EDIİTLEYEN:
Irma Ares, Madrid Complutense Üniversitesi, İspanya

İNCELEYEN:

Dawei Guo, Nanjing Ziraat Üniversitesi, Çin

Fernando Costa Ferreira, Lizbon Üniversitesi, Portekiz

*İLETİŞİM
-Jianzhong Wang

 wjz2020@foxmail.com;
 jianzhongwang@cau.edu.cn

-XingyuanCao
 cxy@cau.edu.cn

SUNUM: 11 Aralık 2023
KABUL: 08 Ocak 2024
YAYIN: 17 Ocak 2024

Atıfta bulunmak için:
Liu Y, Chen S, Wen Z, Meng J, Yang Y, Zhang Y, Wang J and Cao X (2024) Comparative pharmacokinetics of free doxorubicin and a liposomal formulation in cats following intravenous administration. Front. Vet. Sci. 11:1353775.

doi: 10.3389/fvets.2024.1353775

TELİF HAKKI
© 2024 Liu, Chen, Wen, Meng, Yang, Zhang, Wang and Cao. Bu makale Creative Commons Attribution License (CC BY) şartları altında dağıtılan açık erişimli bir makaledir. Orijinal yazar(lar)a ve telif hakkı sahip(ler)ine ve bu dergideki orijinal yayına atıfta bulunulması koşuluyla, kabul görmüş akademik teamüllere uygun olarak diğer platformlarda kullanılmasına, dağıtılmasına veya çoğaltılmasına izin verilir. Bu şartlara uymayan hiçbir kullanım, dağıtım veya çoğaltmaya izin verilmez.

ANAHTAR KELİMELER

doksorubisin, doksorubisinol, karşılaştırmalı farmakokinetik, kedi, kanser

Giriş

Meme ve yumurtalık kanseri tedavisinde yaygın olarak kullanılan doksorubisin, çeşitli büyüme döngülerindeki hücrelerde DNA, RNA ve protein sentezini inhibe eden geniş spektrumlu bir antrasiklin antitümör antibiyotiktir (1, 2). Günümüzde, insan tedavilerinde klinik kullanım için onaylanmış iki Doksorubisin formülasyonu bulunmaktadır: hidroklorür doksorubisin ve hidroklorür lipozom doksorubisin (3).

Doksorubisin kayda değer antitümör etkinliğe sahip olmasına rağmen, klinik çalışmalarda birçok yan etkisi olduğu da bildirilmiştir (4-6). Örneğin, yapılan araştırmalar doksorubisin ve onun metaboliti olan doksorubisinolün kombine edildiğinde insanlarda ve diğer türlerde güçlü toksik yan etkiler ortaya çıkardığını göstermiştir (7, 8). Doksorubisinin lipozomal formu üzerine yapılan araştırmalar, ilacın farmakokinetik profilini in vivo olarak değiştirme kapasitesini ortaya koymuş ve sonuç olarak ilacın anti-tümör etkinliğini artırmıştır (9-13).

Kedi meme karsinomu, yüksek malignite ve metastaz oranı gösteren, klinikopatolojik, epidemiyolojik ve histolojik özellikler gösteren ve moleküler sınıflandırması insan kanserinde bulunanlara benzeyen, kedilerde en sık görülen tümörlerden biri olmaya devam etmektedir (14- 16). Son yıllarda, çeşitli kedi tümörlerinde kedilerdeki klinik tümörlerin tedavisinde doksorubisin etkinliğini kademeli olarak tanımlayan birkaç çalışma yapılmıştır (17-20). Özellikle, bir raporda mezenterik hemanjiosarkom tedavisinde debulking cerrahisi ve adjuvan doksorubisin kemoterapisinin kullanımı detaylı olarak anlatılmış ve bunun sonucunda kedide sağkalım süresinin uzadığı rapor edilmiştir (18). Bununla birlikte, diğer raporlar ilacın kedilerde böbrek hasarı, miyelosupresyon, anoreksi ve kilo kaybına yol açan ciddi toksisitesine ilişkin endişeleri dile getirmiştir (21). Kedilerin klinik sonuçlarını iyileştirmeyi amaçlayan terapötik seçenekleri ortaya çıkarmak için kapsamlı bir araştırmaya ihtiyaç vardır. Bu tür çalışmalar, sitotoksisite deneyleri için mevcut kedi hücre dizilerinin bulunmaması nedeniyle sınırlı kalmaktadır (22). Ayrıca, doksorubisinin iki formülasyonunu karşılaştırırken, lipozomun fiziksel özellikleri ilacın farmakokinetiğini değiştirmede önemli bir rol oynamakta olup, bu faktör hem etkinlik hem de yan etkilerle yakından ilişkilidir (23). Buna rağmen, kedilerde doksorubisinin farmakokinetik profilini karakterize eden sadece birkaç çalışma bulunmaktadır. Hedef türlerde doksorubisin ve doksorubisinolün farmakokinetik profilinin değerlendirilmesi, gelecekteki klinik tedavilerde etkinliğin anlaşılması ve potansiyel yan etkilerin yönetilmesi için son derece kritik bir adımdır. Bu nedenle, bu çalışmanın temel amacı, kedilerde iki farklı doksorubisin formülasyonundan elde edilen doksorubisin ve onun metaboliti olan doksorubisinolün farmakokinetiğini karakterize etmektir.

Materyal ve metot

Materyal

Doksorubisin hidroklorür standart ürünü (saflık = %98,0), doksorubisinol standart ürünü (saflık = %96,4) ve daunorubisin hidroklorür standart ürünü (Dahili standart, saflık = %98,8) TLC Pharmaceutical Standers’dan temin edilmiştir. Enjeksiyonluk doksorubisin hidroklorür (DOX-HCl, 10 mg) ShanXi Pude Pharmaceutical Co., Ltd. firmasından ve doksorubisin hidroklorür pegile lipozom enjeksiyonu (DOX-HCl-PLI, 20 mg:10 mL) CSPC Pharmaceutical Group Ouyi Pharmaceutical Co., Ltd. firmasından temin edilmiştir. Kullanılan diğer tüm kimyasallar ve reaktifler kromatografik sınıfta olup ticari tedarikçilerden (Fisher Scientific) temin edilmiştir.

Deney tasarımı

Bu çalışmada Çin Tarım Üniversitesi Deney Hayvanları Merkezi’nden temin edilen on iki evcilleştirilmiş Çin köy kedisi (altı dişi ve altı erkek; 3-3,6 kg; yaş aralığı 2-3 yaş) kullanılmıştır.

Çalışma öncesinde, kedilerin fiziksel muayeneye göre sağlıklı olduğu doğrulandı. Tüm prosedürler Çin Tarım Üniversitesi Kurumsal Hayvan Bakım ve Kullanım Komitesi tarafından incelenmiş ve onaylanmıştır (NO.13303-21-E-001).

Önceden ayarlanmış deney, tek doz ve paralel doz tasarımında gerçekleştirilmiştir. On iki kedi eşit büyüklükteki iki tedavi grubuna rastgele dağıtılmıştır. Grup I’e 20 mg/m² vücut yüzeyi dozunda DOX-HCl verilirken, grup II’ye aynı dozda DOX-HCl-PLI verilmiştir. Klinik uygulamaya benzer şekilde, her iki formülasyon da %0,9 NaCl ile seyreltildikten sonra yavaş bir şekilde intravenöz (i.v.) infüzyon yoluyla (10 dakika boyunca uygulandı) yaklaşık 10 μL/s enjeksiyon hızı korunarak uygulandı. Kediler ilaç uygulamasından 16 saat önce ve 8 saat sonra aç bırakılmıştır. Her kedi, tedavinin ilk gününde ilaç uygulamasından hemen önce tartılmıştır.

0,5 mL’lik kan örnekleri 0 (ön uygulama) ve 0,033, 0,083, 0,167, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 3, 6, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168 ve 192 saat sonra ön bacak venleri yoluyla heparinize tüplere alınmıştır. Daha sonra, kan örnekleri 4000 rpm’de 10 dakika santrifüj edilmiş ve plazma örnekleri analiz edilene kadar -20°C’de saklanmıştır.

Örneklerin Analizi

Doksorubisin ve doksorubisinolün plazma konsantrasyonları, daha önce bildirildiği gibi geçerliliği onaylanmış ultra performanslı sıvı kromatografisi-kütle spektrometrisi (UPLC-MS/MS) yöntemi kullanılarak analiz edilmiştir (7, 24). Plazmada doksorubisin ve doksorubisinol için alt miktar belirleme limiti (LLOQ) sırasıyla 10 ng/mL ve 2 ng/mL idi. Hem testler arası hem de test içi varyasyon katsayıları %15’in altında kalmıştır. Ortalama doksorubisin geri kazanımları -14,51 ile %10,00 arasında değişirken, doksorubisinol geri kazanımları -14,00 ile %10,63 arasında değişmiştir. Doksorubisin ve doksorubisinol kalibrasyon eğrileri sırasıyla 10 ila 2000 ng/mL (r2 > 0.99) ve 2 ila 400 ng/mL (r2 > 0.99) konsantrasyon aralığında tatmin edici doğrusallık sergilemiştir.

Veri analizi

Farmakokinetik parametreler WinNonlin™ yazılımında (WinNonlin 8.3, Certara Amerika Birleşik Devletleri) Kompartmansız Analiz Modeli 200-202 (Lineer Trapezoidal Lineer İnterpolasyon Yöntemi, Tekdüze Ağırlıklandırma) kullanılarak belirlenmiştir. İstatistiki farklılıkları değerlendirmek için, eliminasyon yarı ömrü (T_1/2λz), 0’dan son noktaya kadar konsantrasyon/zaman eğrisi altında kalan alan (AUC_last), toplam vücut klirensi (CL_{_obs}), görünür dağılım hacmi (Vz_{_obs}) ve maksimum plazma konsantrasyonunda (Cmax) logaritmik dönüşümü takiben çalışma grupları arasında SPSS Statistics 20.0 (International Business Machines, Armonk, NY, Amerika Birleşik Devletleri) aracılığıyla T-testi uygulanmıştır. İstatistiksel olarak anlamlı farklılıklar 0.01’in altındaki p-değerleri (p) için kabul edilmiş ve tüm veriler ortalama ± standart sapma (SS) olarak ifade edilmiştir.

Sonuçlar

Hem DOX-HCl hem de DOX-HCl-PLI grupları için doksorubisinin plazma konsantrasyonu/zaman eğrileri Şekil 1’de gösterilmiştir.

Ayrıca, DOX-HCl grubu için doksorubisinol eğrisi sunulurken, DOX-HCl-PLI grubu için eğri, uygulama sonrası ölçülen zaman noktalarının sınırlı olması nedeniyle gösterilmemiştir. Sonuçlar, iki formülasyonun uygulanmasından sonra doksorubisinin farmakokinetik profilinin belirgin şekilde farklı olduğunu göstermiştir. İki doksorubisin formülasyonunun farmakokinetik parametreleri Tablo 1’de sunulmuştur. Sonuçlar, DOX-HCl ve DOX-HCl-PLI olmak üzere iki grup arasında T_1/2λz, AUClast, CL_{_obs}, Vz_{_obs} ve Cmax değerleri açısından istatistiki olarak anlamlı farklılıklar olduğunu göstermiştir (p < 0.01). Metabolit doksorubisinolün düşük konsantrasyonu ve sınırlı sayıda ölçülen zaman dilimleri göz önüne alındığında, doksorubisinolün farmakokinetik parametreleri mevcut doksorubisin dozuna göre kesin olarak elde edilememiştir. Hiçbir kedide yan etki gözlenmemiştir.

Tartışma

Doksorubisin birçok kanser türünde kayda değer terapötik etkinlik göstermiştir ve onaylanmış en güçlü kemoterapötik ilaçlardan biri olarak kabul edilmektedir. Daha önce yapılan farmakokinetik çalışmalar öncelikle insanlar ve diğer türler üzerine odaklanmıştır (25); ancak son yıllarda kediler arasında rapor edilen klinik tümör vakalarında artış eğilimi görülmektedir (18, 21). Bu nedenle, yaptığımız çalışmada kedilerde doksorubisin ve metaboliti doksorubisinolün plazma konsantrasyonlarını ölçerek iki doksorubisin formülasyonunun farmakokinetiği araştırılmıştır.

Yaygın bulgularla tutarlı biçimde, elde ettiğimiz sonuçlar plazma örneklerinde doksorubisin ve doksorubisinol tespit etmiş olup, ana ilaç uygulandıktan sonra ağırlıklı olarak plazmada bulunmuştur (26).

Elde ettiğimiz bulgular doksorubisin ve doksorubiksinolün farmakokinetik profillerinde DOX-HCl ve DOX-HCl-PLI formülasyonları arasında önemli farklılıklar olduğunu göstermiştir. Bu sonuçlar, A. Gabixon ve arkadaşlarının doksorubisin lipozom formülasyonu çalışmasında, geleneksel doksorubisin ile karşılaştırıldığında i.v. uygulamayı takiben plazmada daha uzun dolaşım süresi ve daha az gözle görülür dağılım hacmi rapor ettikleri çalışma ile paralellik göstermektedir (27). Ayrıca, çalışmamız DOX-HCl-PLI uygulamasından sonra DOX-HCl grubuna kıyasla daha uzun süreli eliminasyon yarı ömrü göstermiştir. Aynı özellik, köpeklerde lipozomal doksorubisin uygulamasından sonra 27 ± 5 saatlik eliminasyon yarı ömrünün gösterdiği gibi, diğer türlerde de gözlenmiştir (28). Lipozomal doksorubisinin yüzeyinde polietilen glikol (PEG) moleküllerinin bulunması, farelerde 18 saati ve insanlarda 50 saati aşan in vivo dolaşım sürelerinin uzamasına katkıda bulunmaktadır (29). İki formülasyon arasındaki dolaşım süresindeki belirgin fark muhtemelen mononükleer fagosit sistemi (MPS) ile etkileşimlerini azaltan ve böylece karaciğerdeki eliminasyonu atlamaya yardımcı olan PEG kaplamasına bağlanmaktadır (30). Ayrıca, DOX-HCl-PLI grubunun dağılım hacmi DOX-HCl grubuna kıyasla ciddi oranda daha düşüktü, bu da lipozomal formülasyonun çoğunlukla intravasküler kompartman içinde hapsolduğunu göstermektedir (2).  Ayrıca, DOX-HCl’nin EAA_last’ı (0,67 ± 0,12 μg-saat /mL) kedilerde DOX-HCl-PLI’den (783,09 ± 267,29 μg-saat /mL) daha düşüktü.

Mevcut bulgular, DOX-HCl’nin DOX-HCl-PLI’ye kıyasla daha büyük dağılım hacmi, daha hızlı klerens ve daha kısa yarılanma ömrü sergilediğini göstermektedir.

Bununla birlikte, yaptığımız çalışmada DOX-HCl uygulamasından hemen sonra doksorubisinol konsantrasyonunun düşük olduğu, DOX-HCl-PLI uygulandığında ise daha da az olduğu tespit edilmiştir. Bu gözlemler önceki bulgularla uyuşmaktadır (29, 33) ve doksorubisin lipozomal formda uygulandığında doksorubisinin doksorubisinole dönüşümünün önemli ölçüde azaldığını göstermektedir. Bu çalışmadaki veriler potansiyel olarak lipozomal doksorubisin ile ilişkili ciddi oranda düşük kardiyotoksisitenin nedenini açıklamada bilimsel kanıt olarak kullanılabilir.

Sonuç olarak, bu araştırma kedilerde iki farklı doksorubisin formülasyonunun farmakokinetiğini anlamaya yönelik yapılmış ilk araştırmadır. Ön hazırlık niteliğinde olsa da, bulgular doksorubisinin pratik ve klinik uygulamasında, özellikle de kedi deneklerde kanser tedavisinde kritik öneme sahip olabilecek temel bilgiler sunmaktadır.

Veri Erişim Beyanı

Çalışmada sunulan özgün katkılar makale / ek materyalde yer almaktadır, daha fazla bilgi için ilgili yazarlarla iletişime geçebilirsiniz.

Etik Beyan

Hayvan çalışması Çin Ziraat Üniversitesi Kurumsal Hayvan Bakım ve Kullanım Komitesi tarafından onaylanmıştır (NO. 13303-21- E-001). Çalışma yerel mevzuata ve kurumsal gerekliliklere uygun şekilde yürütülmüştür.

Katkıda bulunan yazarlar

YL: Yazma – orijinal taslak, Biçimsel analiz, Doğrulama, Yazma – gözden geçirme ve düzenleme. SC: Yazma – gözden geçirme ve düzenleme, Biçimsel analiz, Doğrulama. ZW: Yazma – gözden geçirme ve düzenleme, Doğrulama. JM: Yazım – gözden geçirme ve düzenleme, Veri toplama, Doğrulama. YY: Yazma – inceleme ve düzenleme, Doğrulama. YZ: Yazma – inceleme ve düzenleme, Doğrulama. JW: Yazma – inceleme ve düzenleme. XC: Yazma – gözden geçirme ve düzenleme.

Finansman

Yazar(lar), bu makalenin araştırması, yazarlığı ve/veya yayını için herhangi bir finansal destek almadıklarını beyan etmiştir.

Teşekkürler

Xiaohui Gong, Pan Sun ve Jing Li’ye ilacın analitik tayini ve deneysel sarf malzemelerinin tedariki için yardımlarından dolayı teşekkür ederiz.

Çıkar çatışması

Yazarlar, araştırmanın herhangi bir ticari veya finansal ilişki olmaksızın yürütüldüğünü ve bu durumun herhangi bir çıkar çatışması teşkil etmeyeceğini beyan etmiştir.

Yayıncının beyanı

Bu makalede yer alan tüm iddialar yalnızca yazarlara aittir ve bağlı oldukları kuruluşların ya da yayıncının, editörlerin ve hakemlerin görüşlerini temsil etmemektedir. Bu makalede değerlendirilebilecek herhangi bir ürün veya üreticisi tarafından ileri sürülebilecek herhangi bir hak iddiası yayıncı tarafından teminat altına alınmamakta veya desteklenmemektedir.

Kaynakça

1. Rivankar   An  overview  of  doxorubicin  formulations  in cancer therapy. J Cancer Res Ther. (2014) 10:853–8. doi: 10.4103/0973-1482. 139267

2. Tahover E, Patil YP, Gabizon Emerging delivery systems to reduce doxorubicin cardiotoxicity and improve therapeutic index: focus on liposomes. Anti-Cancer Drugs. (2015) 26:241–58. doi: 10.1097/CAD.0000000000000182

3. Li XR, Cheng XH, Zhang GN, Wang XX, Huang JM. Cardiac safety analysis of first-line chemotherapy drug pegylated liposomal doxorubicin in ovarian cancer. J Ovarian Res. (2022) 15:96. doi: 1186/s13048-022-01029-6

4. Wu BB, Leung KT, Poon EN. Mitochondrial-targeted therapy for doxorubicin- induced Int J Mol Sci. (2022) 23:1912. doi: 10.3390/ijms23031912

5. Kong CY, Guo Z, Song P, Zhang X, Yuan YP, Teng T, et al. Underlying the mechanisms of doxorubicin-induced acute cardiotoxicity: oxidative stress and cell Int J Biol Sci. (2022) 18:760–70. doi: 10.7150/ijbs.65258

6. Sheibani M, Azizi Y, Shayan M, Nezamoleslami S, Eslami F, Farjoo MH, et al. Doxorubicin-induced cardiotoxicity: an overview on pre-clinical therapeutic Cardiovasc Toxicol. (2022) 22:292–310. doi: 10.1007/s12012-022-09721-1

7. Harahap Y, Ardiningsih P, Corintias Winarti A, Purwanto DJ. Analysis of the doxorubicin and Doxorubicinol in the plasma of breast Cancer patients for monitoring the toxicity of doxorubicin. Drug Des Devel Ther. (2020) 14:3469–75. doi: 2147/ DDDT.S251144

8. Zeng X, Cai H, Yang J, Qiu H, Cheng Y, Liu M. Pharmacokinetics and cardiotoxicity of doxorubicin and its secondary alcohol metabolite in rats. Biomed Pharmacother. (2019) 116:108964. doi: 1016/j.biopha.2019.108964

9. Gabizon AA. Pegylated liposomal doxorubicin: metamorphosis of an old drug into a new form of chemotherapy. Cancer Investig. (2001) 19:424–36. doi: 1081/ CNV-100103136

10. Laginha KM, Verwoert S, Charrois GJ, Allen Determination of doxorubicin levels in whole tumor and tumor nuclei in murine breast cancer tumors. Clin Cancer Res. (2005) 11:6944–9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0343

11. Goebel FD, Goldstein D, Goos M, Jablonowski H, Stewart JS. Efficacy and safety of stealth liposomal doxorubicin in aids-related Kaposi’s sarcoma. The international Sl-dox study Br J Cancer. (1996) 73:989–94. doi: 10.1038/bjc.1996.193

12. Gabizon AA. Liposomal anthracyclines. Hematol Oncol Clin North Am. (1994) 8:431–50.

13. Taléns-Visconti R, Díez-Sales O, de Julián-Ortiz JV, Nácher Nanoliposomes in Cancer therapy: marketed products and current clinical trials. Int J Mol Sci. (2022) 23:4249. doi: 10.3390/ijms23084249

14. Nascimento C, Gameiro A, Correia J, Ferreira J, Ferreira F. The landscape of tumor-infiltrating immune cells in feline mammary carcinoma: pathological and clinical Cell. (2022) 11:2578. doi: 10.3390/cells11162578

15. Nascimento C, Ferreira Tumor microenvironment of human breast cancer, and feline mammary carcinoma as a potential study model. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. (2021) 1876:188587. doi: 10.1016/j.bbcan.2021.188587

16. Granados-Soler JL, Taher L, Beck J, Bornemann-Kolatzki K, Brenig B, Nerschbach V, et al. Transcription profiling of feline mammary carcinomas and derived cell lines reveals biomarkers and drug targets associated with metabolic and cell cycle Sci Rep. (2022) 12:17025. doi: 10.1038/s41598-022-20874-5

17. Williams AG, Hohenhaus AE, Lamb Incidence and treatment of feline renal lymphoma: 27 cases. J Feline Med Surg. (2021) 23:936–44. doi: 10.1177/1098612X20984363

18. Simon KL, Cook MR, Husbands BD, Long ME, Hokamp JA, Helms TH, et Use of doxorubicin chemotherapy following debulking surgery in the treatment of a cat with mesenteric hemangiosarcoma. JFMS Open Rep. (2022) 8:20551169221121900. doi: 10.1177/20551169221121900

19. Zabielska-Koczywąs K, Lechowski The use of liposomes and nanoparticles as drug delivery systems to improve Cancer treatment in dogs and cats. Molecules. (2017) 22:2167. doi: 10.3390/molecules22122167

20. Barber LG, Sorenmo KU, Cronin KL, Shofer FS. Combined doxorubicin and cyclophosphamide chemotherapy for nonresectable feline fibrosarcoma. J Am Anim Hosp Assoc. (2000) 36:416–21. doi: 5326/15473317-36-5-416

21. Reiman RA, Mauldin GE, Neal MG. A comparison of toxicity of two dosing schemes for doxorubicin in the J Feline Med Surg. (2008) 10:324–31. doi: 10.1016/j. jfms.2007.12.009

22. Gameiro A, Urbano AC, Ferreira Emerging biomarkers and targeted therapies in feline mammary carcinoma. Vet Sci. (2021) 8:164. doi: 10.3390/vetsci8080164

23. Tardi PG, Boman NL, Cullis Liposomal doxorubicin. J Drug Target. (1996) 4:129–40. doi: 10.3109/10611869609015970

24. Anders CK, Adamo B, Karginova O, Deal AM, Rawal S, Darr D, et al. Pharmacokinetics and efficacy of Pegylated liposomal doxorubicin in an intracranial model of breast PLoS One. (2013) 8:e61359. doi: 10.1371/journal.pone.0061359

25. Gabizon A, Shmeeda H, Barenholz Pharmacokinetics of pegylated liposomal doxorubicin: review of animal and human studies. Clin Pharmacokinet. (2003) 42:419–36. doi: 10.2165/00003088-200342050-00002

26. Maniez-Devos DM, Baurain R, Trouet A, Lesne Doxorubicin pharmacokinetics in the rabbit. J Pharmacol. (1985) 16:159–69.

27. Gabizon A, Catane R, Uziely B, Kaufman B, Safra T, Cohen R, et Prolonged circulation time and enhanced accumulation in malignant exudates of doxorubicin encapsulated in polyethylene-glycol coated liposomes. Cancer Res. (1994) 54:987–92.

28. Gabizon AA, Barenholz Y, Bialer M. Prolongation of the circulation time of doxorubicin encapsulated in liposomes containing a polyethylene glycol-derivatized phospholipid: pharmacokinetic studies in rodents and dogs. Pharm Res. (1993) 10:703–8. doi: 10.1023/A:1018907715905

29. Allen TM, K Cheng WW, Hare JI, Laginha KM. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of lipidic nano-particles in Anti Cancer Agents Med Chem. (2006) 6:513–23. doi: 10.2174/187152006778699121

30. Makwana V, Karanjia J, Haselhorst T, Anoopkumar-Dukie S, Rudrawar S. Liposomal doxorubicin as targeted delivery platform: current trends in surface Int J Pharm. (2021) 593:120117. doi: 10.1016/j. ijpharm.2020.120117

31. Rahman A, Carmichael D, Harris M, Roh Comparative pharmacokinetics of free doxorubicin and doxorubicin entrapped in cardiolipin liposomes. Cancer Res. (1986) 46:2295–9.

32. Lu WL, Qi XR, Zhang Q, Li RY, Wang GL, Zhang RJ, et A pegylated liposomal platform: pharmacokinetics, pharmacodynamics, and toxicity in mice using doxorubicin as a model drug. J Pharmacol Sci. (2004) 95:381–9. doi: 10.1254/jphs.FPJ04001X

33. Liu Y, Yang Y, Liu X, Jiang T. Quantification of pegylated liposomal doxorubicin and doxorubicinol in rat plasma by liquid chromatography/electrospray tandem mass spectroscopy: application to preclinical pharmacokinetic studies. Talanta. (2008) 74:887–95. doi: 1016/j.talanta.2007.07.022