Köpeklerde vasküler ve yumuşak doku sarkomlarının ifosfamid ve doksorubisin ile dönüşümlü protokol kullanılarak tedavisi

S. E. Payne [1], K. M. Rassnick [2], N. C. Northrup [1], O. Kristal [1], J. D. Chretin [1], S. M. Cotter [1], P. Kintzer [3], A. E. Frimberger [1], K. E. Morrison-Collister [1], C. A. Wood [1] ve A. S. Moore [1].

¹ Harrington Onkoloji Programı, Tufts Üniversitesi Veteriner Hekimliği Fakültesi, North Grafton MA, ABD
² Karşılaştırmalı Kanser Programı, Cornell Üniversitesi, Veteriner Hekimliği Fakültesi, Ithaca, NY, ABD
³ Boston Road Hayvan Hastanesi, Springfield, MA, ABD

İletişim adresi:
Dr. Sarah E. Payne
Harrington Onkoloji Programı
Tufts Üniversitesi Veteriner Hekimliği Fakültesi
200 Westboro Road North Grafton, MA 01536, ABD
e-posta: sarah.payne@tufts.edu

Bu çalışma kısmen Veteriner Kanser Derneği’nin 22. Yıllık Konferansı’nda sunulmuştur, New York, NY, Eylül 2002.
ª 2003 Blackwell Publishing Ltd

Sarkomlu 39 köpeğin adjuvan tedavisi için ifosfamid (375 mg m2) ve doksorubisin (30 mg m2) içeren dönüşümlü kemoterapi protokolü ile ilişkili toksisite ve etkinliği değerlendirmek için retrospektif bir analiz yapıldı. On iki köpekte çeşitli yumuşak doku sarkomları ve 27 köpekte hemanjiosarkom (HSA) vardı. İlk ifosfamid ve doksorubisin dozundan 7 gün sonra tam kan sayımı değerlendirilmiştir. Bir köpekte ifosfamid tedavisinden sonra grade 4 nötropeni (<500 mL1) ve bir köpekte doksorubisin tedavisinden sonra grade 3 nötropeni (500-1000 mL1) görülmüştür. Doksorubisin ile tedavi edilen bir köpek kusma nedeniyle 24 saat boyunca hastaneye yatırılmıştır. Cerrahi ve doksorubisin/ifosfamid ile tedavi edilen 27 HSA’lı köpek için ortalama sağkalım süresi (ST) 149 gündü (ortalama 366 gün). Dönüşümlü ifosfamid ve doksorubisin protokolü iyi tolere edilmesine rağmen, sadece cerrahi ile tedavi edilen 2. evre dalak HSA’lı köpeklerin tarihsel popülasyonu ile karşılaştırıldığında ST’de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme ile sonuçlanmamıştır.

Anahtar Kelimeler
köpek, kemoterapi, doksorubisin, hemanjiyosarkom, ifosfamid, neoplazi, dalak

Hemanjiyosarkomlar (HSA), tipik olarak yüksek gradeli, oldukça malign biyolojik davranışa sahip, vasküler endotelyal kökenli yumuşak doku sarkomlarıdır (STS). Bulundukları yere göre biyolojik davranışlarında değişkenlik olabilir. Örneğin, önceki çalışmalarda primer kutanöz lezyonları olan köpeklerin primer viseral bölgeleri olanlara göre daha uzun sağkalım sürelerine (ST) sahip olduğu bulunmuştur (Brown ve ark., 1985; Ward ve ark., 1994; Wood ve ark 1998). Splenik HSA’lı köpeklerin tanı konulduğunda mikroskobik metastazları olduğuna ve splenektomiden 1 yıl sonra <%10’unun hayatta kalacağına inanılmaktadır (Johnson ve ark., 1989; Spangler ve Kass, 1997; Wood ve ark., 1998). Cerrahi sonrası adjuvan kemoterapi verildiğinde, özellikle de ilaç protokolleri doksorubisin içerdiğinde ST’ler artabilir (Hammer ve ark., 1991; Sorenmo ve ark., 1993; Ogilvie ve ark., 1996). Cerrahi sonrası dalak HSA’sı olan köpekler için bildirilen en etkili adjuvan tedavi doksorubisin, siklofosfamid ve lipozom kapsüllü muramil tripeptid fosfatidiletanolamin tedavisidir ve 16 köpekte 277 günlük ortalama sağkalım ile sonuçlanmıştır (Vail ve ark., 1995).

Vasküler olmayan STS’lerin tedavisi de benzerdir ve cerrahi, radyoterapi, hipertermi ve kemoterapi gibi birçok modalitenin tek başına veya kombinasyon halinde kullanılmasını gerektirir (MacEwenet al., 2001). Kemoterapi ihtiyacı tümörün histolojik tipine, tümörün grade’ine veya tümör metastazının olup olmamasına bağlıdır. Düşük grade’li STS’ler geleneksel olarak yalnızca lokal tedavi ile tedavi edilir. Yüksek grade’li STS’lerin metastaz geliştirme riski daha yüksektir (grade 3 STS’de %41) ve bu nedenle lokal tedaviye ek olarak sistemik tedavi de gereklidir (Kuntz ve ark., 1997).

STS’ler insanlarda nadir görülür ve tüm neoplazmların yaklaşık %1’ini oluşturur (Comandone ve ark., 2000). İnsanlarda görülen STS’lerin %1-2’si HSA veya anjiyosarkomdur (Aytec ve ark., 1999). Hemanjiosarkomlar insan hastalarda yüksek grade’li tümörlerdir ve %20’den az 5 yıllık sağkalım oranıyla prognozları kötüdür (Ferrari ve ark., 2002). Sarkomların tedavisinde en etkili kemoterapötik ajanlar ifosfamid ve doksorubisindir (Barista et al., 2000; Le Cesne et al., 2000; Spira & Ettinger, 2002). İlerlemiş veya metastatik sarkomları olan kişilerde ifosfamid ve doksorubisin kombinasyon halinde kullanıldığında, %30 ila 50 arasında yanıt oranları elde edilebilir, ancak sonuçlar ilaç dozuna ve önceki tedaviye bağlı olarak değişir (De Pas ve ark., 1998; Leyvraz ve ark., 1998; Barista ve ark., 2000; Comandone ve ark., 2000). Buradaki varsayım, gros hastalığı olan hastalarda tümör yükünde bir azalma varsa, mikroskobik hastalığın da muhtemelen aynı şekilde yanıt vereceği ve bu nedenle adjuvan ortamda ilaç kullanımını haklı çıkaracağıdır (Spira ve Ettinger, 2002).

dozunda doksorubisinin sarkomların tedavisinde tek başına kullanıldığında yaklaşık %20 yanıt oranıyla sonuçlandığı bildirilmiştir (Ogilvie ve ark., 1989). Çeşitli bölgelerde tamamen rezeke edilmiş HSA’lı köpekler için adjuvan ortamda tek bir ajan olarak kullanılan doksorubisin, ortalama 172 günlük ST ile sonuçlanmıştır (Ogilvie ve ark., 1996). Doksorubisin ve diğer kemoterapi ajanlarının (siklofosfamid, vinkristin, klorambusil ve metotreksat) çeşitli bölgelerde HSA’nın cerrahi rezeksiyonundan sonra adjuvan ortamda kombine edildiği protokoller, 143-250 günlük ortalama ST’lerle sonuçlanmıştır (Hammer ve ark., 1991; Sorenmo ve ark., 1993; Vail ve ark., 1995).

İfosfamid, hepatik aktivasyon da gerektiren bir siklofosfamid analoğudur. İfosfamidin insanlardaki başlıca toksisiteleri miyelosupresyon, böbrek yetmezliği, hemorajik sistit, kusma ve diyaredir (Vanhoefer ve ark., 2000). Her 3 haftada bir diürez ve mesna (sodyum 2-mercaptoethanesulphonate) ile birlikte 350-375mg m^—2 doz aralığında verilen ifosfamid, 72 tümör taşıyan köpeği içeren faz I/II çalışmasında incelenmiştir (Rassnick et al., 2000). Bu çalışmada hiçbir köpekte klinik sistit belirtileri ortaya çıkmamıştır. Bir köpekte böbrek yetmezliği görülmüştür. Bu vakada, böbrek yetmezliğinin köpeğin ilerlemiş lenfomasının ilerlemesine sekonder olarak geliştiği düşünülmüştür. Çalışma ayrıca toksisitenin yanı sıra ifosfamidin etkinliğini de değerlendirmiştir. Ölçülebilir sarkomları olan ve ifosfamid ile tedavi edilen 13 köpek vardı. Bu grup içinde %15 oranında tam yanıt elde edilmiştir (Rassnick ve ark., 2000).

Bu retrospektif çalışmanın amacı, farklı STS’li köpeklerde doksorubisin ve ifosfamid içeren dönüşümlü kemoterapi protokolünün toksisite ve etkinliğini değerlendirmektir.

Hasta grubu

Cerrahi ve/veya radyoterapiye adjuvan olarak ya da metastaz veya lokal olarak tekrarlayan hastalığın tedavisi için dönüşümlü ifosfamid ve doksorubisin kemoterapisi protokolü alan 39 köpeğin tıbbi kayıtları retrospektif olarak incelenmiştir. Köpekler Mayıs 1998 ve Mayıs 2002 tarihleri arasında Tufts Üniversitesi Veteriner Hekimliği Fakültesi Harrington Onkoloji Programı (31), Cornell Üniversitesi (3), Boston Road Hayvan Hastanesi (3), Lamoille Valley Veteriner Hizmetleri (1) ve Bay State Hayvan Kliniği’nde (1) tedavi edilmiştir. Köpekler, sarkomun histopatolojik olarak doğrulanması ve kemoterapi protokolünün en az ilk tedavisini almaları halinde çalışmaya dahil edilmeye uygun bulunmuştur. Köpekler kemoterapiye başlamadan önce DSÖ kriterlerine (MacEwen, 2001) göre evrelendirilmiş, tam kan sayımı (CBC), serum biyokimya profili, idrar tahlili, üç açılı toraks radyografileri ve tümör tipi veya köpeğin cinsi endike ise abdominal ultrasonografi ve ekokardiyografi yapılmıştır.

Kemoterapi protokolü 0. günde bir doz ifosfamid ve ardından 14. günde doksorubisin ile başlamıştır. Bu program her ilacın toplam üç dozu için her 14 günde bir tekrarlandı. İfosfamid 38 köpekte 375 mgm2 dozunda ve bir köpekte 400 mg m^—2 dozunda verilmiştir. İfosfamid daha önce tarif edildiği gibi diürez ve mesna ile birlikte verilmiştir (Rassnick ve ark., 2000). Doksorubisin >1m2 vücut yüzey alanına sahip köpekler için 30 mg m^—2 dozunda ve <1m2 vücut yüzey alanına sahip köpekler için 1mg kg^—1 dozunda verildi. Kemoterapiye ameliyattan ortalama 17 gün sonra başlanmıştır (aralık 10-34 gün).

Yanıt ve toksisitenin değerlendirilmesi
Tüm 39 köpek kemoterapinin başlangıcından sonraki 7. ve 21. günlerde hematolojik toksisite açısından incelenmiştir. CBC’ler sonraki tedavilerden sonra sadece doz azaltımı gerektiğinde tekrarlanmıştır. Köpekler her tedavi gününde ve takip ziyaretinde fizik muayene ile değerlendirilmiştir. Hasta sahipleriyle, gastrointestinal yan etkileri veya diğer potansiyel toksikozları değerlendirmek için her muayenede görüşme yapılmıştır. Toksikozlar daha önce yayınlanmış kriterlere göre derecelendirilmiştir (Rassnick ve ark., 2000) (Tablo 1). Köpekler kemoterapiye başladıktan 8, 16, 24, 36 ve 52 hafta sonra ve daha sonra her 6 ayda bir metastaz veya lokal tümör nüksü olup olmadığına bakılarak değerlendirilmiştir.

ST’ler HSA’lı köpeklerde ameliyat anından ölüm veya ötenaziye kadar hesaplanmıştır. STS’li köpekler için, tedavi öncesi uygulanan tedavilerin ve hastalık evrelerinin değişken olduğu küçük bir grup olduğu için ST’ler değerlendirilmemiştir. Hemanjiyosarkomlu köpekler için ortalama ST, Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplanmıştır (Kaplan & Meier, 1958). Köpekler kemoterapi protokolünde bir değişiklik olduğunda, hala hayattalarsa veya takibi kaybedildiyse sansürlenmiştir. İleri koşullu Cox regresyon analizi, ST ile cinsiyet, ırk, yaş, ağırlık, tümör yeri (dalak, böbrek, deri altı, kemik ve kardiyak) ve hastalığın evresi gibi her bir prognostik faktör arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için kullanılmıştır (Cox, 1972). 2. evre dalak HSA’lı köpeklerde ST’ler, Kaplan-Meier istatistikleri ve Cox ileri lojistik regresyonu (Kaplan & Meier, 1958; Cox, 1972) kullanılarak, sadece splenektomi ile tedavi edilen 31 köpeğe ait daha önce bildirilen verilerle (Wood ve ark., 1998) karşılaştırılmıştır.

Bu çalışmadaki köpekler ile geriye dönük kontroller arasında ameliyattan 6 ay sonra sağkalım açısından fark tespit etmek için verilerin istatistiksel açıdan anlamlı olup olmadığı iki taraflı Ki-kare analizi (Bailey, 1995) kullanılarak değerlendirilmiştir. İstatistiksel anlamlılık P<0.05 olarak belirlenmiştir. Tüm istatistiksel analizler SPSS istatistik yazılımı (SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

Doz yoğunluğu
Doz yoğunlukları (haftada mg m^—2) ve fraksiyonel doz yoğunlukları (kombinasyon halinde kullanılan ilacın doz yoğunluğunun tek bir ajan olarak kullanıldığında doz yoğunluğuna bölünmesi) daha önce yayınlanan matematiksel modellere göre hesaplanmıştır (Simon & Korn, 1990; Frei et al., 1998).

Sonuçlar
Hastalar

Çeşitli sarkomları olan otuz dokuz köpek tedavi edildi. 39 köpekten 27’sinde HSA vardı (dalak, 16; böbrek, dört; deri altı dokular, dört; kemik, iki ve kalp, bir). Tüm köpekler DSÖ evreleme şemasına göre evrelendirildi (Tablo 2) ve kemoterapi başlamadan önce primer kitle için cerrahi olarak tedavi edildi. Birinci evre hastalığı olan iki köpek, ikinci evre hastalığı olan 21 köpek ve üçüncü evre hastalığı olan dört köpek vardı. Üçüncü evre HSA’lı köpeklerin hiçbiri kemoterapi başlamadan önce metastazlar için cerrahi olarak tedavi edilmemiştir. Üçüncü evre hastalığı olan dört köpekte kemoterapi protokolü sırasında ilerleyici hastalık (PD) gelişmiştir. HSA’lı köpeklerin ortalama yaşı 9 idi (aralık 3,5-15 yıl). HSA grubunda 12 kısırlaştırılmış dişi, dokuz kısırlaştırılmış erkek ve altı kısır olmayan erkek vardı. Karma ırk köpekler çoğunluktaydı (27 köpekten 10’u), bunu golden retriever (27 köpekten dokuzu) ve Alman çoban köpeği (27 köpekten üçü) takip ediyordu; kalan beş köpek beş farklı saf ırkı oluşturuyordu. HSA grubu için ortalama ağırlık 33,1 kg (aralık 9-51,8 kg) idi.

Kalan 12 sarkom deri ve adnekslerin STS’si olarak gruplandırılmıştır. Ortalama yaş 8 idi (dağılım 3-14 yıl). 10 kısırlaştırılmış dişi ve iki kısırlaştırılmış erkek vardı. Golden retrieverlar en baskın saf ırktı (dokuzda üç) ve onları Labrador retrieverlar (dokuzda iki) takip ediyordu; geri kalanlar altı farklı saf ırk ve bir melez ırktı. STS grubu için ortalama ağırlık 32,2 kg (aralık 3,5-31,3 kg) idi.

Tedaviler ve toksisite
Tedavi edilen 39 köpekten 30’u her bir ilacın üç döngüsünü kapsayan protokolün tamamını bitirmiştir. 30 köpekten birine, her bir ilaçtan toplam dört döngü olmak üzere her bir ilaçtan ek bir döngü uygulanmıştır. Protokolü tamamlamayan dokuz köpekten yedisinde hastalığın ilerlemesi (STS grubunda iki ve HSA grubunda beş), bir köpekte doksorubisin kardiyomiyopatisi ile uyumlu kardiyak değişiklikler gelişti ve bir köpeğin sahipleri tedaviyi bitirmeyi kabul etmedi. Bu dokuz köpekten dördü her bir ilacın bir kürünü, iki köpek iki kür doksorubisin ve üç kür ifosfamid, bir köpek iki kür doksorubisin ve bir kür ifosfamid, bir köpek bir kür doksorubisin ve iki kür ifosfamid ve bir köpek sadece bir kür ifosfamid almıştır.

Bu 39 köpekten dördünde ilaçlardan birinde veya her ikisinde %25 doz azaltımı yapılmıştır: iki köpekte doksorubisin doz azaltımı (biri grade 3 nötropeni ve diğeri grade 2 ishal ve anoreksi için), bir köpekte ilk tedaviden sonra grade 4 nötropeni için ifosfamid doz azaltımı ve bir köpekte küçük vücut boyutu (3,5 kg) nedeniyle ilk tedaviden itibaren doksorubisin ve ifosfamid için ampirik doz azaltımı yapılmıştır.

Hematolojik toksisite. İlk ifosfamid küründen sonra 39 köpeğin 38’inden elde edilen verilere göre ortalama nötrofil sayısı 3032 hücre mL^—1 (aralık 399-8854 hücre uL-1) olmuştur. Bu grupta bir köpekte grade 4 nötropeni (ifosfamid 375mg m^—2), iki köpekte grade 2 nötropeni, 16 köpekte grade 1 nötropeni görülmüş ve 19 köpekte nötropeni görülmemiştir. Doksorubisinin ilk küründen sonra 39 köpeğin 37’sinde ortalama nötrofil sayısı 3150 hücre mL^—1 (aralık 828-7500 hücre mL^—1) olmuştur. Bu gruptan bir köpekte grade 3 nötropeni, 15 köpekte grade 1 nötropeni vardı ve 21 köpekte nötropeni yoktu. İlk ifosfamid küründen sonra 39 köpeğin 31’inde ortalama trombosit sayısı 429 774 hücre mL^—1 (aralık 155 000-781 000 hücre mL^—1) olmuştur. İki köpekte grade 1 trombositopeni vardı. Doksorubisinin ilk küründen sonra 39 köpeğin 28’inde ortalama trombosit sayısı 249 857 hücre mL^—1 (aralık 113 000-609 000 hücre mL^—1) olmuştur. On üç köpekte grade 1 trombositopeni vardı. Bilinen hiçbir febril nötropeni vakası yoktu. Köpeklerde doz azaltımı gerektiren grade 3 nötropeni olmadıkça, müteakip hemogramlar yapılmamıştır.

Hematolojik olmayan toksisite. Hiçbir köpekte ifosfamid uygulamasına sekonder hemorajik sistit veya azalmış böbrek fonksiyonu klinik bulguları görülmemiştir. Bir köpekte dilate kardiyomiyopati gelişmesi nedeniyle iki kürden sonra doksorubisin kesilmiştir; bu köpek bir Doberman pinscher’dı ve başlangıç ekokardiyogramı yapılmamıştır.

Sekiz köpekte grade 1 ve üç köpekte grade 2 gastrointestinal toksikoz görülmüş olup bu toksikozların çoğu doksorubisine atfedilmiştir. Bir köpekte grade 4 kusma görülmüştür. Dört köpekte doksorubisin sonrası evde tedavi edilen grade 1 diyare görülmüştür. Bir köpekte ikinci doksorubisin tedavisinden sonra oral metronidazol (15 mg kg^—1 BID) ve metoklopramid (0,4 mg kg^—1 TID) uygulamasıyla düzelen grade 2 anoreksi ve diyare görülmüştür. Dört köpekte oral metoklopramid (0,4 mg kg^—1 TID) veya ondansetron (0,1 mg kg^—1BID) ile tedavi edilen grade 1 kusma veya anoreksi görülmüştür. Bir köpekte doksorubisinin birinci ve ikinci küründen sonra grade 2 kusma görülmüş ve bu kusma oral metoklopramid uygulaması (0,4 mg kg^—1 TID) ile düzelmiştir. Bir köpekte ikinci doksorubisin küründen 10 gün sonra grade 2 diyare ve anoreksi görüldü; bu köpekte son ifosfamid kürü ertelendi ve sonraki doksorubisin dozu azaltıldı. Grade 4 kusması olan köpek 24 saat süreyle hastaneye yatırılmış ve ikinci doksorubisin küründen sonra intravenöz sıvılar ve sabit hızda metoklopramid infüzyonu ile destekleyici olarak tedavi edilmiştir, ancak dozaj azaltılmamıştır.

Etki Gücü
STS grubu, köpek sayısının azlığı ve tedavi değişkenlerinin fazlalığı nedeniyle tedaviye tümör yanıtı veya ST açısından değerlendirilememiştir.

Sağkalım verileri HSA’lı 27 köpek için değerlendirilmiştir. Bu köpeklerden beşi analizden sansürlenmiştir; dördü 31, 36, 83 ve 274. günlerde başka tedaviler almıştır ve biri 1056. günde hala hayattadır. 31. günde sansürlenen köpek doksorubisine kısmi yanıt vermiştir. Tedavi, hastada PH gelişene kadar üç kür boyunca tek ajan doksorubisin protokolüne çevrilmiştir. Bu noktada, bir kür sisplatin verilmiştir. Yanıt alınamadı ve köpeğe ötenazi uygulandı. 36. günde sansürlenen köpekte muhtemel PD vardı ve sahibi başka bir hastanede anti-anjiyojenik protokol tedavisine geçmeyi tercih etti. 83. günde sansürlenen köpekte pulmoner metastaz vardı ve anti-anjiyojenik bir protokolle tedavi edildi. Köpekte PH gelişmiş ve 3 hafta sonra ötenazi yapılmıştır. 274. günde sansürlenen köpekte deri altı HSA’nın dalağa metastazı vardı. Splenektomi ve üç doz karboplatin ile tedavi edildi, ancak splenektomiden 7 ay sonra karaciğer metastazı nedeniyle öldü. Tüm grup için ortalama ST 149 gün (aralık 15-1056) olup, %21’i 1 yıl ve %16’sı 2 yıl hayatta kalmıştır.

Cox regresyon istatistikleri kullanılarak, yaş, ırk, cinsiyet, kilo, hastalığın evresi, ameliyattan kemoterapiye kadar geçen günler ve tümörün yeri değerlendirilmiştir. Tümör konumu istatistiksel olarak anlamlı bulunan tek değişkendi (P ¼ 0.020). Kutanöz ve renal HSA’lı köpeklerin dalak HSA’sına kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha uzun ST’lere sahip olduğu, ancak birbirleriyle kıyaslanmadıkları görülmüştür (Şekil 1). Splenik HSA’lı 16 köpek için ortalama ST 123 gündü (aralık 15-940 gün); iki köpek 36. ve 83. günlerde sansürlendi.

Kutanöz HSA’lı dört köpek için ortalama sağkalım 241 gündü (aralık 120-1056 gün); iki köpek sansürlenmiştir (biri 1056 günde hayatta ve biri 274 günde takip dışı kalmıştır). Renal HSA’lı dört köpek için ortalama ST 194 gündü (aralık 31-963 gün); bir köpek 31 günde sansürlendi. 2. evre dalak HSA’lı 13 köpek için ortalama ST (123 gün, aralık 67-940 gün, 6. ayda %7,7 canlı), sadece cerrahi ile tedavi edilen köpeklerin geçmişte bildirilen verileriyle karşılaştırılmıştır (Şekil 2) (Wood ve ark., 1998).

Bu çalışmada, ortalama ST 85 gündü ve 31 köpeğin %13,3’ü cerrahiden 6 ay sonra hayattaydı. İfosfamid ve doksorubisin ile adjuvan kemoterapi, sadece cerrahi ile tedavi edilen köpeklere kıyasla ST’de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme ile sonuçlanmamıştır. Kontrol grubu olan 31 köpeğe kıyasla 13 köpekten oluşan bir grupta istatistiksel bir fark olduğunu gösterebilmek için, bu 13 köpeğin 6 ayda %53’lük bir sağkalım oranına ulaşması gerekirdi.

Doz yoğunluğu
Her 3 haftada bir 30 mg m-2 dozunda verilen tek ajan doksorubisin, haftada 10 mg m-2 doz yoğunluğuyla sonuçlanmaktadır. Her 3 haftada bir 375 mg m-2 doz hızında verilen tek ajan ifosfamid, haftada 125 mg m-2 doz yoğunluğuyla sonuçlanmaktadır. Bu çalışmada belirtilen kombinasyonda kullanıldığında, doksorubisin için doz yoğunluğu haftada 7,5 mg m-2 ve ifosfamid için haftada 93,75 mg m-2 olmuştur. Bu protokol için doksorubisin ve ifosfamidin fraksiyonel doz yoğunlukları sırasıyla 0,75 (7,5/10) ve 0,75 (93,75/ 125) idi. Bu yoğunlukların toplamı 1,5 olacaktır.

Tartışma
Tedavi edilen 39 köpek ifosfamid-doksorubisin kemoterapi protokolünü çok iyi tolere etmiştir. Her iki ilaçla tedaviye atfedilebilecek herhangi bir ölüm görülmemiştir. İfosfamid ile tedaviden sonra hiçbir köpekte hemorajik sistit veya böbrek yetmezliği klinik bulguları gelişmemiştir. Hiçbir köpekte nötropenik sepsis gelişmemiştir. Sadece bir köpek iki kür doksorubisin aldıktan sonra dilate kardiyomiyopati belirtileri göstermiştir, ancak bu köpek başlangıç ekokardiyogramı olmayan Doberman pinscher’dı.

Cerrahiye adjuvan olarak kemoterapi verilen köpek dalak HSA’sının tedavi sonuçları hakkında yayınlanmış çok az veri vardır. Önceki bir çalışmada, I. ve II. evre dalak HSA’ları için kemoterapi ve immünoterapinin etkinliği bildirilmiştir (Vail ve ark., 1995). Bu çalışmada, cerrahi ve kemoterapiye (doksorubisin ve siklofosfamid) ek olarak immünoterapi almayan 16 köpeklik grubun ortalama ST süresi 143 gün olmuştur. Emin olmak mümkün olmasa da, 143 günlük ST’nin burada ifosfamid-doksorubisin protokolü ile tedavi edilen 16 köpek için elde edilen 123 günden veya sadece cerrahi ile tedavi edilen köpekler için daha önce bildirilen 86 günlük ortalama ST’den istatistiksel olarak daha iyi çıkması olası değildir (Wood ve ark., 1998).

Wood ve arkadaşlarının raporu, cerrahi ile tedavi edilen I. ve II. evre dalak HSA’lı köpeklerin sonuçlarına ilişkin en net verileri yansıtmaktadır. Bu rapora dahil edilebilmek için köpeklerin ameliyattan sonra en az 7 gün hayatta kalması gerekiyordu. Sadece splenektomi ile tedavi edilen HSA’lı köpeklerle ilgili diğer çalışmalar (Brown ve ark., 1985; Prymak ve ark., 1988; Johnson ve ark., 1989) 19-65 günlük daha kısa ortalama ST süreleri göstermiştir. Bu durum muhtemelen evre 3 HSA’lı köpeklerin ve ameliyat sonrası dönemde hayatta kalamayan köpeklerin dahil edilmesinden kaynaklanmaktadır.

Burada sunulan veriler, kutanöz HSA lezyonları (241 gün) ve renal HSA lezyonları (194 gün) olan köpeklerin ortalama ST’leri dalak HSA lezyonları (123 gün) ile karşılaştırıldığında primer tümörün yerleşiminin prognostik önem taşıdığını göstermiştir (P = 0,02). HSA için adjuvan kemoterapiyi değerlendiren önceki çalışmaların çoğu dalak yerleşimini diğer bölgelerden net bir şekilde ayırmamaktadır, bu da muhtemelen bu tedavi protokolleri için daha önce bildirilen ortalama ST’leri çarpıtabilir. Bu çalışmanın sonuçları, HSA’lı köpekler için adjuvan kemoterapi ile ilgili sonraki raporların, etkinlik verilerini daha doğru bir şekilde sağlamak için anatomik konumları açıkça tanımlaması ve ayırması gerektiğini göstermektedir.

HSA’lı köpekleri tedavi etmek için doksorubisin ve ifosfamidi birlikte kullanma kararı, her iki ilacın da HSA’lı köpeklerde tek ajan olarak kullanıldığında bir miktar etkinliğe sahip olduğuna dair daha önce yayınlanan verilere ve insan hastalarda kombinasyonun etkinliğine dayanmaktadır (Ogilvie ve ark., 1989; Barista ve ark., 2000; Le Cesne ve ark., 2000; Rassnick ve ark., 2000; Spira ve Ettinger, 2002). Tek ajan olarak kullanılan ifosfamid, metastatik kutanöz HSA’lı bir köpekte kalıcı (>445 gün hastalıksız aralık) ve tam yanıtla sonuçlanmıştır (Rassnick ve ark., 2000). Tek ajan olarak doksorubisin, Ogilvie ve arkadaşları tarafından bildirilen faz II çalışmasında HSA için %25 kısmi yanıt oranıyla sonuçlanmıştır (yerleri bilinmiyor).

Bu kemoterapi protokolünün teorik avantajı, ilaçların 3 haftada bir tek ajan olarak ve 2 haftada bir dönüşümlü olarak göreceli doz yoğunluklarına bakılarak değerlendirilebilir (Simon & Korn, 1990; Frei et al., 1998). Kombinasyon halinde, bu yoğunlukların toplamı 1,5’tir. Tek ajan olarak kullanıldığında, doksorubisin ve ifosfamid 1 doz yoğunluğuna sahiptir; bu nedenle, dönüşümlü protokol daha iyi yanıt oranlarıyla sonuçlanmalıdır. Toplam doz yoğunluğu formülünü uygulamak için, ilaçların tek ajan olarak eşit etkinliğe sahip olduğu varsayımı yapılır. Ancak, doksorubisin veya ifosfamidin köpek HSA tedavisi için tek ajan olarak gerçek etkinliği bilinmemektedir. Önceki değerlendirmelere göre, her ikisinin de etkinliği orta ila zayıftır. İnsanlarda, bu ilaçlar tek ajan olarak kullanıldığında benzer yanıt oranları görülürken, ilaçlar eş zamanlı kullanıldığında yanıt oranları iki katına çıkmaktadır (Leyvraz ve ark., 1998; Barista ve ark., 2000).

Köpek HSA hastalarında kayda değer bir fayda elde etmek için doz yoğunluğunda daha da büyük artışlara ihtiyaç duyulması mümkündür. Gelecekteki çalışmalar, insan hastalarda ilerlemiş sarkomların tedavisinde yapıldığı gibi, ilaçları eş zamanlı olarak tam doza yakın dozlarda vererek doz yoğunluğunu daha da artırmayı içerebilir. Ayrıca, doksorubisin ve ifosfamidin HSA için tek ajan olarak daha iyi değerlendirilmesine yönelik çalışmalara ihtiyaç vardır. Genel olarak doksorubisinin sarkomların tedavisinde en iyi tek ajan olduğuna inanıldığından, osteosarkom için bildirildiği gibi (Berg ve ark., 1995) ilacın 2 haftada bir 30 mg m^—2 dozunda uygulanarak doz yoğunluğunu artıran bir protokolün değerlendirilmesi makul görünmektedir. Bu çalışmada, herhangi bir retrospektif projenin doğasında olan bazı zayıflıklar vardı. Veriler tıbbi kayıtlardan elde edildiği için klinik toksisitenin raporlanmasında tamamen doğru olmak zordur ve özellikle gastrointestinal toksisitenin eksik raporlanmasına neden olabilir. Hastalığın evresi de uygulanan prosedürlere, vakaya bakan klinisyenin eğilimine ve nekropsi incelemelerinin yapılmamasına bağlı olarak eksik veya fazla tahmin edilebilir. Bu çalışmanın amacı sarkomlu köpeklerde bu iki ilacın birlikte kullanımının fizibilitesini değerlendirmek olmasına rağmen, sadece akut hematolojik toksisite verileri toplanmıştır. Bu durum, kullanılan ilaçların kümülatif hematolojik ve renal toksisitesinin objektif olarak raporlanmasını zorlaştırmaktadır, ancak köpeklerin hiçbirinde klinik sepsis veya renal toksisite belirtileri gelişmemiştir. Herhangi bir subklinik kümülatif toksisiteyi değerlendirmek için daha sonraki tarihlerde tekrarlanan hemogramlar gibi daha fazla hematolojik veri faydalı olabilirdi.

Sonuç olarak, ifosfamid ve doksorubisin dönüşümlü protokolü köpeklerin çoğu tarafından iyi tolere edilmiş, ancak dalak HSA’lı hastalar için tek başına cerrahiye kıyasla sağkalım avantajı sağlamadığı görülmüştür. Tümör lokalizasyonunun ST için prognostik öneme sahip olduğu bulunmuştur; kutanöz veya renal HSA’lı köpekler dalak HSA’lılara göre daha uzun yaşamıştır. STS için adjuvan kemoterapinin etkinliği konusunda daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir.

Aytec S., Fitoz S., Atasoy C., Kuzu I., Cinar K. & Erden I. (1999) Multimodality demonstration of primary splenic angiosarcoma. Journal of Clinical Ultrasound, 27: 92–5.

Bailey N.T.J. (1995) w²-test of ‘‘goodness of fit and homogeneity’’. In: Statistical Methods in Biology (ed. Bailey N.T.J.), 3rd edn, 77–88. Press Syndicate of the University of Cambridge, Cambridge, Great Britain.

Barişta I., Tekuzman G., Yalcin S., Güllü I., Güler N., Özişik Y., Kars A., Çelik İ, Türker A., Altundağ K., Zengin N., Üner A., Baltali E. & Firat D. (2000) Treatment of advanced soft tissue sarcomas with ifosfamide and doxorubicin combination chemotherapy. Journal of Surgical Oncology, 73: 12–6.

Berg J., Weinstein M.F., Springfield D.S. & Rand W.M. (1995) Response of osteosarcoma in the dog to surgery and chemotherapy with doxorubicin. Journal of the American Veterinary Medical Association, 206: 119–24.

Brown N.O., Patnaik A.K. & MacEwen E.G. (1985) Canine hemangiosarcoma: retrospective analysis of 104 cases. Journal of the American Veterinary Medical Association, 186: 56–8.

Comandone A., Bretti S., Bertetto O., Oliva C., Bergnolo P. & Bumma C. (2000) Low dose adriamycin and ifosfamide in the treatment of advanced adult soft tissue sarcomas. Anticancer Research, 20: 2077–80.

Cox D.R. (1972) Regression models and life tables. Journal of the Royal Statistical Society B, 34: 187–202.

De Pas T., De Braud F., Orlando L., Nole F., Munzone E., Zampino M.G., Fazio N., Aapro M.S. & Goldhirsch A. (1998) High-dose ifosfamide plus adriamycin in the treatment of adult advanced soft tissue sarcomas: is it feasible? Annals of Oncology, 9: 917–9.

Ferrari A., Casanova M., Bisogno G., Cecchetto G., Meazza C., Gandola L., Garaventa A., Mattke A., Treuner J. & Carli M. (2002) Malignant vascular tumors in children and adolescents: a report from the Italian and German soft tissue sarcoma cooperative group. Medical and Pediatric Oncology, 39: 109–14.

Frei E. III, Elias A., Wheeler C., Richardson P. & Hryniuk W. (1998) The relationship between high- dose treatment and combination chemotherapy: the concept of summation dose intensity. Clinical Cancer Research, 4: 2027–37.

Hammer A.S., Couto C.G., Filppi J., Getzy D. & Shank K. (1991) Efficacy and toxicity of VAC chemotherapy (vincristine, doxorubicin, and cyclophosphamide) in dogs with hemangiosarcoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, 5: 160–6.

Johnson K.A., Powers B.E., Withrow S.J., Sheetz M.J., Curtis C.R. & Wrigley R.H. (1989) Splenomegaly in dogs – predictors of neoplasia and survival after splenectomy. Journal of Veterinary Internal Medicine, 3: 160–6.

Kaplan E.L. & Meier P. (1958) Nonparametric estimation from incomplete observations. Journal of the American Statistical Association, 53: 457–81.

Kuntz C.A., Dernell W.S., Powers B.E., Devitt C., Straw R.C. & Withrow S.J. (1997) Prognostic factors for surgical treatment of soft tissue sarcomas in dogs: 75 cases (1986–1996). Journal of the American Veterinary Medical Association, 211: 1147–51.

Le Cesne A., Judson I., Crowther D., Rodenhuis S., Keizer H.J., Van Hoesel Q., Blay J.Y., Frisch J., Van Glabbeke M., Hermans C., Van Oosterom A., Tursz T. & Verweij J. (2000) Randomized Phase III study comparing conventional-dose doxorubicin plus ifosfamide versus high-dose doxorubicin plus ifosfamide plus recombinant human granulocyte- macrophage colony-stimulating factor in advanced soft tissue sarcomas: a trial of the European organization for research and treatment of cancer/soft tissue and bone sarcoma group. Journal of Clinical Oncology, 18: 2676–84.

Leyvraz S., Bacchi M., Cerny T., Lissoni A., Sessa C., Bressoud A. & Hermann R. (1998) Phase I multicenter study of combined high-dose ifosfamide and doxorubicin in the treatment of advanced sarcomas. Annals of Oncology, 8: 877–84.

MacEwen E.G. (2001) Miscellaneous tumors – hemangiosarcoma. In: Small Animal Clinical Oncology (eds Withrow S.J. & MacEwen E.G.), 3rd edn 642. W.B. Saunders Co, Philadelphia, PA.

MacEwen E.G., Powers B.E., Macy D. & Withrow S.J. (2001) Soft tissue sarcomas. In: Small Animal Clinical Oncology (eds Withrow S.J. & MacEwen E.G.) 3rd edn, 283–301. W.B. Saunders Co, Philadelphia, PA.

Ogilvie G.K., Powers B.E., Mallinckrodt C.H. & Withrow S.J. (1996) Surgery and doxorubicin in dogs with hemangiosarcoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, 10: 379–84.

Ogilvie G.K., Reynolds H.A., Richardson R.C., Withrow S.J., Norris A.M., Henderson R.A., Klausner J.S., Fowler J.D. & McCaw D. (1989) Phase II evaluation of doxorubicin for treatment of various canine neoplasms. Journal of the American Veterinary Medical Association, 195: 1580–3.

Prymak C., McKee L.J., Goldschmidt M.H. & Glickman L.T. (1988) Epidemiologic, clinical, pathologic, and prognostic characteristics of splenic hemangiosarcoma and splenic hematoma in dogs: 217 cases (1985). Journal of the American Veterinary Medical Association, 193: 706–12.

Rassnick K.M., Frimberger A.E., Wood C.A., Williams L.E., Cotter S.M. & Moore A.S. (2000) Evaluation of ifosfamide for treatment of various canine neoplasms. Journal of Veterinary Internal Medicine, 14: 271–6.

Simon R. & Korn E. (1990) Selecting drug combinations based on total equivalent dose (dose intensity). Journal of the National Cancer Institute, 82: 1469–76.

Sorenmo K.U., Jeglum K.A. & Helfand S.C. (1993) Chemotherapy of canine hemangiosarcoma with doxorubicin and cyclophosphamide. Journal of Veterinary Internal Medicine, 7: 370–6.

Spangler W.L. & Kass P.H. (1997) Pathologic factors affecting postsplenectomy survival in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine, 3: 166–71.

Spira A.I. & Ettinger D.S. (2002) The use of chemotherapy in soft tissue sarcomas. Oncologist, 7: 348–59.

Vail D.M., MacEwen E.G., Kurzman I.D., Dubielzig R.R., Hefland S.C., Kisseberth W.C., London C.A., Obradovich J.E., Madwell B.R., Rodriguez C.O., Fidel J., Susaneck S. & Rosenberg M. (1995) Liposome-encapsulated muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine adjuvant immunotherapy for splenic hemangiosarcoma in the dog: a randomized multi-institutional clinical trial. Clinical Cancer Research, 1: 1165–70.

Vanhoefer U., Schleucher N., Klaassen U., Seeber S. & Harstrick A. (2000) Ifosfamide-based drug combinations: preclinical evaluation of drug interactions and translation to the clinic. Seminars in Oncology, 27: 8–13.

Ward H., Fox L.E., Calderwood-Mays M.B., Hammer A.S. & Couto C.G. (1994) Cutaneous hemangiosarcoma in 25 dogs: a retrospective study. Journal of Veterinary Internal Medicine, 8: 345–8.

Wood C.A., Moore A.S., Gliatto J.M., Ablin L.A., Berg R.J. & Rand W.M. (1998) Prognosis for dogs with stage I or II splenic hemangiosarcoma treated by splenectomy alone: 32 cases (1991–1993). Journal of the American Animal Hospital Association, 34: 417–21.