Sorumlu yazar: Edwin M. Brodsky, 178 Connecticut Avenue, Norwalk, CT 06854; e-posta: ebrodsky@oncovet.com.

Sunuluş tarihi 13 Eylül 2008; Revize tarihi 15 Kasım 2008; Kabul tarihi 16 Ocak 2009.

Telif hakkı Ⓒ 2009 American College of Veterinary Internal Medicine tarafından yayınlanmıştır.

10.1111/j.1939-1676.2009.0289.x

Amaç: L-asparaginaz ve mekloretamin, vinkristin, prednizon, prokarbazin (MOPP) ile tedavi edilen T hücreli lenfoma veya hiperkalsemik lenfomalı köpeklerin progresyonsuz sağkalım (PFS) süresini ve genel sağkalım süresini (OST) belirlemek.

Çalışmaya Katılan Hayvanlar: T-hücreli lenfoma, hiperkalsemik lenfoma veya her ikisi birden olan ve 3 farklı veteriner hastanesinde tedavi edilen 50 köpek.

Metod: Retrospektif çalışma. Olgular histolojik veya sitolojik lenfoma tanısı; T-hücre fenotipinin olup olmaması, hiperkalsemi veya her ikisinin de olup olmaması ve daha önce kemoterapi almamış olmalarına göre seçildi. T-hücre fenotipi akış sitometrisi, immünositokimya, immünohistokimya veya antijen reseptör yeniden düzenlenmesinin polimeraz zincir reaksiyonu ile belirlendi.

Sonuçlar: Genel yanıt oranı %98 idi (%78 tam yanıt, %20 kısmi yanıt). Tüm çalışma popülasyonu için ortalama PFS 189 gün ve %25 PFS 939 gündü. Tüm çalışma popülasyonu için ortalama OST 270 gündü ve %25’i 939 gün hayatta kaldı. Köpeklerin %20’si tedaviye bağlı komplikasyonlar nedeniyle hastaneye yatış gerektirmiştir.

Sonuçlar ve klinik önem: L-Asp/MOPP kemoterapisi, multisentrik T-hücreli lenfomalı köpekler, hiperkalsemik lenfomalı köpekler veya her ikisi için de CHOP ile elde edilenden daha uzun PFS ve OST ile sonuçlanabilir.

Anahtar kelimeler: Kemoterapi; Hiperkalsemik; T hücre.

Kısaltmalar:

CBC                  tam kan sayımı
CHOP               siklofosfami, doksorubisin, vinkristin, prednizon
CR                    tam yanıt
L-asp                L-asparaginaz
MOPP              mekloretamin, vinkristin, prednizon, prokarbazin
OST                  genel sağkalım süresi
PARR                antijen reseptörü yeniden düzenlemesinin polimeraz zincir reaksiyonu
PD                    progresif hastalık
PFS                   progresyonsuz geçen süre
PR                    kısmi yanıt
SD                    stabil hastalık
VCOG              Veteriner Onkoloji Grubu
WHO               Dünya Sağlık Örgütü

Materyal ve Method

Çalışma Popülasyonu

Bu çalışma retrospektif niteliktedir ve Ocak 2003 ile Ocak 2008 tarihleri arasında 3 tesiste (Veteriner Onkoloji ve Hematoloji Merkezi, Özel Veteriner Bakım Merkezi ve Katonah-Bedford Veteriner Merkezi) tedavi edilen çok merkezli T-hücreli lenfoma, hiperkalsemik lenfoma veya her ikisine birden sahip 50 köpeği içermektedir. Çalışmaya dahil edilme kriterleri (1) histolojik veya sitolojik olarak multisentrik lenfoma tanısı; (2) T-hücre fenotipinin olup olmaması, hiperkalsemi veya her ikisinin de olup olmaması ve (3) daha önce kemoterapi görmemiş olmasıydı. Gastrointestinal sistem veya deri lenfoması olan köpekler hariç tutulmuştur.

Teşhis ve Evreleme

Lenfoma tanısı, lenf nodu veya nod dışı lezyonun (karaciğer, dalak, efüzyon, kemik iliği) sitolojik veya histolojik değerlendirmesine göre konulmuştur. Tüm köpekler için klinik evreleme Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) köpek lenfoması için 5 aşamalı kriterlerine dayandırılmıştır.²⁰ Buna ek olarak, köpekler alt evre a (kendi kendini besleyen) veya alt evre b (kendi kendini beslemeyen) olarak alt kategorilere ayrılmıştır.¹³ Tedavi öncesi değerlendirme CBC, kimya paneli, idrar tahlili, torasik radyografiler, abdominal ultrason, kemik iliği değerlendirmesi, endike olduğunda iyonize kalsiyum ve immünofenotipi kapsamıştır. İmmünofenotip akış sitometrisi, immünositokimya, immüno-histokimya ve antijen reseptör yeniden düzenlemesinin polimeraz zincir reaksiyonu (PARR) ile belirlenmiştir. Akış sitometrisi, immünositokimya ve immünohistokimya için CD3 antijeninin varlığı T-hücreli lenfoma için diagnostik kabul edilmiştir.¹⁴ Ne yazık ki, hasta sahibinin tercihi veya maddi kısıtlamalar nedeniyle tüm köpeklerde tam evreleme yapılmamıştır. Bu nedenle, daha yüksek klinik evreye sahip bazı köpeklerin daha düşük klinik evreye sahip olduğu kabul edilmiş olabilir.

Tedavi Protokolü

Elli köpek L-aspa/MOPP kemoterapi protokolü ile tedavi edilmiştir (Tablo 1). L-Asp (400IU/kg, maksimum 10.000 U) MOPP protokolünün başlamasından 1 hafta önce kas içine verildi. Prokarbazin en yakın 10 mg olarak verilmiştir. Protokol değişiklikleri veya doz ayarlamaları, o vizitte köpeği muayene eden veteriner hekimin takdirine bağlı olarak yapılmıştır.

Toksisitenin Değerlendirilmesi

Her kemoterapi uygulamasından önce tam kan sayımı ve fizik muayene yapılmıştır. Gastrointestinal toksikoz olduğuna ilişkin kanıtlar, klinik bulguların hasta sahibi tarafından tanımlanmasıyla elde edilmiştir. Hematolojik ve gastrointestinal toksikozlar Veteriner Onkoloji Grubu (VCOG) konsensüs belgesine göre derecelendirilmiştir.²¹ Grade III veya IV toksikoz orta ila ciddi şiddette olarak kabul edilmiştir.

Yanıtın Değerlendirilmesi

Tam yanıt (CR) tespit edilebilir tüm hastalığın ortadan kaldırılması anlamına gelmektedir. CR daha sonra tam yanıt-1 (CR-1) ve tam yanıt-2 (CR-2) olarak alt gruplara ayrılmıştır. CR-1, CR elde eden ve bunu 28 günlük MOPP kürünün tamamı boyunca sürdüren köpekleri ifade etmektedir.

İstatiksel Analiz

Yanıt oranı, tedavi edilen toplam köpek sayısına kıyasla CR veya PR elde eden köpek sayısı şeklinde tanımlanmıştır. Genel sağkalım süresi (OST), tedavinin başlamasından kansere bağlı ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır. Progresyonsuz sağkalım (PFS), tedavinin başlangıcından MOPP’ye yanıt vermeyen PH bulgularına (ağır hastalığın nüksetmesi veya hiperkalseminin nüks etmesi) kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır. Köpekler, çalışmanın sonlandırıldığı tarihte hayattaysa, takibi kaybedildiyse veya neoplazi ya da tedavisiyle ilgisi olmayan nedenlerden dolayı öldüyse OST veya PFS’den sansürlenmiştir.

PFS ve OST eğrileri Kaplan-Meier çarpım sınırı yöntemi kullanılarak oluşturulmuş ve ortalama PFS ve OST’ler hesaplanmıştır. Çalışmadaki köpeklerin her biri için aşağıdaki prognostik faktörler PFS ve OST üzerindeki etkileri açısından Gehan-Breslow testi ile değerlendirilmiştir: cinsiyet; evre; alt evre; hiperkalsemi; kraniyal mediastinal kitle; kemik iliği tutulumu; düşük dereceli lenfoma; hastaneye yatış; protokol değişikliği; tedavinin ertelenmesi; kurtarma kemoterapisi; tanı anında anemi; önceden steroid kullanımı; tedaviye yanıt (CR [CR-1’e karşı CR-2] ve PR’ye karşı SD); hastaneye yatış ve grade III veya IV nötropeni. Gehan-Breslow, sağkalım analizinde erken veri noktalarına geç veri noktalarından daha fazla ağırlık verdiği için seçilmiştir, çünkü erken veri noktaları en güvenilir olma eğilimindedir. Tüm istatistiksel analizler Systat 12 kullanılarak gerçekleştirilmiştir.^e

Sonuçlar

Köpeklerin Özellikleri, Teşhis ve Klinik Evreleme

Bu çalışmaya elli köpek dahil edilmiştir. Ortalama yaş 7 idi (aralık 1,5-14 yaş). 20 ırk vardı: Boxer (n 5 12, %24), Golden Retriever (n 5 7, %14), melez (n 5 6, %12) ve Labrador Retriever (n 5 4, %8). Tanı anında ortalama ağırlık 30 kg (aralık, 5-55 kg) idi. Köpeklerin 28’i (%56) erkek olup, 4’ü (%8) erkek kısırlaştırılmamış ve 24’ü (%48) erkek kısırlaştırılmıştır. Köpeklerin 22’si (%44) dişi olup, 2’si (%4) kısırlaştırılmamış ve 20’si (%40) kısırlaştırılmış dişiydi.

Köpeklerin 33’üne (%66) sitolojik muayene ile lenfoma teşhisi konulmuştur. Sitoloji ile tanı konulan köpeklerin 20’sinde (%40) lenfoblastik lenfoma ile uyumlu mikroskobik bulgular vardı, 8’inde (%16) orta hücreli lenfoma vardı ve 5’inde (%10) mikroskobik bulgular kaydedilmemişti. Ancak, mikroskobik belirtileri kaydedilmeyen 5 köpeğin 3’ünde hiperkalsemi mevcuttu. On yedi (%34) köpeğe histopatoloji ile lenfoma tanısı konmuştur. Bu 17 köpeğin 11’i (%22) yüksek grade’li, 2’si (%4) orta grade’li ve 5’i (%10) düşük grade’li idi.

Bir köpek (%2) I. evre, 1 köpek (%2) II. evre, 14 köpek (%28) III. evre, 13 köpek (%26) IV. evre ve 21 köpek (%42) V. evre olarak sınıflandırılmıştır. Köpeklerin 16’sı (%32) alt evre B iken 34’ü (%68) alt evre A idi. 15 köpekte (%30) lenfomatöz infiltrasyon ile uyumlu kemik iliği biyopsisi vardı ve 18 köpekte (%36) lenfomatöz infiltrasyon belirtisi yoktu. Kemik iliği 17 köpekte (%34) değerlendirme amacıyla toplanmamıştır. On beş köpekte (%30) kraniyal mediastinal kitle vardı, 30 köpekte (%60) kraniyal mediastinal kitle yoktu ve 5 köpekte (%10) göğüs radyografisi çekilmedi. Köpeklerin 27’si (%54) tanı anında hiperkalsemikti, 6 köpeğe (%12) çalışmaya dahil edilmeden önce steroid verilmişti, 7 köpek (%14) başlangıçta anemikti ve 8 köpek (%16) en az 1 kez grade III veya IV nötropeni atağı geçirmişti.

Tedaviye yanıt, Progresyonsuz geçen süre ve Ortalama sağkalım süresi

Elli köpek 267,5 kür MOPP kemoterapisi almıştır. Ortalama kür sayısı 5 idi (aralık, 1-12,5). Elli köpeğin 39’unda (%78) CR elde edilmiştir. Yirmi sekiz köpekte (%56) CR-1 ve 11 köpekte (%22) CR-2 elde edilmiştir. 50 köpeğin 10’unda (%20) PR elde edilerek genel yanıt oranı %98 olmuştur. Bir köpekte (%2) SD görülmüştür. Tam yanıt (CR1’e kıyasla CR2 dahil), PR veya SD, PFS veya OST ile istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki göstermemiştir (Tablo 2). Tüm çalışma popülasyonu için ortalama PFS 189 gün (%95 güven aralığı [CI], 99-278 gün) ve %25 PFS 939 gündü (Şekil 1). Tüm çalışma popülasyonu için ortalama OST 270 gün (%95 GA, 206-333 gün) ve %25 sağkalım 939 gündü (Şekil 2). Yirmi bir köpek (%42) kurtarma kemoterapisi almıştır. En sık kullanılan protokoller CHOP tabanlı protokol ve tek ajan lomustin olmuştur.^f Üç köpek 166, 468 ve 933. günlerde MOPP’ye veya bir kurtarma kemoterapisi protokolüne yanıt verirken lenfoma dışındaki nedenlerle ölmüştür. On bir köpek hayattaydı ve ortalama 202 günde MOPP’ye yanıt vermişti. Dört köpek 71, 151, 309 ve 379. günlerde takipten çıkmıştır. Değerlendirilen prognostik değişkenlerin hiçbirinin PFS veya OST üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır (Tablo 2).

Toksisite

Köpeklerin %76’sında (38/50) en az 1 hematolojik toksikoz atağı görülmüştür. Yüzde otuz sekizinde (19/50) en az 1 nötropeni ve %60’ında (30/50) en az 1 trombositopeni atağı görülmüştür. Ancak, hematolojik toksikozların çoğu hafif ve klinik olarak önemsizdi. 29 nötropeni atağının %38’i (11/29) grade III (500-999/mL) veya IV (<500/mL) ve 110 trombositopeni atağının %18’i (20/110) grade III (25.000-49.000/mL) veya IV (<25.000/mL) idi.

Gastrointestinal toksikoz bu çalışmada sık görülen bir bulguydu ve köpeklerin %78’inde (39/50) en az 1 atak görüldü. Gastrointestinal toksikoz ataklarının çoğunluğu hafif ve kendi kendini sınırlayan nitelikteydi. 47 kusma atağından sadece 4’ü (%8,5) grade III veya IV idi. Ayrıca, 46 ishal vakasından sadece 1’i (%2) grade III veya IV idi.

Elli köpeğin otuz beşinde (%70) toplam 59 kez protokol değişikliği yapılmıştır. Protokol değişiklikleri 2 kategoriye ayrılmıştır: protokolün geri kalanı boyunca devam etmeyen tekli değişiklikler ve protokolün geri kalanı boyunca devam eden kronik değişiklikler. 36 tekli değişiklik vakası ve 23 kronik değişiklik vakası vardı.

36 tekli değişiklik arasında en sık yapılan değişiklikler, vinkristinin mekloretaminle birlikte verilmediği 25 değişiklik ve prokarbazin bulunamadığı için prokarbazin yerine klorambusil^g verilen 5 değişiklikti. 23 kronik değişiklik arasında en sık yapılan değişiklikler şunlardır: Mustargen ve vinkristinin 7. günden 14. güne taşındığı 11 değişiklik, prednizon ve prokarbazinin 14 günlük uygulamasının 28 günlük döngü içinde başka bir 14 günlük döneme taşındığı 4 değişiklik, 3 dozaj azaltımı (Vinkristinin %25 doz azaltımı, hem mekloretamin hem de vinkristinin %15 doz azaltımı, mekloretaminin bulunamaması nedeniyle 12 MOPP kemoterapi döngüsünün 6’sında 1 köpekte mekloretamin yerine kullanılan BCNU^h‘un %10 doz azaltımı) ve 2 vinkristinin protokolden çıkarılması. Protokol değişikliği yapılması ortalama PFS veya ortalama OST’de istatistiksel olarak anlamlı bir farka yol açmamıştır. Tekli değişikliklerin çoğunluğu ve kronik değişikliklerin çoğunluğu hematolojik toksikozdan kaynaklanmıştır.

Tartışma

Bu çalışmanın amacı, köpeklerde T hücreli lenfoma, hiperkalsemik lenfoma veya her ikisinin tedavisinde ilk basamak tedavi olarak CHOP tabanlı olmayan bir kemoterapi protokolünün (L-asp/MOPP) kullanımını değerlendirmektir. Mevcut çalışmadan elde edilen ortalama PFS ve OST, tarihsel kontrollerden elde edilen ortalama remisyon ve sağkalım süreleri ile karşılaştırıldığında, MOPP kemoterapisinin kullanımının hem PFS hem de OST’de bir fayda sağlayabileceği görülmüştür. PFS süreleri ve OST’ler arasında karşılaştırma yaparken tarihsel kontrolleri kullanmada sınırlamalar söz konusudur. PFS ve OST’yi tarihsel kontrollerle karşılaştırmanın bir yolu GA’ların kullanılmasıdır.12 CHOP tabanlı protokollerin kullanımını değerlendiren önceki 3 çalışmada, T-hücreli lenfomalı köpeklerin ortalama remisyon süreleri 52, 96 ve 150 gündü.2,4 Bu çalışmadaki PFS için %95 GA (99-278 gün), önceki 3 çalışmanın 2’sindeki ortalama remisyon süresini aşmaktadır. Üçüncü çalışmanın ortalama remisyon süresi 150 gündür ve bu da mevcut çalışmadaki %95 GA içinde yer almaktadır, ancak yine de 189 günlük ortalama PFS’den daha düşüktür. ¹¹

Ancak önceki çalışmada yüksek doz CHOP kemoterapisi kullanılmış ve bu da diğer CHOP tabanlı protokollere kıyasla ortalama remisyon süresini artırmış olabilir. Ne yazık ki, geleneksel kemoterapi dozlarının kullanıldığı CHOP protokollerine kıyasla kemoterapinin yan etkilerinin sıklığında ciddi bir artış görülmüştür.¹¹ Yüksek doz kemoterapi çalışmasında köpeklerin %27’si kemoterapiye bağlı yan etkiler nedeniyle ölürken, bu çalışmada bu oran yalnızca %2’dir.¹¹ Bu durum, MOPP ile tedavi edilen T-hücreli lenfomalı köpekler için PFS’nin standart CHOP tabanlı protokollerle tedavi edilen T-hücreli lenfomalı köpeklerinkinden daha yüksek olduğunu göstermektedir. CHOP tabanlı protokolleri değerlendiren önceki 3 çalışmada, T-hücreli lenfomalı köpekler için ortalama sağkalım süreleri 120, 153 ve 159 gündü.^2,4,11 Bu ortalama sağkalım sürelerinin üçü de bu çalışmada OST için belirlenen %95 GA aralığının (206-333 gün) dışındadır ve MOPP kemoterapisinin CHOP protokolleri alan T-hücreli lenfomalı köpeklerle karşılaştırıldığında T-hücreli lenfomalı köpeklerin sağkalım süresini artırdığını düşündürmektedir. Bu çalışmada dikkat edilmesi gereken önemli bir husus, son analizde tespit edilen PFS ve OST’deki uzun kuyruktur; köpeklerin %25’inde 2,6 yılda PFS ve OST saptanmıştır. Bu durum, tedaviden yaklaşık 2 yıl sonra %25’inin hayatta olduğu CHOP tabanlı protokoller alan çok merkezli lenfomalı köpeklerle (immünofenotipten bağımsız olarak) karşılaştırıldığında olumludur.²² İki prognostik faktör, hiperkalsemi ve kraniyal mediastinal kitle varlığı, sırasıyla 3,7 ve 3 aylık sağkalım süreleri ile T-hücre fenotipi ve kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir.^{2–4,7,13–15,23, 24} Bu çalışmada, kraniyal mediastinal kitlenin varlığı ne PFS ne de OST’de bir azalma ile ilişkili bulunmamıştır. Kraniyal mediastinal kitlesi olan köpeklerin ortalama PFS’sine 260 günde ulaşılamamış ve ortalama OST 387 gün olmuştur. Ayrıca, bu çalışmada hiperkalsemisi olan köpekler için ortalama PFS ve ortalama OST sırasıyla 189 ve 270 gündü ve hiperkalsemisi olmayan köpeklerin ortalama PFS ve ortalama OST’sinden önemli ölçüde farklı değildi. Bu sonuçlar, T-hücreli lenfomalı köpek popülasyonumuzda, kraniyal mediastinal kitle, hiperkalsemi veya her ikisinin varlığının, MOPP kemoterapisi kullanıldığında daha kısa PFS veya OST ile sonuçlanmadığını göstermektedir.

T-hücre fenotipi ile birlikte, substage’ın lenfomalı köpekler için güçlü bir negatif prognostik faktör olduğu görülmüştür^2,3,7,12,24 Substage B lenfoma ile başvuran köpekler için ortalama remisyon süreleri ve sağkalım süreleri sırasıyla 37 ila 165 gün 44 ila 137 gün arasında değişmektedir.^2,12,26 Ancak, mevcut çalışmada substage PFS veya OST için belirleyici olmamıştır. B evresi gösteren köpekler için ortalama PFS ve OST sırasıyla 173 ve 252 gündü. Bu, alt evre A’da başvuran köpeklerden istatistiksel olarak farklı değildi.

Multisentrik köpek T-hücreli lenfoma tedavisinde L-asp/MOPP’nin başarısının olası bir nedeni, alkilleyici ajan bakımından zengin bir protokol olmasıdır. MOPP, 2 alkilleyici ajan olan mekloretamin ve prokarbazin içerir. Köpeklerde lenfomada kromozom aberasyonlarını değerlendiren önceki bir çalışmada,

T hücreli lenfomaların B hücreli lenfomalara kıyasla çok daha fazla sayıda kromozomal aberasyona sahip olduğu bulunmuştur.²⁵ Bu genetik istikrarsızlık, T-hücreli lenfomaların kemoterapi ajanlarının sitotoksik etkilerinden B-hücreli muadillerine göre daha kolay kaçmak için yöntemler geliştirmesine imkan verebilir.²⁶ Alkilleyici ajanlarda çapraz direnç nadirdir ve alkilleyici ajanlar pglikoproteinden (MDR fenotipi) etkilenmez.^27,28 Bu nedenle, lenfoma MOPP protokolündeki alkilleyici ajanlardan birine doğal genetik istikrarsızlık nedeniyle direnç geliştirirse, kalan alkilleyici ajan hala aktif olabilir ve protokolün sitotoksisitesini koruyabilir. Önceki çalışmalar, köpek multisentrik lenfomasını tedavi etmek için kemoterapi protokollerine birden fazla alkilleyici ajanın dahil edilmesinin, T-hücresi fenotipinin artık negatif bir prognostik faktör olmadığı sonucunu verdiğini göstermiştir.^29,30

MOPP tedavisinde hafif toksikoz oldukça sık görülmüş olup köpeklerin %76’sında en az 1 hematolojik toksikoz ve %78’inde en az 1 gastrointestinal toksikoz vakası görülmüştür. Klinik olarak en önemli toksikoz nötropeniydi ve vakaların %38’inde orta ila şiddetli olarak değerlendirildi. 50 köpekten sadece 3’ünün (%6) sepsis nedeniyle hastaneye yatırılması gerekmiştir; bu oran, köpeklerin %4’ünün sepsis nedeniyle hastaneye yatırıldığı MOPP kullanılan önceki raporlara benzerdir.16 Ayrıca, bu çalışmada tedavi gecikmelerinin ve protokol değişikliklerinin çoğunun nedeni nötropeniydi. GI toksikozlarının büyük çoğunluğu hafifti ve destekleyici bakım ile düzeldi.

Nötropeniye bağlı gelişen tedavide gecikmeler çeşitli protokol değişiklikleri ile azaltılmıştır. Bu çalışmada önemli bir nokta, hem tedavide gecikmenin hem de protokol değişikliğinin sağkalım süresini istatistiksel olarak etkilememiş olmasıdır. PFS ve OST üzerinde herhangi bir etkinin olmamasının olası bir açıklaması, protokol değişikliklerinin çoğunun doz yoğunluğunu etkilememesidir.³¹

Bu çalışmanın bazı kısıtlamaları vardır. Çalışma popülasyonuyla karşılaştırmak için CHOP tabanlı bir protokol alan T-hücreli lenfomalı köpeklerden oluşan eşzamanlı bir kontrol popülasyonu yoktu. MOPP kemoterapi protokolünün daha iyi yanıtlar ve daha uzun PFS ve OST ile sonuçlandığına ve tarihsel olarak başarısız olan bir protokolü kullanmanın etik olmayacağına inanıldığı için bir kontrol popülasyonu kullanılmamasına karar verilmiştir. Bu çalışmanın bir diğer kısıtlaması da tüm köpeklere lenf nodu biyopsisi yapılmamış olmasıdır. Köpeklerin yüzde otuz dördünde lenf nodu biyopsisi yapılmıştır. Sitolojik değerlendirme ile lenfoma teşhisi konulan bazı köpeklerin histopatoloji ile düşük grade lenfoma olarak teşhis edilmiş olması mümkündür. Ancak, sitoloji ile tanı konulan köpeklerin hiçbirinde küçük hücreli veya düşük gradeli lenfoma ile uyumlu mikroskobik bulgulara rastlanmamıştır. Bu çalışmada histopatoloji ile düşük grade T-hücreli lenfoma tanısı konulan 5 köpek bulunmaktadır. Bu köpeklerden biri hiperkalsemikti ve bir diğerinde ön mediastinal kitle vardı ve B alt evresindeydi, bu durumların gerçek düşük gradeli / indolent T-hücreli lenfomalarla ilişkili olmadığı düşünülmüştür.³²

Üçüncü bir köpeğe biyopsi ile orta büyüklükte ve düşük gradeli periferik nodal T-hücreli lenfoma tanısı konmuştur; bu lenfoma köpeklerde uzun sağkalım sürelerine sahip olduğu bildirilen T-bölgesi indolent lenfomadan farklı davranabilir.³³ Kalan 2 köpeğe düşük gradeli lenfoma ile uyumlu histopatolojik tanı konulmuştur. Ancak, düşük grade T-hücreli lenfomalı 5 köpekten 4’ü PFS ve OST analizlerinden sansürlenmiş ve son köpeğin PFS süresi 172 gün ve OST süresi 215 gün olmuştur. Bu çalışmadaki köpeklerin yalnızca %81’inde CD3 antijeni veya T hücresi reseptörünün varlığı doğrulanmıştır. Köpeklerin yüzde on dördünde immünofenotipik analiz yapılmamasına rağmen hiperkalsemi varlığına dayanarak T hücreli lenfoma olduğu varsayılmıştır. Multisentrik lenfomalı köpeklerde hiperkalsemi varlığı T-hücre fenotipi ile uyumludur.^3,4,7,14 Bu köpeklerden bazıları hiperkalsemik olsa ve T-hücresi fenotipinde olmasa bile, literatürde bildirilen hiperkalsemik B-hücreli lenfomaların eksikliğinden de anlaşılacağı üzere bu durum son derece nadir olsa da, köpek lenfomasında hiperkalsemi bulunması olumsuz bir prognostik faktördür ve MOPP kemoterapisi, daha önce CHOP protokolleriyle bildirilenlere kıyasla PFS ve OST’yi iyileştirebilmiştir.^3,4,13–15

Teşekkürler

Dr VE Valli, DVM, DACVP; VDx Veteriner Patoloji Hizmetleri.

Bu çalışma herhangi bir hibe kapsamında finanse edilmemiştir.

^a ELSPAR, McKesson, La Vergne, TN
^b Mustargen, Ovation Pharm, Deerfield, IL
^c Vincristine, Sicor, Irvine, CA
^d Matulane, Diamonback Drugs, Scottsdale, AZ
^e Systat 12, Systat Software Inc, Chicago IL
^f CeeNu, McKesson, La Vergne, TN
^g Leukeran, Glaxo Smith Kline, Philadelphia, PA
^h Carmustine, Cardinal Health, Dublin, OH

Kaynakça

1. Vail DM, Thamm DH. Hematopoietic tumors. In: Ettinger SJ, Feldman EC, eds. Textbook of Veterinary Internal Medicine, 6th ed. St Louis, MPO: Elsevier Saunders; 2005:732–747.

2. Vail DM, Kisseberth WC, Obradovich JE, et al. Assessment of potential doubling time (Tpot), argyrophilic nucleorlar organizer regions (AgNOR), and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) as predictors of therapy response in canine non-Hodgkin’s Exp Hematol 1996;24:807–815.

3. Greenlee PG, Filippa DA, Quimby FW, et al. Lymphomas in dogs: A morphologic, immunologic and clinical Cancer 1990; 66:480–490.

4. Ruslander DA, Gebhard DH, Tompkins MB, et al. Immuno- phenotypic characterization of canine lymphoproliferative dis- orders. In Vivo 1997;11:169–172.

5. Fournel-Fleury C, Magnol JP, Bricaire P, et Cytohistologi- cal and immunological classification of canine malignant lymphomas: Comparison with human non-Hodgkin’s lymphomas. J Comp Pathol 1997;117:35–59.

6. Appelbaum FR, Sale GE, Storb R, et al. Phenotyping of canine lymphoma with monoclonal antibodies directed at cell sur- face antigens: Classification, morphology, clinical presentation and response to chemotherapy. Hematol Oncol 1984;2:151–168.

7. Teske E, van Heerde P, Rutteman GR, et al. Prognostic fac- tors for treatment of malignant lymphoma in dogs. J Am Vet Med Assoc 1994;205:1722–1728.

8. Fournel-Fleury C, Ponce F, Felman P, et al. Canine T-cell lymphomas: A morphological, immunological and clinical study of 46 new cases. Vet Pathol 2002;39:92–109.

9. Wilkerson MJ, Dolce K, Koopman T, el al. Lineage differentiation of canine lymphoma/leukemias and aberrant expres- sion of CD Molecules. Vet Immunol Immunopathol 2005;106: 179–196.

10. Culmsee K, Simon D, Mischke R, et Possibilities of flow cytometeric analysis for immunophenotypic characterization of canine lymphoma. J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med 2001;49:99–204.

11. Chun R, Garrett LD, Vail DM. Evaluation of a high-dose chemotherapy protocol with no maintenance therapy for dogs with lymphoma. J Vet Intern Med 2000;14:120–124.

12. Williams LE, Johnson JL, Hauck ML, et al. Chemotherapy followed by half-body radiation therapy for canine J Vet Intern Med 2004;18:703–709.

13. Rosenberg MP, Matus RE, Patnaik AK. Prognostic factors in dogs with lymphoma and associated J Vet Intern Med 1991;5:268–271.

14. Rosol TJ, Capen Biology of disease: Mechanism of can- cer-induced hypercalcemia. Lab Invest 1992;67:680–702.

15. Weller RE, Theilen GH, Madewell BR. Chemotherapeutic responses in dogs with lymphosarcoma and hypercalcemia. J Am Vet Med Assoc 1982;181:891–893.

16. Rassnick KM, Mauldin GE, Al-Sarraf R, et al. MOPP che- motherapy for treatment of resistant lymphoma in dogs: A retrospective study of 117 cases (1989–2000). J Vet Intern Med 2002; 16:576–580.

17. Longo DL, Young RC, Wesley M, et al. Twenty years of MOPP therapy for Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1986;4:1295–

18. Gobbi PG, Cavalli C, Rossi A, et al. The role of dose and rate of administration of MOPP drugs in 97 retrospective Hodg- kin’s patients. Haematologica 1987;72:523–528.

19. Hancock BW, Vaughan HG, Vaughan HB, et British Na- tional Lymphoma Investigation randomized study of MOPP (mustine, oncovin, procarbazine, prednisolone) against LOPP (leukeran substituted for mustine) in advance Hodgkin’s disease— Long term results. Br J Cancer 1991;63:579–582.

20. Owen LN. TNM Classification of Tumors in Domestic An- imals. Geneva 1980:21–25.

21. Veterinary co-operative oncology group common terminol- ogy criteria for adverse events (VCOG-CTCAE) following chemotherapy or biological antineoplastic therapy in dogs and cats v1.0. Vet Compar Oncol 2004;2:195–213.

22. Vail DM, Young Canine lymphoma and lymphoid leu- kemia. In: Withrow SJ, Vail DM, ed. Small Animal Clinical Oncology, 4th ed. St Louis, MO: Saunders Elsevier; 2007:699–733.

23. Starrak GS, Berry CR, Page RL, et al. Correlation between thoracic radiographic changes and remission/survival duration in 270 dogs with lymphosarcoma. Vet Radiol Ultrasound 1997;38: 411–418.

24. Garrett LD, Thamm DH, Chun R, et al. Evaluation of a 6- month chemotherapy protocol with no maintenance therapy for dogs with lymphoma. J Vet Intern Med 2002;16:704–709.

25. Thomas R, Smith KC, Ostrander EA, et al. Chromosome aberrations in canine multicentric lymphomas detected with comparative genomic hybridization and a panel of single locus probes. Brit J of Cancer 2003;89:1530–1537.

26. Goldie JH, Coldman AJ. The genetic origins of drug resis- tance in neoplasms: Implications for systemic therapy. Cancer Res 1984;44:3643–3653.

27. Tew KD, Colvin OM, Jones RB. Clinical and high-dose alkylating In: Chabner BA, Longo DL, eds. Cancer Chemo- therapy and Biotherapy Principles and Practice, 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins; 2006:283–309.

28. Bergman PJ. Multidrug resistance. In: Bonagura JD, ed. Kirk’s Current Veterinary Therapy XIII Small Animal Practice. Philadelphia, PPA: WB Saunders Company; 2000:479–482.

29. Morrison-Collister KE, Rassnick KM, Northrup NC, et al. A combination chemotherapy protocol with MOPP and CCNU consolidation (Tufts VELCAP-SC) for treatment of canine lym- phoma. Vet Compar Oncol 2003;1:180–190.

30. Flory AB, Rassnick KM, Al-Sarraf R, et Combina- tion of CCNU and DTIC chemotherapy for the treatment of resistant lymphoma in dogs. J Vet Intern Med 2008;22:164– 171.

31. Kaufman DC, Chabner BA. Clinical strategies for cancer treatment: The role of drugs. In: Chabner BA, Longo DL, eds. Cancer Chemotherapy and Biotherapy Principles and Practice, 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins; 2006:1–14.

32. Valli VE. VDx Veterinary Pathology Services. Personal communication, August 2008.

33. Valli VE, Vernau W, de Lorimier LP, et al. Canine indolent nodular lymphoma. Vet Pathol 2006;43:241–256.