade I, II ve III için >897, 520 ve 405 gün) azalma ile bağlantılı olduğu görülmüştür(28).
Bununla birlikte, derecelendirmeyi hesaplamak için kullanılan kriterlerden bazıları (sınırlar, lobüllerin boyutu, yapı şekli, selüler pleomorfizm ve MS için seçilen bölge) yeterince iyi belirlenmemiştir ve bu nedenle sonuçlar sübjektif olabilir. Bu derecelendirme sisteminin tekrarlanabilirliğini değerlendiren çalışmalar yetersizdir. Bu derecelendirmenin prognostik etkisini ve tekrarlanabilirliğini daha iyi anlamak için daha kapsamlı vaka dosyaları üzerinde daha çok çalışma yapılması gerekir.
Köpek Mast Hücreli Tümör
Mast hücreli tümörler (MHT) köpeklerde yaygın olarak görülen neoplazmlardır(8,47) büyük çoğunluğu deride görülür ve subkutisin sekonder tutulumu da meydana gelebilir(127). Köpek deri MHT’lerde potansiyel lokal nüks ve metastaz olasılığı değişkendir(53,120,124) ve klinik sonucun doğru tahmin edilmesi son derece önemlidir(8,53). Histolojik derece, deri MHT’li köpeklerde prognostik ve adjuvan tedavinin belirlenmesinde en çok kullanılan parametrelen biridir(51,57,115). Bu bölümde, veteriner literatüründe mevcut olan farklı histolojik ve sitolojik derecelendirme sistemlerine, bunların kullanım yöntemlerine ve eksikliklerine değinilecektir. Daha spesifik kılavuzlar ve prognostik etkiler hakkında bilgi için, derginin bu sayısında yer alan konuyla ilgili uzlaşı raporuna bakınız(6). Köpek MHT’lerinin histolojik derecelendirmesi kutanöz MHT’ler için geliştirilmiş ve onaylanmıştır. Ayrıca, primer subkutanöz, mukozal veya visseral MHT’lerde uygulanmamalıdır(36,127). Buna ek olarak, köpek kutanöz MHT’lerinin derecesini değerlendiren çalışmaların çoğunda birincil tedavi olarak ameliyatla alınan primer tümörler yer almıştır(57,89,115,120) ve nükseden MHT’lerde derecelendirmenin prognostik açıdan ne kadar etkili olduğu bilinmemektedir. Tedavi öncesi alınan küçük insizyonel biyopsiler üzerinden yapılan derecelendirmenin daha uygun olduğu düşünülmektedir, bu durum vakaların çok küçük bir kısmında histolojik derecenin düşük tahmin edilmesine yol açmıştır(115).
Köpek deri ve deri altı MHT’leri için ilk derecelendirme sistemi 1973 yılında Bostock tarafından yayınlanmış(9), bunu 1984 yılında Patnaik ve arkadaşları(89) izlemiştir ve bu sistem günümüzde hala yaygın olarak kullanılmaktadır. Patnaik sistemi (Tablo 7) tümöral yapıyı (doku büyümesi, selülarite, stromal reaksiyon, ödem ve nekroz) ve hücresel morfolojiyi (hücre şekli, sitoplazmik granülarite, nükleer özellikler ve mitotik aktivite) değerlendirmeye yönelik 3 kategorili bir şemadır(89). Uzun ömürlü olmasına ve uygulama alanı geniş olmasına rağmen, Patnaik sistemi gözlemciler arasında değişkenlik göstermektedir: III. derece MHT’lerin teşhisinde genellikle uyum sağlanırken, I. ve II. derece MHT’lerin teşhisinde orta derecede uyumsuzluk görülmüştür(57,83,134), bunun nedeni doku büyümesinin: yüzeysel dermis/interfolliküler boşluklar (I. derece) ve alt dermis/subkütis/kas (II. Derece) şeklinde subjektif olarak değerlendirilmesidir (57,83,134).
Gözlemciler arası değişkenliğe neden olan bir diğer husus da Kirpensteijn köpek osteosarkomu derecelendirme sistemine benzemesi olabilir; yani bazı tümörler kriterlerin bir veya daha fazlasında görülen farklılıklar nedeniyle 3 sınıflandırmadan hiçbirine uymamaktadır. Patnaik sistemde I. derece MHT’lerin çoğunun prognozu oldukça iyidir ve genellikle tam cerrahi eksizyonla tedavi edilirler(53,81,107) I. derece MHT’lerin metastaz yaptığına dair raporlar mevcuttur, ancak bunlar nadirdir(4,97,120). I. ve II. derece MHT’lerin ayrımındaki subjektiflik göz önünde bulundurulduğunda, I. derece tümörlerin prognostik önemini daha da netleştirmek için patologların görüş birliği içinde olduğu çalışmalar yapılmalıdır. Patnaik III. derece MHT’lerin lokal nüks, metastaz ve tümörle ilişkili ölüm oranlarının daha yüksek olduğu ve sıklıkla adjuvan tedavi gerektiren I. derece MHT’lerden daha agresif olduğu kaydedilmiştir(8,53,120). Bunun aksine, Patnaik II. derece MHT’lerin biyolojik davranışını tahmin etmek daha zordur ve ne yazık ki köpek deri MHT’lerinin çoğu bu kategoriye girmektedir(57).
II. derece MHT’ler arasında lokal nüks, metastaz ve tümöre bağlı ölüm oranları bakımından önemli farklılıklar bulunmaktadır(81,107,111,136). Gözlemciler arası değişkenliğin literatürde II. derece MHT vakalarının klinik sonuçlarındaki farklılıklar üzerinde bir miktar etkisi olsa da, bu kategorinin çeşitli biyolojik davranışlara sahip heterojen MHT vakalarını da kapsadığı açıktır(53). Patnaik sisteminin getirdiği sınırlamaları gidermek amacıyla 2011 yılında Kiupel ve arkadaşları(57) köpek kutanöz MHT’lerini yalnızca selüler morfolojiye (MC, karyomegali, çok çekirdekli hücreler ve tuhaf şekilli çekirdekler) dayanarak düşük veya yüksek dereceli olarak sınıflandırmak için 2 kademeli bir derecelendirme şeması (Tablo 8) önermişlerdir.
Kiupel sistemi ve Patnaik sisteminde yer alan selüler morfolojik kriterler karşılaştırıldığında, benzerlikler (çekirdeklerin boyutu ve şekli ve mitotik aktivite) ve aynı zamanda bazı farklılıklar (Patnaik sistemi, Kiupel sisteminde yer almayan sitoplazmik granüllerin morfolojisini ve iki çekirdekli hücrelerin varlığını/yokluğunu dikkate almaktadır) bulunmaktadır. Her iki sistemde de yer alan özellikler için, 2 kademeli derecelendirme modeli daha standart bir yöntem sunmaktadır (örneğin, en az 3 çekirdekli hücreler için düşük ve yüksek dereceli MHT’leri ayıran spesifik bir sınır verilmektedir). Kiupel derecelendirme sistemine göre, düşük dereceli MHT oranı değişken olsa bile, köpek kutanöz MHT’lerinin çoğu düşük dereceli kategorisinde yer almaktadır (%59,6 ila %89,5)(34,53,57,91,104,107,120,124,134). Yapılan çeşitli çalışmalarda Kiupel derecelendirme sisteminin performansı hem tek başına hem de Patnaik sistemiyle birlikte test edilmiştir. Kiupel derecelendirmesi kutanöz MHT’li köpeklerde bağımsız bir prognostik faktördür(34,57,107), düşük dereceli MHT’lerde yüksek dereceli MHT’lere göre daha düşük nüks, metastaz ve tümöre bağlı ölüm görülür(34,57,107,134). Kiupel sistemi, tümörün yapısal özelliklerini derecelendirmeden çıkararak ve selüler morfolojik özelliklerin nasıl değerlendirileceğine dair daha fazla ayrıntı ekleyerek patologlar arasındaki uyumu artırmaktadır(57,124).
Kiupel ve Patnaik sistemleri aynı MHT kohortuna uygulandığında, I. derece tümörler her zaman düşük dereceli kategoriye, III. derece tümörler ise yüksek dereceli kategoriye dahil edilmiştir. yapılan çalışmalar arasında tutarlı bir şekilde, Patnaik sisteminde II. derece MHT’lerin çoğu Kiupel sisteminde düşük dereceli ve çok az bir kısmı da yüksek dereceli olarak sınıflandırılmıştır ve prognozu uzun vadede çok daha kötüdür(7,34,57,107,134). Bununla birlikte, yapılan başka bir çalışmada Kiupel siteminde yüksek dereceli MHT’ler ile Patnaik siteminde II. ve III. derece MHT’ler arasında fark olduğu ve ilkinde sağkalım süresinin daha uzun olduğu ileri sürülmüştür(107). Patnaik sistemi onkologların ve klinisyenlerin daha aşina olduğu bir sistem olduğu için bu sistem tümüyle kullanımdan kaldırılmamıştır. Bu nedenle, her iki sistem de rutin tanı ve klinik uygulamalarda sıklıkla kullanılmaktadır ve köpek deri MHT’lerinin epidemiyolojisi, prognozu ve tedavisine ilişkin güncel yayınlarda da yer almaktadır(66,91,104).
Konuyla ilgili olarak, MHT derecelendirme sistemi üzerine yapılan çalışmalarda, kutanöz MHT’ler ile primer olarak subkutanöz MHT’leri birbiriyle karıştırmamaya dikkat edilmelidir. Subkütan MHT’ler kutanöz olanlara kıyasla daha az yaygındır ve literatürde histolojik tanıları ve biyolojik davranışları hakkında daha az bilgi bulunmaktadır, ancak bazı yazarlar subkütanöz dokuda ortaya çıkması durumunda klinik sonuçların olumlu yönde gelişebileceğini belirtmiştir(127). Bununla birlikte, kutanöz ve subkütanöz MHT’ler arasında davranış açısından sağlam bir ayrım henüz yapılmamıştır ve buna ivedilikle ihtiyaç duyulmaktadır. Bununla birlikte, subkutan MHT’ler için spesifik bir derecelendirme sistemi henüz doğrulanmış değildir(127). Son olarak, derecenin yanı sıra, kutanöz MHT’li köpeklerde klinik evre gibi başka prognostik göstergelerin de olduğu unutulmamalıdır ve eğer mevcutsa, MHT davranışını daha iyi tahmin etmek amacıyla bu göstergeler de dikkate alınmalıdır(8,79). MHT’lerin teşhisinde sitolojinin yaygın olarak kullanıldığı göz önüne alındığında, cerrahi öncesinde prognostik bilgi sağlamak amacıyla sitolojik örneklerde MHT’lerin derecelendirilmesi de denenmiştir(12,51,110) Sitolojik derecelendirmenin başlıca kısıtlaması, kutanöz ve subkutanöz MHT arasında ayrım yapılamamasıdır.
Aslında, mevcut derecelendirme şemaları yalnızca kutanöz tümörler için geçerlidir(12,51,110); bu da klinik açıdan önemli bir kısıtlamadır. Kutanöz ve subkutanöz MHT için ortak bir derecelendirme sisteminin geliştirilmesi, bu kısıtlamanın üstesinden gelmede faydalı olacaktır. Son 10 yılda MHT’ler için üç sitolojik derecelendirme şeması önerilmiştir. Bunlardan yalnızca bir çalışma önerilen sitolojik derecelendirme sisteminin performansını hastaların sağkalım süresiyle ilişkilendirmiştir(12). Camus sistemi(12) granülariteyi (modifiye Wright boyasıyla boyanmış lamlarda incelendiği gibi) ve binükleat hücrelerin olup olmadığını da sisteme ekleyen tek sitolojik derecelendirme şemasıdır. Diğer 2 çalışma yalnızca Kiupel derecelendirme sisteminin sitolojiye uygulandığında, histopatolojide kullanılan cut-off değerlerinde değişiklik yaparak veya yapmadan performansını araştırmıştır(51,110).
Camus sitolojik derecesi(12) tek bir yaymada (modifiye Wright boyaması) 100 intakt hücrenin değerlendirilmesiyle elde edilmiştir. Hücreler kötü granüle olmuşsa veya aşağıdakilerden ikisi bulunmuşsa tümörler yüksek dereceli olarak sınıflandırılmıştır: mitoz görülmesi, anizokaryoz (nükleer boyut %50’den daha fazla farklılık göstermesi olarak tanımlanmıştır), binükleasyon/multinükleasyon ve nükleer pleomorfizm (Tablo 9).
Bu derecelendirmenin sağkalım süresi bakımından prediktif olduğu ve Kiupel derecelendirme sistemiyle oldukça uyumlu olduğu görülmüştür (özgüllük %94,8 ve duyarlılık %88,2). Bu sistemin dezavantajı, daha agresif bir tedavi yöntemi uygulanmasına yol açabilecek yüksek dereceli vakaların olduğundan daha yüksek derecelendirilmesidir. Toplam gözlemci içi uyum %75,5 iken (düşük ve yüksek dereceli MHT’ler için sırasıyla %73,6 ve %81,8), lamlar arasındaki değişkenlik ve laboratuvarlar arası uyum araştırılmamıştır(12).
Scarpa ve arkadaşları(110) May-Grünwald Giemsa ile boyanmış yaklaşık 1000 intakt hücre üzerinde kullanılan sitolojik derecelendirme sistemi geliştirmiştir. Derecelendirme için hücresel tekkatmanın en fazla olduğu veya pleomorfizmin yüksek olduğu bölgeler seçilmiştir. Kiupel derecelendirmesinde kullanılan aynı teknik ve cut-off değerleri uygulandığında, bu sitolojik derecelendirme Kiupel histolojik derecesini belirlemede %97’lik özgüllük, %85’lik duyarlılık ve %94’lük doğruluk göstermiştir. Mitozlar için cut-off değeri 1’e eşit veya 1’den büyük olarak değiştirildiğinde duyarlılık %92’ye yükselmiştir. Ancak daha fazla hücrenin yer aldığı durumlarda bu şemanın kullanılması kısıtlayıcı olabilir(110). Benzer şekilde, Hergt ve arkadaşları(51)
Kiupel derecelendirme sistemini %94,3 genel doğruluk oranıyla altın standart olarak kullanmış ve Kiupel histolojik derecelendirmesini öngörmede özgüllük ve duyarlılık sırasıyla %86,8 ve %97,1 bulunmuştur. Her bir parametre için cut-off değerlerinin 10 HPF’de 1 olacak şekilde değiştirilmesiyle sitolojik derecelendirmenin performansı herhangi bir iyileşme göstermemiştir(51). Ne Scarpa ne de Hergt gözlemciler arası uyum hakkında bilgi vermiştir(51,110). Morfometrik bir çalışmada, ortalama nükleer alan sağkalımla ilişkilendirilmiş ve bu parametreye dayanarak Patnaik II. derece MHT’ler davranış bakımından 2 gruba ayrılmıştır. Bu çalışmada gözlemciler arası değişkenlik ölçülmemiştir(123). Bu nedenle MHT’lerin sitolojiye göre derecelendirilmesi, tümör gelişim bölgesinin tanımlanamaması gibi sık karşılaşılan kısıtlamalara rağmen oldukça faydalı görünmektedir. Ancak, gözlemciler arası uyum(51,110) ve derecenin olduğundan daha yüksek tahmin edilmesi riski(12) ile alâkalı bilgilerin yetersizliği, daha geniş çapta uygulanmadan önce ayrıntılı bir şekilde doğrulanmalıdır. Tüm bunlar göz önünde bulundurulduğunda, 2 histolojik derecelendirme sisteminin özellikle birlikte uygulanması, köpek kutanöz MHT’lerinin seyrini tahmin etmek için oldukça kullanışlı bilgiler sağlayabilir.
Kedi Mast Hücreli Tümörleri
Kedi kutanöz MHT’leri için 2 aşamalı histolojik derecelendirme sistemi önerilmiştir.106 Birden fazla tümör nodülü olan vakalar, tüm nodüller cerrahi olarak çıkarılmışsa bu derecelendirme sistemiyle de değerlendirilebilir. MHT, MS 5’ten yüksek olduğunda ve aşağıdaki 3 bulgudan en az 2’si mevcut olduğunda yüksek dereceli olarak sınıflandırılır: tümör çapı >1,5 cm, nükleer pleomorfizm (düzensiz nükleer şekil) ve nükleolar prominans/kromatin kümeleri. Yukarıda belirtilen kriterleri karşılamayan tümörler düşük dereceli olarak sınıflandırılır (Tablo 10).
MS belirlemek için, lam üzerindeki yüksek mitotik aktivite alanları seçilmelidir. MS 2,37 mm2’lik bir alanda değerlendirilir(73,106). Anguler, belirgin biçimde girintili çıkıntılı veya multilobule nükleuslar gibi nükleer şekil farklılıkları nükleer pleomorfizm başlığı altında değerlendirilir. Tümör hücrelerinin büyük çoğunluğu yuvarlak ila oval çekirdeklere sahipse nükleer pleomorfizm yok kabul edilir. Nükleolar belirginlik/kromatin kümeleri, tümör hücrelerinin %50’sinden fazlasında birden fazla büyük nükleolusa sahip çekirdekler veya kabaca benekli kromatin varsa nükleer pleomorfizm var kabul edilir. Tümör çapının hekim tarafından başvuru formunda belirtilmesi gerekir(106). Kutanöz mast hücreli tümörü olan 63 kedinin dahil edildiği bu çalışmada, yüksek dereceli vakalarda ortalama sağkalım düşük dereceli vakalara kıyasla önemli ölçüde azalmıştır(106). Bu sistem, çok sayıda atipik MHT vakasını kapsayan farklı bir kedi popülasyonunda uygulanarak yeniden doğrulanmalıdır.
Lenfoma
Küçük hayvanlarda lenfomanın derecelendirilmesi, tanımı gereği lenf nodu kesitlerinde (tamamen eksize edilmiş veya Tru-cut biyopsileri ile incelenmiş) değerlendirilen histolojik bulgulara dayanmaktadır. Foliküler lenfomalar gibi birkaç tümör tipi dışında, mitotik aktivite histolojik derecelendirmenin temel taşıdır(15,100,129,130,132,133,135). Onkologlar, küçük hayvanlarda terapötik kararlara ve prognostik yargılara rehberlik etmek için tanı, fenotip ve lenfoma derecesine güvenmektedir. Farklı lenfoma türlerinin biyolojik davranışları açısından farklılık gösterdiği kabul edilmektedir(38,40,100,130,132,133). Bu durum hastalığın klinik yönetimini büyük ölçüde kolaylaştırmış, ancak aynı zamanda sınıflandırma (spesifik lenfoma türüne bir isim verilmesi) ile histolojik derecelendirme arasında karışıklığa ve ayrım eksikliğine de yol açmıştır.
Özellikle, “derece” terimi yaygın ve yanlış bir şekilde tedavi edilmemiş hastalığın tahmini klinik seyrini belirtmek için kullanılmaktadır (örneğin, yüksek dereceli B-hücreli lenfoma), ancak derece teriminin bu şekilde kullanımının uygunsuz olduğunu (bundan böyle “klinik derece” olarak anılacaktır) ve spesifik histolojik bulguların değerlendirilmesi anlamına gelen gerçek histolojik dereceden farklı olduğunu belirtmek çok önemlidir. Bu yanlış anlamanın bir başka sonucu da, lenf nodu aspiratlarının sitolojik değerlendirmesi birçok lenfoma tipinin teşhisine olanak sağladığından(15), sitopatolojik raporların genellikle histolojik derece ile bağlantısı bilinmeyen bu “klinik derecelendirme” kavramını da kendi tanılarına dahil etmeleridir. Örneğin, köpeklerde en sık görülen lenfoma türü olan diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) genellikle sitolojik olarak teşhis edilebilir ve klinik seyri agresiftir (yanlış bir şekilde yüksek dereceli olarak adlandırılır). Bu nedenle, DBBHL’nin sitolojik tanısı genellikle lezyona sitolojik bir derece vermek için daha geniş bir kavramsal çerçeveye oturtulur. Bu genişletme, pratikte faydalı olsa da, sınıflandırma ve derece arasındaki karışıklığı daha da artırmaktadır. Bu yanlış anlamayı önlemek ve terminolojinin yanlış kullanımının yarattığı karışıklığa son vermek için onkologların, klinik patologların ve anatomik patologların net bir ayrıma varmak için fikir birliğine varmaları ve klinik davranışı, lenfomanın türünün sınıflandırılmasını ve histolojik derecesini net bir şekilde birbirinden ayırt etmeleri tavsiye edilmektedir. Bu nedenle, lenfomaları klinik seyirlerine göre (tedavi edilmediğinde) sınıflandırmak ve histolojik dereceyi düşük, orta ve yüksek dereceli kategorilere ayırmak için indolent, orta ve agresif davranış terimlerinin kullanılması şiddetle tavsiye edilir.
Sitolojik raporlarda “derece” teriminden kaçınılması da önerilmektedir. Bu nedenle, bu bölümde ana odak noktası lenfomanın mitotik aktiviteye göre histolojik derecelendirmesi olacaktır(15,100,129,130,132,133,135). Özellikle köpeklerdeki lenfomalar üzerine yapılan çeşitli çalışmalarda, MS’nin tek başına veya Ki67 indeksi gibi diğer proliferasyon parametreleriyle birlikte prognostik açıdan önemi analiz edilmiştir(5,23,30,38,40,41,56,77,90,95,98,99,126,131). Ne yazık ki, MS genellikle farklı büyütme oranlarında ve bakılan bölge belirtilmeden farklı alanlarda değerlendirilmiştir. Sonuç olarak, standardizasyon ve tutarlılık sağlanamamış (Ek Tablo S1) ve çalışmalar arasında karşılaştırma yapılması imkansız hale gelmiştir. Ayrıca, mitotik aktivite ve tümör davranışı arasındaki ilişki genellikle farklı lenfoma türleri gruplandırılarak değerlendirilmiştir(30,38,95,131,133). Kullanılan yöntemlerdeki bu bütünlük eksikliği, MS’nin prognostik önemi ve lenfomaların histolojik derecelendirmesi bakımından literatürde kaydedilen sonuçların birbirinden farklı olmasına neden olmuştur.
Veteriner hekimlikte lenfomalar için en yaygın kullanılan derecelendirme şeması, nodal lenfomalı 2 ayrı büyük köpek kohortuna uygulanmış olan DSÖ derecelendirme şemasıdır(131,132). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) derecelendirme şeması, dereceyi 400 x ‘lik alanda görülen MS’ye göre belirlemektedir (Tablo 11).
Bu yayınların Materyal ve Metot bölümünde mitoz sayısını hesaplama yöntemi açıkça belirtilmemiş olmasına rağmen, mitozlar 400 x ‘de 10 alanda ölçülmüş ve ortalaması belirlenmiştir (bu 2 çalışmadan 1’inde yer alan 2 yazarın kişisel gözlemleri: W. Vernau ve P. Roccabianca).
Aynı 2 çalışmada lenfomalar immünofenotip, hücrelerin olgunluğu, büyüme paterni (nodüler vs diffüz) ve küçük (<1,5 alyuvar büyüklüğünde), orta (1,5-2 alyuvar büyüklüğünde) veya büyük (>2 alyuvar büyüklüğünde) şeklinde belirlenen nükleer boyut gibi diğer özelliklere göre de sınıflandırılmıştır. Ancak, bu tür ek mikroskobik özelliklerin dereceyi belirlemek için hiçbir şekilde kullanılmadığını belirtmek önemlidir. Bu 2 çalışmadan birinde MS klinik olarak indolent ve agresif tümörlerin tanısı ile uyumluydu, ancak derecelendirme için kullanılan 3 cutoff’a bölündüğünde genel sağkalım ile korelasyon göstermemiştir.
Ayrıca, 400 x alan başına 20’den az mitotik figür (353 vaka) ve 21’den fazla mitoz (26 vaka) olmak üzere 2 kategoriye ayrıldığında, genel sağkalım ile oldukça iyi bir uyum elde edilmiştir. Ancak, sağkalım analizi her bir lenfoma tipi için değil heterojen lenfoma türleri üzerinde retrospektif olarak yapılmıştır (bazı tümörlerin sayıca az olması nedeniyle) ve bu da sağkalım eğrilerinde sapmalara yol açmıştır(131). MS ve tümör derecesinin prognostik önemi hakkında daha spesifik bilgiler nodüler lenfomalar (marjinal bölge, mantle bölgesi, foliküler ve T bölgesi lenfomaları) olarak adlandırılan lenfomaların oluşturduğu alt grup için geçerlidir. Bu lenfoma türleri hücre boyutuna ve spesifik büyüme paternlerine göre tanımlanmış ve düşük derece (düşük MS nedeniyle), indolent klinik seyir ve uzun süreli sağkalım ile ilişkilendirilmiştir(38,39,100,113,132,133,138). Ancak, 2 farklı çalışmada, MS sınıflandırması nodüler lenfomalar için sağkalım sürelerini etkilememiştir(38,133) bu nedenle DSÖ derecelendirme sisteminin bu oluşumların klinik seyrini tahmin etmek için önemli bilgiler sağlamadığını göstermektedir. Fakat 2 rapordan 1’inde istatistiksel analiz marjinal ve T-bölgesi lenfomaları gruplandırılarak yapılmış ve yine istatistiksel değerlendirmede belli bir sapmaya yol açmıştır(38).
Foliküler lenfomalar için ayrı bir histolojik derecelendirme sistemi önerilmiştir(129) buna göre, 10 neoplastik foliküldeki sentroblast sayısı sayılır ve ardından tek bir 400 x alan başına ortalama değer belirlenir (Tablo 12).
İnsanlarda foliküler lenfomalar sık görülür ve bu derecelendirme sisteminin klinik açıdan geçerliliği kanıtlanmıştır(71). Ancak, foliküler lenfomalar köpek ve kedilerde nadir görülür(38,39,131-133) ve bu histolojik derecelendirmenin kullanımı hakkında bilgi yetersizdir(100,129,130,132,133). Lenf düğümleri dışındaki anatomik bölgelerde (örn. sindirim sistemi, solunum yolu, deri) bulunan hayvan lenfomalarının histolojik derecelendirmesi için henüz spesifik bir kılavuz yoktur ve bu bölgelerdeki lenfomaların derecelendirilmesinin prognostik geçerliliği olduğuna dair güncel bir kanıt bulunmamaktadır. Ancak, en azından sindirim sisteminde, düşük MS’li kedi ve köpek küçük hücreli lenfomaların prognozunun yüksek MS’li büyük hücreli lenfomalara göre nispeten daha iyi olduğuna(23,90) dair bazı kanıtlar bulunmaktadır(5). Köpek lenfomalarının mitotik aktivitesini (500 x’de 5 alanda tespit edilen toplam mitoz sayısı: 0 ila 1; 2 > ila 4; 5) sınıflandıran birkaç sitopatolojik çalışmada, klinik sonuçla herhangi bir korelasyon tespit edilmemiştir(39,40). Sitolojiyle ilgili belirleyici husus, numunedeki mitoz sayısının genel tümör mitotik aktivitesini temsil edip etmediği olacaktır. Sonuç olarak, hayvanlardaki lenfomaların prognostik değerlendirmesinde histolojik derecelendirmenin spesifik rolü, standart metodoloji ve her bir lenfoma tipinde çok sayıda takip bilgisi içeren daha fazla çalışma yayınlanana kadar belirsizliğini korumaktadır.
Köpek Splenik Fibrohistiyositik Nodüller
Köpek splenik fibrohistiyositik nodüllerinin histolojik derecelendirmesi genellikle 5 x büyütmede sübjektif olarak tahmin edilen fibröz ve histiyositik hücrelere göre lenfoid hücrelerin yüzdesine dayanmaktadır(119). Bununla birlikte, fibrohistiyositik nodüller, nodüler hiperplazi, lenfomalar, stromal sarkomlar ve histiyositik sarkomları kapsayan heterojen hastalık grubunu yansıttığı ve ikincisi en kötü prognoza sahip olduğu için yeniden sınıflandırılmıştır(78). Bu nedenle, splenik lezyonlar için “fibrohistiyositik nodül” teriminin kullanılmaması ve daha önce bu terim ile ifade edilen spesifik hastalıklara göre derecelendirme de dahil olmak üzere prognostik parametrelerin yeniden değerlendirilmesi şiddetle tavsiye edilmektedir.
Köpek Meme Karsinomları
Köpek meme tümörleri dişi köpeklerde en sık görülen neoplazmlar arasındadır ve bunların yarısı malign histolojik özelliklere sahiptir, bununla birlikte klinik sonuçları oldukça değişkendir(13,46). İnsan meme kanseri için Nottingham Histopatolojik Derecelendirme (NHD) ilkeleri, birincil terapötik müdahale olarak cerrahi yolla alınan köpek meme karsinomlarına (KMK) uygulanmıştır(13,21,37,54,82,92,102,103,109). NHD tübül oluşumu, nükleer pleomorfizm ve MS’nin değerlendirilmesiyle yapılmaktadır. Her parametre 1 ila 3 arasında skorlanır ve kümülatif skor dereceyi belirler(37). NHD sistemi epitelyal neoplazmlar için tasarlanmıştır ve meme sarkomları gibi epitelyal olmayan tümörler için geçerli değildir(92). Fakat meme sarkomları köpeklerde yaygın değildir(1); bu nedenle NHD sistemi çoğu vakada kullanılabilir. Genellikle luminal epitel ve miyoepitelyum bulunan KMK’lerde görülen hücresel popülasyonların çeşitliliği ve histolojik paternlerinin yüksek heterojenliği, Pena ve arkadaşlarını NHD’den uyarlanan 3 basamaklı derecelendirme sistemini (Tablo 13) kullanarak miyoepitelyal bileşenli KMK’lerin nasıl derecelendirileceğine dair kılavuzlar hazırlamaya yönlendirmiştir(92).
Yayınlanmasından bu yana, Pena sistemi veteriner literatüründe sayısız çalışmayla birlikte geniş çapta kabul görmüştür(13,16,82,102,109,118). Spesifik histotiplerde uygulanmasına ilişkin daha ayrıntılı bilgi CL Davis Vakfı’nın Surgical Pathology of Domestic Animals serisinin 2. cildinde (Meme Tümörleri) mevcuttur(140). Günümüzde, Pena derecelendirme kategorilerinin KMK’lerdeki insidansı konusunda herhangi bir fikir birliği bulunmamaktadır. Bu durum muhtemelen üzerinde çalışılan popülasyonlardaki içsel farklılıklardan kaynaklanmaktadır(13,82,92,102,109,118). Adenomları karsinomlardan ayırmak için kullanılan farklı kriterler de literatürdeki I. derece KMK insidansını etkileyebilir, çünkü farklı kriterler adenomların düşük dereceli karsinom olarak sınıflandırılmasına yol açabilir(13,82,102). Pena sisteminin meme karsinomlu köpeklerde klinik sonucu tahmin etme yeteneği retrospektif(82,109) ve prospektif çalışmalarda kanıtlanmıştır(13,16,92,102) ve bazı yazarlar histolojik dereceyi hastaların sağkalımının bağımsız bir belirleyicisi olarak tanımlamıştır(16,82,92). Çalışmalar arasında tutarlı şekilde, en uzun ve en kısa sağkalım sırasıyla I. ve III. derece tümörlerde görülmektedir(13,82,92,109). Bunun nedeni muhtemelen I. derece tümörlerin III. derece tümörlere kıyasla uzak organlara metastaz yapma ve nüks etme eğiliminin daha düşük olmasıdır ( metastaz oranı I. derece için %19’a kıyasla III. derece için %87; nüks oranı: I. derece için %12’ye kıyasla III. derece için %32)(92,102,118). Çoğu çalışma I. ve II. derece KMK’ler arasında sağkalım açısından belirgin bir fark olduğunu ispatlayamamış ve Pena sisteminin 2 kademeli bir derecelendirme şemasına dönüştürülüp dönüştürülmeyeceği yönünde tartışmalara yol açmıştır(102,109). Bununla birlikte, II. derece tümörlerin bölgesel lenf düğümlerine yayılma eğiliminde olduğuna ve bunun da I. ve III. derece tümörler için orta düzeyde bir risk teşkil ettiğine dair bazı kanıtlar bulunmaktadır(103).
Ayrıca, yapılan bir çalışmada KMK’lerin prognozu açısından 3 kademeli sistemin 2 kademeli sistemden daha iyi sonuç verdiği görülmüştür (düşük ve yüksek dereceler Pena sisteminin nihai skoruna göre belirlenmiştir)(109). II. derece kategori için klinik önem konusunda daha fazla araştırma yapılmalıdır. Pena sisteminin artan kullanımı göz önünde bulundurulduğunda, son zamanlarda diğer köpek neoplazmlarının histolojik derecelendirme şemalarında olduğu gibi, bu sistemin uygulanmasında gözlemciler arası uyum hakkında herhangi bir bilgi bulunmadığı unutulmamalıdır(57,134,137).
Son olarak, histolojik derecenin KMK’li köpeklerde kabul edilen prognostik faktörlerden yalnızca biri olduğunu vurgulamak önemlidir. Diğer faktörler arasında tümör boyutu, klinik evre, histolojik alt tip ve infiltratif tümör büyümesi ve lenfovasküler invazyonun histolojik bulguları da yer almaktadır(49,92,103,109). III. derece KMK’ler, II. ve I. derece KMK’lere göre daha sık lenfatik invazyona uğramaktadır(103). KMK’lerin sitolojik özelliklerini histolojik derecelendirme ile doğrudan karşılaştıran herhangi bir çalışma yoktur, ancak birkaç çalışmada sitolojinin bir lezyonun malignitesini belirlemedeki tanısal duyarlılığını artırmada morfometrik analizin kullanımı incelenmiştir(33).
Son 15 yılda, köpek meme lezyonlarının sitolojik örneklerinde malignitenin sitolojik kriterleri daha iyi tanımlanmaya çalışılmıştır(33,96,116). Yapılan bir çalışmada, sitolojik örneklerdeki hücresel morfometri, histolojik derece ve klinik sonuç ile korelasyon açısından değerlendirilmiş ve kadınlarda invaziv duktal karsinom için Robinson’un sitolojik derecelendirme sistemi kullanılmıştır(33). Sitomorfolojik kriterler 1 ila 3 arasında skorlanmış ve pleomorfizm, hipersellülarite, anizokaryoz, yüksek nükleer/sitoplazmik oran, belirgin veya çoklu nükleol, nükleer şekillenme, kromatin berraklaşması ve kümelenmesi, anormal çok çekirdekli hücreler ve mitotik aktiviteyi de dahil etmiştir(33).
Yazarlar, Robinson II. veya III. derece tümörlü köpeklerde metastaz riskinin daha yüksek olduğunu ve sağkalımın daha kısa olduğunu tespit etmiştir. Endişe verici olan, sitolojinin ilk planlamada kullanılması halinde tedavinin yetersiz kalmasına yol açabilecek nispeten yüksek yanlış negatif oranıdır(33). Ne yazık ki, vaka seçimi sitolojiye göre yapılmış ve yalnızca sitolojik olarak belirgin malignite semptomu gösteren KMK’ler dahil edilmiş, bu da potansiyel olarak histolojik I. derece KMK’lerin çalışma dışı bırakılmasına yol açmıştır. Robinson’un sitolojik derecelendirme sisteminin performansı tüm KMK spektrumunda incelenmediğinden, bu durum sonuçlarda belli bir sapmaya neden olmuş olabilir(33). Rutin tanı koyma sürecinde KMK’lerin sitolojik derecelendirmesinin faydasını ve güvenilirliğini açıklığa kavuşturmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Özetlemek gerekirse, Pena derecelendirme sistemi, özellikle diğer prognostik değişkenlerle birlikte değerlendirildiğinde, KMK’lerin prognozunu belirlemede kullanışlı bir sistemdir.
Kedi Meme Karsinomları
Kedi meme tümörleri köpeklerinkine kıyasla daha az yaygındır. Ayrıca, histomorfoloji ve biyolojik davranış açısından daha tek tiptir. Kedi meme tümörlerinin çoğu (%80 ila %90) karsinomdur (KMK) ve lenfatik yayılım bakımından orta ila yüksek seviyede eğilim gösterir(46). Bununla birlikte, sağkalım süreleri ciddi ölçüde değişmektedir ve daha az agresif olan küçük bir KMK alt kümesi bulunmaktadır. Bu nedenle, doğru prognostik değerlendirmenin klinik açıdan önemli sonuçları vardır (76,139,141). İnsan meme kanseri için geliştirilen NHD, köpeklerdekine benzer şekilde 2 yıldan uzun bir süredir KMK’lere uygulanmaktadır(11,18,37,74,103,114,125). NHD sisteminin ilkeleri kedilerde de uygulanabilmektedir: KMK’lerin çoğu yalnızca epitel hücrelerden oluştuğu için miyoepitelyal bileşeni değerlendirmek için herhangi bir değişikliğe gerek yoktur(11,18,74,103,114,125). Yıllar içinde MS ve nükleer pleomorfizmin değerlendirilmesinde sadece küçük değişiklikler yapılmış ve çoğu çalışma malign KMK’lerin çoğunun II. veya III. derece karsinom olarak sınıflandırılması konusunda hemfikir olmuştur(11,18,74,103,114,125).
Meme karsinomlu kedilerde sağkalımı tahmin etmek için NHD yöntemi, çeşitli retrospektif ve prospektif çalışmalarda incelenmiş ve ayrıca, I. derece tümörler ve III. derece tümörler için olabilecek en iyi ve en kötü sonuçların gösterildiği çok değişkenli analizde de incelenmiştir (sırasıyla %0 ve %90 ila %100 1 yıl için tümöre bağlı ölüm oranı)(11,18,74,103,114,125). II. derece kategorisindeki tümörlerin prognostik önemi tam olarak net değildir çünkü köpeklerde olduğu gibi bazı çalışmalarda I. ve II. derece KMK’lerde, diğerlerinde ise II. ve III. derecelerde, sağkalım benzer çıkmıştır(18,24,76,114). KMK’lerin farklı dereceleri için nüks oranları ve metastatik oranlara ilişkin veriler henüz mevcut değildir. Yakın zamanda, NHD şemasının MS cut-off’larında yapılan değişiklikler, KMK’lerdeki geniş aralık ve yüksek mitoz sayısına daha iyi uyacak şekilde modellenmiş (Tablo 14) ve böylece davranışlarını öngörmede daha iyi performans göstermiştir(24,76).
Buna ek olarak, 2015 yılında, histolojik kriterlerin birbirinden bağımsız prognostik faktörler olduğu görülmüş ve KMK’ler için lenfovasküler invazyon, MS ve nükleer şekilden oluşan 3 kademeli yeni bir derecelendirme şeması (Mills sistemi) tasarlanmıştır (Tablo 15).
Mills sistemiyle, ortalama genel sağkalım bakımından tüm dereceler arasında istatistiksel olarak belirgin farklar bulunmuştur (I, II ve III. dereceler için sırasıyla 31, 14 ve 8 ay)(76). Bu sistem, değerlendirilen alanın büyüklüğünün lenfovasküler invazyonun değerlendirilmesi üzerindeki etkisiyle birlikte başka çalışmaların yapılmasıyla da teyit edilmelidir. Şu anda, KMK’ler için hangi derecelendirme şemasının kullanılması gerektiği konusunda herhangi bir fikir birliği bulunmamaktadır. NHD yönteminin uzun zamandır başarıyla kullanıldığı göz önünde bulundurulursa, yazarların görüşüne göre bu yöntem kullanımdan kaldırılmamalı ve Mills sistemi ile birlikte uygulanmalıdır. Bu 2 derecelendirme şeması ile bağlantılı gözlemciler arası değişkenlik araştırılmalıdır.
Köpeklerde Akciğer Karsinomu
Köpek pulmoner karsinomlarının derecelendirilmesinde genel differansiyasyon, nükleer pleomorfizm, MS, nükleolar boyut, tümör nekrozu, tümör fibrozu ve demarkasyonu kapsayan belli bir skorlama sistemi kullanılmaktadır. Histolojik skor 3 dereceye ayrılır (Tablo 16)(61,68 67). Köpek akciğer karsinomu üzerinde yapılan bir çalışmada, I. derece tümörü olan köpeklerin, II. veya III. derece tümörü olanlara kıyasla ortalama sağkalım süresinin ve hastalıksız geçen sürenin belirgin şekilde daha uzun olduğu görülmüştür(68). Bu derecelendirmenin prognostik önemini doğrulamak için başka çalışmalar da yapılmalıdır.
Kedi Akciğer Karsinomu
Kedi pulmoner karsinomları diferansiyasyon derecelerine göre 3 sınıfa ayrılır (Tablo 17).
48 Yapılan bir çalışmada, II. derece tümörlü kedilerin ortalama sağkalım süresinin III. derece tümörlü kedilere kıyasla belirgin şekilde daha uzun olduğu görülmüştür(48). Daha güncel bir çalışmada, I. derece tümörlü kedilerin ortalama sağkalım süresinin II. ve III. derece tümörlü kedilere kıyasla belirgin şekilde daha uzun olduğu görülmüştür(67). 2 çalışma arasındaki II. derece tümörlerin ortalama sağkalım süresi kayda değer ölçüde farklı çıkmıştır (69848 ve 3 gün)(67); bu durum, derecelendirme kriterlerinin sübjektif olarak yorumlanmasına ve örneklem büyüklüğünün küçük olmasına (sırasıyla 12 ve 5 II. derece tümör) bağlanabilir.
İki çalışma arasındaki bir diğer fark da tümör rezeksiyonunun tam olmasıydı; ilk çalışmada tüm vakalarda rezeksiyon gerçekleştirilmişken, daha güncel olan çalışmada rezeksiyonun tam olup olmadığı rapor edilmemiş ve hastalığı ilerlemiş birkaç hasta çalışmaya dahil edilmiştir(48,67). Son olarak, 28 kedi üzerinde yapılan üçüncü bir çalışmada aynı derecelendirme sistemi uygulanmış, I. ve II. derece tümörlerde (730 gün) III. dereceye (105 gün) kıyasla bariz şekilde daha uzun bir sağkalım süresi elde edilmiştir(84). Genel olarak, 3 makale de yüksek dereceyle birlikte sağkalım süresinde progresif bir azalma olduğu konusunda hemfikirdir. Bununla birlikte, farklı kategoriler için ortalama sağkalım sürelerindeki farklılıklar ve çalışmaların örneklem büyüklüğünün küçük olması nedeniyle, daha geniş kapsamlı çalışmalar yapılana kadar bu derecelendirme sisteminin prognostik değeri konusunda dikkatli olunmalıdır.
Köpek Ürotelyal Karsinomu
İdrar kesesi ve üretranın ürotelyal karsinomu (transizyonel hücreli karsinom) en sık köpeklerde görülür(117). Özellikle köpekler için derecelendirme şeması, büyük ölçüde insan ürotelyal karsinomu için kullanılan DSÖ histolojik ölçütlerine dayanmaktadır. Bununla birlikte, ürotelyal proliferatif lezyonların çeşitliliği insanlarda evcil hayvanlardan daha fazla olduğundan, insanlardaki derecelendirme sisteminin evcil hayvanlarda ne kadar kullanışlı olduğu belirsizdir(72). Bu nedenle, evcil hayvanlarda ürotelyal tümörler için yakın zamanda önerilen derecelendirme kriterleri, ürotelyal papillom ve ürotelyal karsinom olarak 2 tümör tipi belirleyip histolojik sınıflandırma şemasını daha basit hale getirmektedir. Ürotelyal karsinom düşük ve yüksek dereceli varyantlara ayrılmaktadır. Yüksek dereceli ürotelyal karsinomlar atipi, hücresel ve nükleer pleomorfizm, mitotik aktivite, derin invazyon ve lenfovasküler invazyon gibi malignite özellikleriyle belirlenmektedir(72). MS için spesifik cut-off değerleri mevcut değildir ve prognostik uygunluğunu değerlendiren çalışmalar yapılmamıştır. Bu nedenle, düşük ve yüksek dereceli özellikler ile hastanın akıbeti arasındaki ilişkiyi belirleyen prospektif çalışmalar, bu derecelendirmenin tanı koymada kullanılmasından önce atılması gereken bir sonraki mantıksal adımı temsil etmektedir.
Köpek Renal Hücreli Karsinom
Renal hücreli karsinom için Fuhrman derecelendirme sistemi yalnızca nükleer ve nükleolar morfolojiye dayanmaktadır (Tablo 18)(17,35 64) ve 70 vakanın dahil edildiği 2 çalışmada köpeklere de uygulanmıştır. Bu çalışmalarda prognostik değere ilişkin çelişkili sonuçlar elde edilmiştir, bunun nedeni belki de çalışmaların farklı protokollerle adjuvan tedavi uygulanan vakalardan oluşmasıdır(17,35).
Her iki çalışma da MS’nin sağkalımla ilişkili olduğunu bildirmiştir, ancak MS yine de derecelendirme sisteminin bir parçası değildir(17,35). MS, en yüksek mitotik aktivite alanlarında 2,37 mm2 standart alana eşit olan 10 ardışık HPF’de değerlendirilmiş ve 3 gruba ayrılmıştır: <10, 10 ila 30, >30.17 MS değeri 30’dan yüksek olan vakalar, MS değeri <10 veya 10 ila 30 olan vakalara (sırasıyla 545 ve 532 gün) kıyasla daha düşük sağkalım süresine (120 gün) sahipti(17). İnsan tıbbında Fuhrman derecelendirme sisteminin farklı bir varyasyonu önerilmiştir, ancak bu sistem veteriner hekimlikte hiçbir zaman onaylanmamıştır(26). Homojen protokollerle tedavi edilen vakalar üzerinde çalışmalar yapılana kadar, MS’nin değerlendirilmesi köpekte renal hücreli karsinom için daha güvenilir bir prognostik parametre gibi görünmektedir.
Köpeklerde Prostat Karsinomu
Köpek prostat karsinomu için insan prostat karsinomunun uyarlanmış Gleason derecelendirme sistemi önerilmiştir(88).
Nekropsi, prostatektomi ve biyopsi sırasında toplanan doku örnekleri incelenmiştir. Düşük büyütmede hematoksilen-eozin boyalı kesitlerde gözlenen yapısal paternler 1’den 5’e kadar skorlanmıştır (Tablo 19).
En yaygın olarak gözlenen iki histolojik paternin skorları toplanarak toplam Gleason skorı hesaplanmaktadır. Birincil ve ikincil skorlardan daha yüksek skorlı histolojik bir patern görülürse, yüksek skor yalnızca ikincil skor olarak değerlendirilir. Örneğin, 4 skorı en yüksek patern ise ve ikinci en yüksek paternden (1, 2 veya 3) bağımsız olarak 5 skorlık küçük bir unsur görülürse, toplam Gleason skorı 9 (4 + 5) olur. Eğer tümör dokusu sadece bir histolojik paternden oluşuyorsa, toplam Gleason skorını elde etmek için skor iki katına çıkarılır. Köpek prostat karsinomundaki çeşitli histolojik büyüme paternleri bu skorlama sistemi kullanılarak değerlendirilebilir (yani, solid, kribriform ve papiller).
İnsanlarda, Gleason skorının yüksek olmasının nedeni tümörün daha agresif davranış göstermesi ve prognozun daha kötü olmasıdır. Hayvanlarda, bu histolojik derece ile prognoz arasındaki korelasyon hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. İnsanlarda, ürotelyal prostat karsinomunun derecelendirilmesi tavsiye edilmemektedir. Köpeklerde ürotelyal karsinom, karışık ürotelyal ve prostat adenokarsinomu yaygındır ve bunları gerçek prostat adenokarsinomundan ayırmak genellikle zordur(87). Bu nedenle, derecelendirme sistemini rutin veteriner hekimlik uygulamalarında kullanmak için kapsayıcı kriterler (yani hangi tümör tipinin derecelendirilmesi gerektiği) gereklidir.
Köpek Kortizol Salgılayan Adrenokortikal Tümörler
Yakın zamanda 50 köpek kortizol salgılayan adrenokortikal tümör üzerinde yapılan retrospektif bir çalışmada Utrecht skorı olarak adlandırılan bir skorlama sistemi geliştirilmiştir(108). Bu sistem Ki67 indeksi, nekroz ve sitoplazma vakuolasyonunu kapsamaktadır. Ki67 indeksi, en yüksek mitotik aktivite alanlarında en az 1000 hücre sayılarak, sayılan toplam hücrelerdeki Ki67-pozitif neoplastik hücrelerin yüzdesi şeklinde hesaplanmıştır(108). Utrecht skorı, Ki67 indeksi, nekroz varsa artı 3 skor ve neoplastik hücrelerin en az %33’ünün belirgin veya vakuollü sitoplazmaya sahip olması durumunda 4 skor eklenerek elde edilir(108). Olguları belirli cut-off’lara (<6; 6-10; >10) göre 3 gruba ayıran Utrecht skorı, genel sağkalım ile ilişkilendirilmiştir (sırasıyla >60, 51,5 ve 14,4 ay)(108).
Köpek Gliomları
İnsanlarda, menenjiyom ve gliomun tanı ve prognozu, genellikle moleküler verilerle desteklenen tümör derecesiyle yakından ilişkilidir. Köpek gliomu için histolojik özellikleri basitleştiren ve kodlayan bir derecelendirme şeması önerilmiştir (Tablo 20)(58). Bu köpek gliomu derecelendirme şeması, baskın hücre paternine veya belirsiz gliom olması durumunda tanımlanamamış bir hücre paternine veya oligodendroglial ve astrositik morfolojinin benzer dağılımına göre belirlenen 3 farklı tanıya (astrositom, oligodendrogliom ve tanımlanmamış gliom) yöneliktir.
Bunlar ayrıca düşük ve yüksek dereceli tümörler olarak ikiye ayrılır. Köpeklerde yüksek dereceli gliomlar şunlardan en az birinin varlığıyla teşhis edilir: psödopalisading ile birlikte veya psödopalisading olmadan bölgesel nekroz alanları, yüksek mitotik aktivite, mikrovasküler proliferasyon veya malignite özellikleri (anizositoz, anizokaryoz veya atipi)(58). Daha da önemlisi, invazyon derecesi bir tümörün düşük veya yüksek dereceli olup olmadığını belirlemez. Mitotik aktivitenin değerlendirilmesi için bir cut-off olmaması bu derecelendirme sisteminin kullanımını sınırlayabilir. Bu derecelendirme şeması ağırlıklı olarak nekropsi örnekleri(58) kullanılarak belirlenmiştir, bu nedenle histolojik derece ile prognoz arasındaki korelasyon hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.
Bu nedenle, prospektif olarak incelenebilecek biyopsilere uygulanması, derecenin sonuçla ilişkili olup olmadığının belirlenmesi açısından büyük önem taşımaktadır.
Köpek Menenjiyomları
Köpek menenjiyomları, insan menenjiyomlarına benzer çeşitli histolojik paternler sergiler.75 Köpek menenjiyomlarının derecelendirilmesi için insan menenjiyomlarının DSÖ derecelendirmesinin uygulanması önerilmiştir(14,52). DSÖ derecelendirme sisteminde, tümörler baskın histolojik alt tipe göre derecelendirilir (Tablo 21)(63) ancak histolojik alt tipe bakılmaksızın, aşağıdaki özelliklerden herhangi birinin bulunması halinde atipik menenjiyom (II. derece) olarak adlandırılır: beyin invazyonu, 10 HPF (400x) başına 4 ila 19 MS veya aşağıdaki 5 histolojik özellikten en az 3’ü: nekroz, tabakalaşma (sarmal veya fasiküler yapının bozulması), belirgin nükleol, yüksek selülarite ve küçük hücreler (yüksek nükleer/sitoplazmik orana sahip tümör kümeleri). Anaplastik menenjiyom (III. derece), belirgin malign özellikleri olan (karsinom, melanom veya sarkoma benzeyen) veya 10 HPF’de (400x) 20 veya daha fazla MS gösteren menenjiyomlara verilir. Ne yazık ki, bu morfolojik parametrelerin değerlendirilmesine ilişkin spesifik kılavuzlar mevcut değildir ve bu nedenle derecenin tespiti oldukça sübjektiftir.
Bugüne kadar, DSÖ derecelendirmesi ile tümör davranışı arasındaki korelasyon köpek menenjiyomunda teyit edilmemiştir. Bir çalışma, köpek papiller menenjiyomunun insan papiller menenjiyomuna (DSÖ 3. derece) benzer şekilde yüksek nüks oranı ile agresif davranışa sahip olduğu görülmüştür(65). MS ve nekroz gibi atipik menenjiyom kriterlerinin köpek menenjiyomunun biyolojik davranışına uyması için yeniden gözden geçirilmesi gerekebilir. Bu sorunların üstesinden gelmek ve köpek meningiomları için ilgili prognostik değer sağlayan tutarlı bir derecelendirme sistemi geliştirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Sonuç
Hayvanlardaki tümör derecelendirme şemaları, histopatolojik bulgularla ayrılmaz bir şekilde bağlantılıdır, çünkü bunlar anatomik patologların yaptığı işin temelini oluşturmaktadır ve değerlendirmeye en aşina olduğumuz örneklerdir. Ancak histolojik değerlendirme, MS’deki patologlar arası farklılıklar, atipi dereceleri ve pleomorfizm gibi bazı sübjektif zorluklarla doludur. Derecelendirme sistemlerinde yer alan bazı histopatolojik parametreleri değerlendirmek için kullanılan yöntemlerin ayrıntılı bir tanımının olmaması, bunların bazılarının rutin tanı koyma çalışmalarında uygulanma olasılığını düşürmektedir. Örnek boyutunun küçük olması veya bir numunenin histolojik analiz için kesilme şeklindeki farklılıklar nedeniyle ilave zorluklarla karşılaşılmaktadır. Bu durum, örnek olarak nekroz tahminini etkileyebilir. Birçok çalışmada kaba bir değerlendirme yapılıp yapılmadığı açıkça belirtilmese bile, nekrozun esas olarak mikroskobik düzeyde değerlendirildiği söylenebilir. Veteriner literatürünün başlıca eksikliklerinden biri sonuç verilerinin doğruluğudur (ötenazinin sağkalım süresinin değerlendirilmesi üzerindeki etkisi de dahil olmak üzere), çünkü hayvanlarda prospektif çalışmalar insanlardan daha zordur.
Son olarak, hayvanlar için çoğu tümör derecelendirme sistemi, bağımsız bir vaka yükü ile çalışmaların tekrarlanması yoluyla doğrulanmamıştır. Bazı derecelendirme şemaları birden fazla makalede rapor edilmiştir, ancak aynı yöntemi uygulayan ve özellikle derecelendirme sistemini doğrulamak için tasarlanmış çalışmalar (Tablo 22) nadirdir(112). Ayrıca, birkaç makale aynı derecelendirmeyi uygulamaktadır, ancak yöntemlerdeki küçük farklılıklar (seçilen son nokta veya kullanılan istatistiksel analiz türü gibi) nedeniyle karşılaştırma yapmak zor veya mümkün değildir.
Bu konular, veteriner onkolojik patolojide karşılaşılacak zorluklardan bazılarını temsil etmektedir; zira herhangi bir derecelendirme şeması ancak doğru bir şekilde değerlendirilen sonuçlarla korelasyon halinde klinik anlamda faydalı olabilir.
İnsan patolojisinde, histolojik derecelendirme şemaları artmakta ve bazı durumlarda, genellikle tedaviyi ve sonuçta prognozu şekillendiren moleküler teşhis ile tamamlanmaktadır. Gelecekte, veteriner patolojisi, tümörlerin biyolojisine ilişkin ayrıntılı ve doğru bilgiler elde etmek için moleküler verileri histolojik değerlendirmeyle birleştirebilecektir. Ancak bu, yalnızca tümör toplama ve değerlendirmeyi standart hale getiren ve gelecekte yapılacak araştırmalara rehberlik edecek büyük veri setleri üreten uyumlu ve etkili işbirlikçi, çok merkezli çalışmalarla gerçekleştirilebilir. Köpek ve kedi, hem insanları hem de hayvanları etkileyen birçok malignite için doğal modellerdir. Radikal ve yenilikçi işbirliğine dayalı araştırmalar sayesinde, veteriner patologlar gelecek moleküler akımın ön saflarında yer alacaktır. Tümör davranışını öngören sitolojik derecelendirme şemalarının geliştirilmesine daha az önem verilmiştir. İğne aspirasyonunun invaziv olmayan doğası, hızlı geri dönüş süresi ve doku biyopsisine kıyasla daha düşük maliyetli olması göz önüne alındığında, bu alanın daha fazla araştırılması gerekmektedir. Nekroz alanı, kan damarı yoğunluğu, fibrozis alanları veya vasküler invazyon gibi yalnızca doku kesitlerinde değerlendirilebilen özelliklere ağırlık veren histolojik derecelendirme şemalarının sitolojiyle korelasyonunun düşük olabilir.
Tümör derecelendirme, tümör davranışını öngörmek için güçlü ve yaygın olarak kullanılan bir araçtır ve tek bir prognostik parametre olarak değil, diğer prognostik değişkenlerle birlikte ele alınmalıdır. Ayrıca, hem patologlar hem de onkologlar için, bu sistemlerin bazılarının zayıf yönlerinin farkında olmak da çok önemlidir; örneğin, derecelendirmenin hiçbir etkisi görülmeyen veya çok az etkisi görülen tümörler, bazı sistemlerin prognostik gücüne ilişkin tartışmalı veriler ve bazı derecelendirme şemalarında yöntem ve tekrarlanabilirliğe ilişkin veri eksikliği gibi hususlara dikkat edilmelidir. Ayrıca, bazı derecelendirme sistemlerinin (ürotelyal karsinom, prostatik karsinomlar, gliomlar ve meningiomlar) klinik sonuçları bakımından taşıdığı önem henüz bilinmemektedir. Yazarların görüşüne göre, gelecekteki çalışmalar yukarıda belirtilen tartışmaları ve sınırlamaları çözmeye odaklanmalı, bilgi boşluklarını doldurmalı ve hayvanlar için tümör derecelendirme sistemlerinin kullanımını ve değerini artırmak için retrospektif yapı ve çalışma tasarımı, raporlama sonuçları ve tedavide tekdüzelik eksikliği gibi yaygın sınırlamaların üstesinden gelmeye çalışmalıdır.
Bu yayın, ‘’Review of Histological Grading Systems in Veterinary Medicine’’ adlı makalenin Türkçe çevirisidir. Makalenin orijinalini okumak ve kaynakça için tıklayın. 
