Giriş
İlk çalışma, makroskopik kedi sarkomunu tedavi etmek için bir ön araştırmaydı, ECT yalnızca kısmi yanıt ve ortalama 6.1 aylık bir sağkalım süresi bildiriyordu (Mir et al., 1997) . Diğer iki çalışma, kedigillerde sarkomlarının lokal bleomisin (Spugnini ve ark., 2007) veya sisplatin (Spugnini ve ark., 2011) kullanılarak tam olmayan bir cerrahi eksizyonundan sonra ECT’nin adjuvan kullanımını bildirmiş, kontrol süreleri 12-19 ay ve 666 gün süreli gösterilmiştir. Bu çalışmada, tamamen eksize edilmemiş FISS›li kedilerde kemoterapi ajanlarının (sırasıyla sisplatin ve bleomisin) lokal ve sistemik uygulanmasını içeren kombine bir ECT protokolünün tolere edilebilirliğini ve etkinliğini değerlendirdik. Bu çalışmanın hipotezi, iki kemoterapi ajanını birleştiren adjuvan ECT›nin, diğer protokollere kıyasla FISS ile kediler için genişletilmiş kontrol ve genel sağkalım ile sonuçlanabileceğiydi.
Gereç ve Yöntemler Bleomisin ve sisplatin kombinasyonu ile tedavi edilen kedi hastalarını aramak için 2013’ten 2018’e kadar FISS nedeni ile adjuvan ECT için başvurulan kedilerin klinik kayıtları gözden geçirildi. Tek ajanlı ECT ile tedavi edilen kediler dahil edilmedi. Veriler klinik kayıtların retrospektif gözden geçirilmesiyle toplandı ve ırk, yaş, cinsiyet, tümörün lokasyonu, önceki uygulanmış cerrahi müdahale, ECT tedavisinin dozu ve sayısı, kemoterapi ajanlarına veya elektroporasyon prosedürüne atfedilen toksiklikler, genel sağkalım süresi, ölüm nedeni ve ölüm tarihi dahil edildi. Hastalar ECT öncesi tam kan hücresi sayımı, kimya profili, idrar tahlili, göğüs radyografisi ve abdominal ultrasonografi ile evrelendi. Kediler sütürün çıkarılmasından (ameliyattan 10-14 gün sonra) başlayarak 2 hafta arayla iki seans ECT aldı. Kediler butorfanol, ketamin ve medetomidin ile önceden tedavi edildi, ardından propofol uygulandı. Bleomisin intravenöz olarak 20 mg/ m2 dozunda bolus olarak enjekte edildi. Ayrıca, lokal kontrolü iyileştirmek amacıyla, tümör yatağı (cerrahi skarın altında yaklaşık 2 cm derinliğinde bir yüzey veya bacak konumu durumunda, mümkün olduğunca derin ve her iki tarafta iki ek santimetre marj boşluğu) 0.5 mg/cm2 dozunda Sisplatin ile infiltre edildi. Kemoterapi enjeksiyonlarından beş dakika sonra, her biri 50 + 50 µs süren 8 bifazik vuruş dizileri, tarif edildiği gibi tedavi kapsamı elde edilene kadar kaliper elektrotları kullanılarak 1.300 V / cm’lik vuruşlar halinde teslim edildi (Spugnini et al., 2017). Vuruşlar, veteriner kullanımı için onaylanmış bir elektroporator (Onkodisruptor®) kullanılarak üretildi. Hastalar ve elektrotlar arasındaki temas, elektroiletken bir jel kullanılarak optimize edildi. Tedavi 2 hafta sonra tekrarlandı. ECT seansları sırasında hastalar bir kalp monitörü ve nabız oksimetresi kullanılarak izlendi. Sağkalım süresi (ST), ilk ECT seansı tarihinden ölüm tarihine kadar hesaplandı. Hastalığın nüks süresi, ECT›nin ilk tedavi tarihinden itibaren progresif hastalık (lokal veya metastatik) belgelenene kadar hesaplandı ve toksisite VCOG kriterlerine göre değerlendirildi (Veterinary cooperative oncology group, 2016). Diğer hastalıklardan ölen veya teslim anında hayatta kalan kedilerin hayatta kalma süreleri son tarihte sansürlendi ve hastalıksız olarak bildirildi. Medyan hastalıksız aralığı (DFI) ve medyan ST›yi tahmin etmek için Kaplan–Meier çarpım sınırı kullanıldı (Kaplan ve Meier, 1958). SPSS versiyon 23 kullanılarak istatistiksel bir analiz yapıldı.
Sonuç Yaklaşık 31 kedi hastası 6 yıl boyunca FISS adjuvan tedavisi için sevk edildi ve sistemik bleomisin ve lokal sisplatin kombinasyonu ile ECT aldı. Dört kedi takibe kaybedildi ve istatistiksel analiz için 27 hasta kaldı. Hasta ırkları arasında bir Siyam, bir İran, iki Norveç orman kedisi ve 23 domestic shorthair kedisi vardı. Yaşları 6 ila 16 yıl arasında değişen 13 erkek kısırlaştırılmış kedi ve 14 dişi kısırlaştırılmış kedi vardı. Tümörler dorsumda (17 kedi), lateral toraks (4 kedi), yan (4 kedi) ve uylukta (2 kedi) lokalize edildi. ECT›den önce üç kedi birden fazla ameliyat geçirdi (3-5), ikinci ameliyat sırasında üç kedi sevk edildi ve ilk tümör çıkarıldıktan sonra 21 kedi sevk edildi. Tedavi iyi tolere edildi ve yan etkiler, bir anti-enflamatuar ilacın (üreticinin talimatlarına göre meloksikam) uygulanmasıyla yönetilen üç kedide (Grade I VCOG toksisitesi) lokal inflamasyonla sınırlıydı. Sistemik yan etkiler tespit edilmedi. Yanıt açısından, 20 (%74) farklı zamanlarda nüks belirtisi göstermedi, üç kedide nüks vardı, ikisi lokal nüks ve metastaz yaşadı ve kalan ikisi tek başına uzak metastazlara sahipti. Yedi hasta farklı zamanlarda ilgisiz nedenlerden öldü ve sağkalım analizinde sansürlendi (dördü böbrek yetmezliği, bir kalp hastalığı, biri oral skuamöz hücreli karsinom geliştirdi ve biri lenfomadan öldü). Ortalama sağkalım süresi 985 gündü ve tüm vakalarda medyan kümülatif sağkalım 1.000 gündü. Medyan bir hastalıksız aralık hesaplanamadı çünkü çok fazla hasta yazım sırasında hayatta kaldı (13) veya ilgisiz nedenlerden öldü (7). Şekil 1, tüm çalışma popülasyonu için Kaplan-Meier sağkalım eğrisini göstermektedir. Tanımlanan tek prognostik faktör sevk öncesi ameliyatların sayısıdır (Şekil 2). Aslında, ECT›den önce birden fazla ameliyat geçiren kedilerin medyan sağkalım süresi, ECT›den önce tek bir ameliyat geçiren hastalar için 180 gün ve 1.460 gündü (p > 0.0001).
Adjuvan tedavilerin (çoğunlukla radyasyon tedavisi) benimsenmesi, 600 ila 842 gün arasında değişen sağkalım sürelerini bildirmiştir (Bregazzi ve ark., 2001; Hahn ve ark., 2007) yeni bir çalışma (Eckstein ve ark., 2009) 1,300 gün raporlamıştır. ECT, kanser hücreleri tarafından ilaç alımını iyileştirmek için kemoterapi ilaçlarının uygulanmasını permeabilize edici elektriksel vuruşların verilmesiyle birleştiren bir tedavi yöntemidir (Spugnini et al., 2016; 2017) . Şu anda, daha önce bildirildiği gibi, FISS›li kedilerde sonuçlarını açıklayan üç orijinal çalışma ve bir vaka raporu bulunmaktadır (Mir et al., 1997; Spugnini et al., 2007; 2011) . Bu çalışmalar, yerel kontrol ve hayatta kalma sürelerinin gösterdiği gibi adjuvan etkinliği göstermiştir. Bu çalışma, FISS›li kedilerde hem sistemik bleomisin hem de lokal Sisplatin ile ECT kombinasyonunun sonucunu açıklayan ilk çalışmadır. Literatürde, yumuşak doku sarkomu olan köpeklerde benzer bir yaklaşımı açıklayan başka bir çalışma vardır (Spugnini et al., 2019) . Bu retrospektif çalışma, bu tür analizlerle ilgili tüm kısıtlamalarla birlikte, bleomisin/ sisplatin kombinasyonunun sınırlı dermatolojik toksisiteye sahip kediler tarafından iyi tolere edildiğini göstermektedir. Lokal nüks insidansı, 27’den 5’i (%18), literatürde bildirilen en iyi sonuçlardan biraz daha yüksektir, ancak yine de üst kontrol aralığında bulunmaktadır. 27’den 4’ünün metastatik oranı (%15) diğer raporlarla tutarlıdır. 985 günlük ortalama sağkalım süresi ve 1000 günlük medyan sağkalım süresi, FISS›deki diğer adjuvan ECT raporlarıyla karşılaştırılabilir (Mir et al., 1997; Spugnini et al., 2007; 2011). Bu veriler, tüm ameliyatların sevk eden veteriner hekimler tarafından yapıldığı düşünüldüğünde özellikle ilgi çekicidir; eksizyonların bildirildiği gibi erken tümör nüksü ile ilişkili olma olasılığı daha yüksektir (Hershey et al., 2000) . Kombinasyon halinde ilaçlarla ECT, bu tekniği benimseyen onkologların mevcut seçeneklerini daha da geliştirmek için yeni bir araştırma alanı olabilir.
Tüm prosedürler, İtalyan Halk Sağlığı Bakanlığı’nın kontrolü altındaki kurumsal yönergelere uygun olarak yapılmıştır (İtalyan Hukuku D.lgs 26/2014).
Çıkar Çatışması Enrico P. Spugnini ve Alfonso Baldi, Biopulse Srl’nin hissedarlarıdır.
Yazar katkıları: Enrico P. Spugnini ve Alfonso Baldi çalışmayı tasarladı ve makaleyi yazdı. Bruno Vincenzi istatistiksel analizi gerçekleştirdi. Francesca Carocci, Chiara Bonichi ve Francesco Menicagli, hastaların ele alınmasında ve klinik sonuç takibinde yer aldı.
Referanslar
* Bray, J. and Polton, G. 2016. Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy combined with anatomical resection of feline injection-site sarcoma: results in 21 cats. Vet. Comp. Oncol. 14, 147–160.
* Bregazzi, V.S., LaRue, S.M., McNiel, E., Dernell, W.S., Powers, B.E. and Withrow, S.J. 2001. Treatment with a combination of doxorubicin, surgery, and radiation versus surgery and radiation alone for cats with vaccine-associated sarcomas: 25 cases (1995– 2000). J. Am. Vet. Med. Assoc. 18, 547–550.
* Buracco, P., Martano, M., Morello, E. and Ratto, A. 2002. Vaccine-associated-like fibrosarcoma at the site of a deep nonabsorbable suture in a cat. Vet. J. 163, 105–107.
* Cantatore, M., Ferrari, R., Boracchi, P., Gobbetti, M., Travetti, O., Ravasio, G., Giudice, C., Di Giancamillo, M., Grieco, V. And Stefanello, D. 2014. Factors influencing wound healing complications after wide excision of injection site sarcomas of the trunk of cats. Vet. Surg. 43, 783– 790
* Carminato, A., Vascellari, M., Marchioro, W., Melchiotti, E. And Mutinelli, F. 2011. Microchip- associated fibrosarcoma in a cat. Vet. Dermatol. 22, 565–569.
* Davidson, E.B., Gregory, C.R. and Kass, P.H. 1997. Surgical excision of soft tissue fibrosarcomas in cats. Vet. Surg. 26, 265–269.
* de Man, M.M. and Ducatelle, R.V. 2007. Bilateral subcutaneous fibrosarcomas in a cat following feline parvo-, herpes- and calicivirus vaccination. J. Feline Med. Surg. 9, 432–434.
* Eckstein, C., Guscetti, F., Roos, M., Martin de las Mulas, J., Kaser-Hotz, B. and Rohrer Bley, C. 2009. A retrospective analysis of radiation therapy for the treatment of feline vaccine-associated sarcoma. Vet. Comp. Oncol. 7, 54–68.
* Gagnon, A. 2000. Drug injection-associated fibrosarcoma in a cat. Feline Pract. 28, 18–21.
* Graf, R., Guscetti, F., Welle, M., Meier, D. and Pospischil, A. 2018. Feline Injection Site Sarcomas: Data from Switzerland 2009-2014. J. Comp. Pathol. 163, 1–5.
* Hahn, K.A., Endicott, M.M., King, G.K. and Harris- King, F.D. 2007. Evaluation of radiotherapy alone or in combination with doxorubicin chemotherapy for the treatment of cats with incompletely excised soft tissue sarcomas: 71 cases (1989–1999). J. Am. Vet. Med. Assoc. 231, 742–745.
* Hartmann, K., Day, M.J., Thiry, E., Lloret, A., Frymus, T., Addie, D., Boucraut-Baralon, C., Egberink, H., Gruffydd-Jones, T., Horzinek, M.C., Hosie, M.J., Lutz, H., Marsilio, F., Pennisi, M.G., Radford, A.D., Truyen, U., Möstl, K. and European Advisory Board on Cat Diseases. 2015. Feline injection-site sarcoma: ABCD guidelines on prevention and management. J. Feline Med. Surg.17, 606–613.
* Hershey, A., Sorenmo, K. and Hendrick, M.J. 2000. Prognosis for presumed feline vaccine-associated sarcoma after excision: 61 cases (1986–1996). J. Am. Vet. Med. Assoc. 216, 58–61.
* Kaplan, E.L. and Meier, P. 1958. Nonparametric estimation from incomplete observations. J. Am. Stat. Assoc. 53, 457–481.
* Martano, M., Morello, E. And Buracco, P. 2011. Feline injection-site sarcoma: past, present and future perspectives. Vet. J. 188, 136–141.
* Martano, M., Morello, E., Iussich, S. and Buracco, P. 2012. A case of feline injection-site sarcoma at the site of cisplatin injections. J. Feline Med. Surg. 14, 751–754.
* Martano, M., Morello, E., Ughetto, M., Iussich, S., Petterino, C., Cascio, P. and Buracco, P. 2005. Surgery alone versus surgery and doxorubicin for the treatment of feline injection-site sarcomas: a report on 69 cases. Vet. J. 170, 84–90.
* Mir, L.M., Devauchelle, P., Quintin-Colonna, F., Delisle, F., Doliger, S., Fradelizi, D., Belehradek, J. Jr. and Orlowski, S. 1997. First clinical trial of cat soft- tissue sarcomas treatment by electrochemotherapy. Br. J. Cancer 76, 1617–1622.
* Munday, J.S., Banyay, K., Aberdein, D. and French, A.F. 2011. Development of an injection site sarcoma shortly after meloxicam injection in an unvaccinated cat. J. Feline Med. Surg. 13, 988–991.
* Phelps, H., Kuntz, C., Milner, R., Powers, B. and Bacon, N. 2011. Radical excision with five-centimeter margins for treatment of feline injection-site sarcomas: 91 cases (1998–2002). Vet. Surg. 239, 97–106.
* Romanelli, G., Marconato, L., Olivero, D., Massari, F. and Zini, E. 2008. Analysis of prognostic factors associated with injection-site sarcomas in cats: 57 cases (2001–2007). J. Am. Vet. Med. Assoc. 232, 1193–1199.
* Siddiqui, F., Li, C.Y., Larue, S.M., Poulson, J.M., Avery, P.R., Pruitt, A.F., Zhang, X., Ullrich, R.L., Thrall, D.E., Dewhirst, M.W. and Hauck, M.L. 2007. A phase I trial of hyperthermia-induced interleukin-12 gene therapy in spontaneously arising feline soft tissue sarcomas. Mol. Cancer Ther. 6, 380–389.
* Spugnini, E.P., Azzarito, T., Fais, S., Fanciulli, M. and Baldi, A. 2016. Electrochemotherapy as First Line Cancer Treatment: Experiences from Veterinary
* Spugnini, E.P., Fais, S., Azzarito, T. and Baldi, A. 2017. Novel Instruments for the Implementation of Electrochemotherapy Protocols: From Bench Side to Veterinary Clinic. J. Cell Physiol. 232, 490–495.
* Spugnini, E.P., Baldi, A., Vincenzi, B., Bongiorni, F., Bellelli, C., Citro, G. and Porrello, A. 2007. Intraoperative versus postoperative electrochemotherapy in high grade soft tissue sarcomas: a preliminary study in a spontaneous feline model. Cancer Chemother. Pharmacol. 59, 375–381.
* Spugnini, E.P., Renaud, S.M., Buglioni, S., Carocci, F., Dragonetti, E., Murace, R., Cardelli, P., Vincenzi, B., Baldi, A. and Citro, G. 2011. Electrochemotherapy with cisplatin enhances local control after surgical ablation of fibrosarcoma in cats: an approach to improve the therapeutic index of highly toxic chemotherapy drugs. J. Transl. Med. 9, 152.
* Spugnini, E.P., Filipponi, M., Romani, L., Dotsinsky, I., Mudrov, N., Citro, G. and Baldi, A. 2010. Electrochemotherapy treatment for bilateral pleomorphic rhabdomyosarcoma in a cat. J. Small Anim. Pract. 51, 330–332.
* Spugnini, E.P., Vincenzi, B., Amadio, B. and Baldi, A. 2019. Adjuvant electrochemotherapy with bleomycin and cisplatin combination for canine soft tissue sarcomas: a study of 30 cases. Open Vet. J. 9, 88–93.
* Srivastav, A., Kass, P.H., McGill, L.D., Farver, T.B. and Kent, M.S. 2012. Comparative vaccine-specific and other injectable-specific risks of injection-site sarcomas in cats. J. Am. Vet. Med. Assoc. 241, 595- 602.
* Veterinary cooperative oncology group. 2016. Common terminology criteria for adverse events (VCOG- CTCAE) following chemotherapy or biological antineoplastic therapy in dogs and cats v1.1. Vet. Comp. Oncol. 14, 417–446.
* Wilcock, B., Wilcock, A. and Bottoms, K. 2012. Feline postvaccinal sarcoma: 20 years later. Can. Vet. J. 53, 430–434.
* Zabielska-Koczywąs, K., Wojtalewicz, A. And Lechowski, R. 2017. Current knowledge on feline injection-site sarcoma treatment. Acta Vet. Scand. 13, 47.
* Zimmermann, K., Hossann, M., Hirschberger, J., Troedson, K., Peller, M., Schneider, M., Brühschwein, A., Meyer-Lindenberg, A., Wess, G., Wergin, M., Dörfelt, R., Knösel, T., Schwaiger, M., Baumgartner, C., Brandl, J., Schwamberger, S. and Lindner, L.H. 2016. A pilot trial of doxorubicin Medicine in Developing Novel Protocols. Curr. Containing phosphatidyldiglycerol based Cancer Drug Targets 16, 43–52.Thermosensitive liposomes in spontaneous feline soft tissue sarcoma. Int. J. Hyperthermia 25, 1–13.
