Nina Milevoj*, Ana Nemec ve Nataša Tozon
Küçük Hayvan Kliniği, Veterinerlik Fakültesi, Ljubljana Üniversitesi, Ljubljana, Slovenya
31 Mart 2022
Çeviri: Ece Yağcı
Bu çalışmanın amacı, köpeklerde görülen bazı malign oral tümörlerin palyatif tedavisinde metronomik kemoterapinin etkinliğini incelemektir. Çalışmamızın odak noktası, bu yöntemin hastalığın lokal kontrolü üzerindeki etkisini belirlemek ve farklı oral maligniteleri olan köpeklerde tedavinin tolere edilebilirliğini ve güvenliğini değerlendirmektir. 12 köpeğin tedavisinde siklofosfamid ile metronomik kemoterapi uygulandı ve köpeklerin 6/12’sinde (%50) non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlarla tedavi kombinasyonu yapıldı. Tedavi başlangıcından 1 ay sonra 6/12 (%50) hastada ve 3 ay sonra 4/12 (%33) hastada klinik fayda görülmüştür. Köpeklerin ortalama sağkalım süresi 155 gündü (aralık 21-529 gün). Gözlem süresinin sonunda hastaların 10/12’sinde (%83,3) hastalığın ilerlediği görülmüştür. Steril hemorajik sistit, tedavi sırasında en sık görülen yan etkiydi ve 4/12 (%33,3) köpekte görülmüştür.
Bu çalışmadan elde edilen sonuçlara göre, siklofosfamid ile metronomik kemoterapi, köpeklerin bir kısmında malign oral tümörlerin palyatif tedavisi için faydalı olabilir. Düşük doz kemoterapi olarak da bilinen metronomik kemoterapi (MK), kemoterapötik ilaçların uzun süre ara vermeden, sürekli devam eden bir program halinde, düşük dozlarda, oral yoldan verilmesidir (1). Bu uygulama başlangıçta tümör anjiyogenezini inhibe ederek kemoterapötik ajanlara karşı direncin ortadan kaldırılması için tasarlanmıştır (2), ancak son yirmi yılda yeni uygulama yöntemleri ortaya çıkmıştır. Antianjiyojenik etkiye ek olarak, artık MK’nin immünomodülatör etkilere de sahip olduğunu (3-5), kanser kök hücrelerini hedef alabildiğini (6- 8) ve tümör dormansisi yaratabileceğini biliyoruz (9, 10). MK’nin etkinliğini değerlendiren veteriner hekimlerce yapılan klinik çalışmalar, çoğunlukla ilerlemiş hastalığı olan küçük, heterojen hasta gruplarında yapılan çalışmalardır (11-14). Çoğu klinik çalışmada, siklofosfamid, non-steroid anti-inflamatuar ilaç (NSAİİ) ile birlikte veya tek başına kemoterapötik ajan olarak kullanılmıştır (15-20). Lomustin (21) ve klorambusil (13, 22) gibi diğer ajanlar da metronomik tedavide kullanılmıştır. Makroskopik tümörleri tedavi etmek için tek başına MK kullanıldığında, objektif yanıt oranları düşük olmakla birlikte, %3-11 kısmi (KY) veya tam yanıt (TY) oranı bildirilmiştir (13, 21, 22). Öte yandan, bu çalışmalarda vakaların %30-67’sinde stabilizasyon veya hastalığın asgari düzeyde ilerlediği kaydedilmiştir (13, 21, 22). Bu da MK’yi tümörlerin palyatif tedavisinde dikkat çekici bir seçenek haline getirmektedir. Siklofosfamid ile MK’nin en sık görülen yan etkisi, vakaların yaklaşık %32’sinde görülen steril hemorajik sistittir (SHS) ve meydana gelme riski tedavi süresi uzadıkça artış göstermektedir (18, 20, 23, 24). SHS’ye ek olarak, hafif gastrointestinal ve hematolojik yan etkiler de kaydedilmiştir (17, 18). Köpeklerde malign oral tümörlerin tedavisinde cerrahi (25) ve radyoterapi (26) iki temel yöntem olmaya devam etmektedir, ancak alternatif tedavi seçenekleri (örn. elektroporasyon yoluyla tedavi) (27) ortaya çıkmaktadır.
Bugüne kadar, veteriner hastalarda oral tümörlerin tedavisinde MK kullanımını değerlendiren herhangi bir çalışma yapılmamıştır. MK’nin farklı tümör tiplerinin tedavisinde birinci basamak tedavi olarak kullanımını açıklayan raporlardan birinde oral melanomlu bir köpekten (12) kayda değer yanıtlar alınmıştır. Melanom- ksenogreft fare modelinde (28) MK’nin etkinliğine dair elde edilen preklinik kanıtları teyit edilmiştir. Diğer çalışmalarda hastalardan dikkate değer yanıtlar alınamamıştır (13, 21). Baş ve boyun tümörleri tedavisinde MK’nin etkinliğine ilişkin veriler insanlar için de yetersiz kalmış olsa da (29, 30), MK rezeke edilemeyen oral tümörleri olan veya sahiplerinin cerrahi ve/veya radyasyon tedavisini reddettiği köpekler için yeni bir tedavi seçeneği olabilir. Bu retrospektif çalışmanın amacı, köpeklerde çeşitli malign oral tümörlerin palyatif tedavisinde MK’nin rolünü değerlendirmektir.
METOD
Hasta Seçimi ve Tıbbi Kayıtların İncelenmesi
Eylül 2018 ve Eylül 2021 tarihleri arasında Slovenya, Ljubljana Üniversitesi, Veteriner Fakültesi, Küçük Hayvan Kliniğinde MK ile tedavi edilen oral tümörlü köpeklerin tıbbi kayıtları retrospektif olarak incelenmiştir. Çalışmaya dahil edilme kriterleri; malign oral tümörün histopatolojik olarak teşhis edilmesi, daha önce sistemik kemoterapi uygulanmamış olması, en az 30 günlük takip bilgisi veya eğer tedavi başlangıcından <30 gün sonra yapılmışsa ötenazi hakkında bilgilerin paylaşılmış olmasıydı. Tüm vakalarda, hasta sahiplerine standart tedavi (cerrahi ve/veya radyoterapi) önerilmiş, ancak hasta sahipleri bunu reddetmiştir. Bu nedenle metronomik kemoterapi palyatif tedavi olarak uygulanmıştır. Tıbbi kayıtlardan elde edilen veriler yaş, ırk, cinsiyet, tümör tipi ve yeri, klinik evre, varsa daha önce uygulanan tedavi(ler), siklofosfamid dozu, (neo)adjuvan tedavi, tümörün boyutu ve tedavi süresi boyunca tümörün hacmi, görülen yan etkiler, tedavi süresi, takip süresi ve ölüm nedeni gibi bilgileri içermektedir.
Evreleme
Hastaların ilk muayenesinde, tümör üç dik açıdan (a, b ve c) ölçülmüş ve tam kapsamlı fizik muayene yapılmıştır. Tümör hacmi elipsoid formül kullanılarak hesaplanmıştır:
V = a×b×c×π÷6 (1)
Birinci kesici diş seviyesinden ikinci premolar diş seviyesine kadar uzanan maksilla rostralinde, (2) birinci kesici diş seviyesinden ikinci premolar diş seviyesine kadar uzanan mandibula rostralinde, (3) maksilla kaudalinin ikinci premolar dişin kaudaline kadar olan kısmı, (4) mandibula kaudalinin ikinci premolar dişin kaudaline kadar olan kısmı, (5) tonsiller hariç olmak üzere oral kavite ve orofarinks mukozasında (31) tümör tespit edilmiştir. Ayrıca, tümörlerin mukozal ya da dişeti kaynaklı (yani çene dentatından kaynaklandığı) belirlenmiştir. Tüm hastalarda diferansiyel beyaz kan hücresi sayımı ile birlikte tam kan sayımı (Advia 120, Siemens, Münih, Almanya) ve serum biyokimyası (RX-Daytona, Randox, Crumlin, İngiltere) yapılmıştır. Aşağıdaki biyokimyasal parametreler başlangıçta ve her takip muayenesinde tekrar ölçülmüştür: kan üre azotu (BUN), kreatinin, alkalen fosfataz (ALP) ve alanin aminotransferaz (ALT). İlk muayenede hastalığın klinik evrelemesi ya üç poz toraks radyografisi (AXIOM Iconos R100, Siemens Healthcare, Erlangen, Almanya) ya da baş, boyun ve toraksın kontrastlı bilgisayarlı tomografisi (BT) (Somatom Scope, Siemens Healthineers, Erlangen, Almanya) ile yapılmıştır. Hastalar tarafından uygun görüldüğünde ve özellikle klinik veya radyolojik olarak metastatik hastalık şüphesi taşıyan vakalarda, bölgesel lenf nodlarının (mandibular ve/veya retrofarengeal) gözleme dayalı veya ultrason kılavuzluğunda ince iğne aspirasyon biyopsisi ve akabinde sitolojik değerlendirme yapılmıştır. Klinik evre, Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) köpek oral tümörlerini evreleme kriterlerine göre belirlenmiştir (32).
Tedavi Protokolü ve Takiben Yapılan Muayeneler
Tüm hastalar MK ajanı olarak siklofosfamid (15-25 mg/m2/24 saatte bir ağız yoluyla (AY)) almıştır. NSAİİ’ler MK tedavisi boyunca uygulandı ve piroksikam (0.3 mg/kg/24 saatte bir AY) kullanıldı. Piroksikamı tolere edemeyen hastalarda karprofen (2 mg/kg/12 saatte bir AY) veya meloksikam (0,1 mg/kg/24 saat AY) reçete edildi. Takiben yapılan muayeneler hastanın durumuna ve hasta sahibinin müsaitlik durumuna göre ayda bir veya iki ayda bir şeklinde gerçekleştirilmiştir. Her kontrolde fizik muayene, tümör hacmi (a, b ve c) ölçümü, akyuvar diferansiyelli tam kan sayımı (Advia 120, Siemens) ve serum biyokimyası (RX-Daytona, Randox) yapıldı. Tümörler ölçüm kaliperleri ile ölçülmüş ve tümörün en uzun çapı Solid Tümörlerde Cevap Değerlendirme Kriterleri’ne (RECIST) göre tedaviye alınan yanıtı belirlemek için kullanılmıştır (33). Veriler bir önceki muayenede elde edilen ölçümlerle karşılaştırılmıştır. Tam yanıt (TY), kısmi yanıt (KY) veya stabil hastalık (SH) görülen köpeklerde klinik fayda (KF) sağlandığı kabul edilmiştir; SH’nin bu şekilde sınıflandırılabilmesi için 4 hafta süreyle devam etmiş olması koşulu aranmıştır. Tedavi yan etkileri köpek sahipleriyle görüşülerek ve laboratuvar sonuçları değerlendirilerek incelenmiş ve Veteriner Kooperatif Onkoloji Grubu toksisite ölçeğine (VCOG-CTCAE) göre sınıflandırılmıştır (34).
İstatiksel Analiz
Ortalama sağkalım süresi (OSS) bu çalışmanın primer son noktasıdır. Kaplan-Meier sağkalım analizi kullanılmış ve gözlem süresinin sonunda hayatta olan bir köpek analiz kapsamından çıkarılmıştır. Progresyonsuz sağkalım (PS) da hesaplanmış ve RECIST kriterleri (33) çerçevesinde tedavi başlangıcından lokal hastalığın progresyonuna (HP) kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır. Grafik gösterimler ve istatistiksel analiz için SigmaPlot yazılımı (Systat Software, San Jose, CA, ABD) kullanılmıştır.
BULGULAR
Hastalara Ait Veriler
Tıbbi kayıtların ilk incelemesinde, belirlenen zaman aralığında MK ile tedavi edilen oral tümörlü 24 köpek tespit edilmiştir. Sahipleri histopatolojik incelemeyi reddettiği için altı köpek çalışma dışı bırakılmıştır. Ek olarak beş köpek de takibi yapılamadığı için çalışma dışı bırakılmıştır. Bir köpek de tümörün tam eksizyonu ve sonrasında görülen klinik olarak ölçülemeyen lokal hastalık nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır. Dolayısıyla, MK ile tedavi edilen oral tümörlü toplam 12 köpek çalışmaya dahil edilmiştir (Tablo 1). Histopatolojik incelemeye ek olarak, 3/12 (%25) vakada (3, 9, 11 numaralı hasta) kesin tanı elde etmek için immünohistokimyasal boyama da yapılmıştır. 9/12 (%75) köpekte sitolojik inceleme için bölgesel lenf nodlarından örnek alındı; 3/9’unda (%33,3; 3, 4, 6 numaralı hasta) sitolojik yöntemle metastaz tespit edildi. 11/12 (%91,7) köpekte pulmoner metastaz taraması yapıldı; 3/11 (%27,3) köpekte üç poz radyografi çekildi ve 8/11 (%72,7) köpekte BT yapıldı. Bu hastaların hiçbirinde uzak metastatik hastalık tespit edilmedi. Bu nedenle 9/12 (%75) köpekte II ila III arasında değişen klinik evreler saptandı. 3/12 (%25) vakada daha önce tedavi uygulanmıştır; bir köpek (8 numaralı hasta) cerrahi olarak tedavi edilmiş ve iki köpek (7 ve 12 numaralı hasta) elektrokemoterapi (EKT) ve IL-12 gen elektrotransferi (IL-12 GET) kombinasyonu ile tedavi edilmiştir (27). Hastalar ameliyattan en az 14 gün sonra veya EKT ve IL-12 GET’den 28 gün sonra ve hastalıkta progresyon gözlendiğinde çalışmaya dahil edilmiştir.
Tedavi Sonuçları
Tüm köpekler MK ajanı olarak siklofosfamid almıştır. Ortalama tedavi süresi 156 gün (zaman aralığı: 21 ila 529 gün) ve hastalara verilen doz ortalama 20,5 mg/m2/24 saatte bir, PO (zaman aralığı: 15 ila 25 mg/m2/24 saatte bir, PO) idi. NSAİİ’ler 6/12 (%50) köpeğin tedavi protokolünün bir parçasıydı; 4/6 (%66,7) piroksikam (0,3 mg/kg/24 saatte bir, PO), 1/6 (%16,7) karprofen (2 mg/kg/12 saatte bir, PO) ve 1/6 (%16,7) meloksikam (0,1 mg/kg/24 saatte bir, PO) aldı. Tedavi sonuçları Tablo 1’de gösterilmiştir. Hastalığın lokal kontrolü her kontrol muayenesinde yeniden gözden geçirilmiştir. KY (Şekil 1) veya SH (Şekil 2) olarak kategorize edilen klinik fayda (KF), tedavi başlangıcından 1 ay sonra 6/12 (%50) hastada ve 3 ay sonra 4/12 (%33) hastada görülmüştür. Hiçbir hastada tam yanıt (TY) kaydedilmemiştir. Kalan köpeklerde (%50) hastalık tedaviye rağmen ilerlemiştir. Gözlem süresinin sonunda (21-529 gün, ortalama 167 gün), 10/12 (%83,3) köpekte hastalığın ilerlediği görülmüştür. SHS başlangıcı nedeniyle 4/12 hastada (%33,3) tedavi kalıcı olarak kesilmiştir. Bu hastaların 3/4’ünde (%75; 2,5 ve 6 numaralı hasta) tedavi sırasında KF görülmüştür.
Çalışmaya dahil edilen tüm hastalar için hesaplanan OSS 155 gündü (zaman aralığı: 21-529 gün). 10/12 (%83,3) köpeğe tümöre bağlı nedenlerden ötürü ötenazi yapılırken, 1/12 (%8,3) köpek hala hayattaydı ve bu nedenle analizden çıkarıldı. Bir (%8,3) hastaya tümöre bağlı olmayan nedenlerle ötenazi uygulandı; ancak bunu doğrulamak için nekropsi yapılmadı, bu yüzden bu hastanın neoplaziye sekonder olarak öldüğü kabul edildi ve analizden çıkartılmadı. Kaplan-Meier sağkalım eğrisi Şekil 3’te gösterilmiştir. Ortalama PS 30 gündü (zaman aralığı: 21-529 gün); KF yaşayan köpeklerde ortalama PS 194,5 gündü (zaman aralığı: 30-529 gün). Gözlem süresinin sonunda PH görülmeyen iki köpek PS analizinden çıkarılmıştır.
Tedavinin Yan Etkileri
Tedavi yan etkileri Veteriner Kooperatif Onkoloji Grubu toksisite ölçeğine (VCOG-CTCAE) göre sınıflandırılmıştır (34). Steril hemorajik sistit (SHS) en sık görülen yan etki olmuştur. Tedavi başlangıcından 60-170 gün sonra 4/12 (%33,3) köpekte Grade 1 ila 3 SHS meydana gelmiştir. Bu hastalarda metronomik kemoterapi kalıcı olarak sonlandırılmış ve SHS tanısı konulduktan sonraki 14-72 gün içinde klinik bulgular köpeklerin tümünde tamamen iyileşmiştir. Hastaların 3/4’ünde (%75) siklofosfamid, metronomik klorambusil (4 mg/m2/24 saatte bir, PO) ile değiştirildi ve ötenazi veya ölüm zamanına kadar devam edildi. SHS dışında, 3/12 (%25) köpekte hasta sahipleri tarafından, hafif (grade 1 ila 2) gastrointestinal belirtiler (kusma ve/veya ishal) görüldüğü bildirilmiştir. Bu hastalarda, klinik belirtiler iyileşene kadar (2-5 gün) MK tedavisi kesilmiş ve gerektiğinde destekleyici tedavi (antiemetikler, probiyotikler, gastroprotektanlar) uygulanmıştır. Tedavi edilen hastaların hiçbirinde hematolojik anormallik gözlenmemiştir.
TARTIŞMA
Retrospektif çalışmamızın sonuçları, siklofosfamid ile uygulanan MK’nin köpeklerde malign oral tümörler için palyatif tedavi olarak kullanılabileceğini ve köpeklerin belli bir kısmında faydalı olabileceğini göstermektedir.
Yazarların edindiği bilgilere göre, bu çalışma köpeklerde çeşitli malign oral tümörlerin tedavisinde MK kullanımını inceleyen ilk çalışmadır.Köpeklerde oral tümör insidansının yakın zamanda %0,5 olduğu ve oral tümörlerin çoğunun malign olduğu bildirilmiştir (35). Genel olarak, oral tümörler, özellikle daha küçük ve kolay erişilebilir bölgelerde lokalize olanlar, düzgün marjinlerle cerrahi olarak çıkarıldığında prognozunun iyi olduğu görülmektedir (25). Bununla birlikte, tümör hacmi büyük olan veya tümörleri kaudal ağız boşluğunda ya da damakta olan köpeklerde, hastalığın lokorejyonel kontrolü için genellikle radyoterapi gibi adjuvan tedavi yapılması gerekir. Buna ek olarak, oral melanom gibi tümörler genellikle bölgesel veya uzak bölgelere yayıldığından multimodal tedavi uygulanması gerekir ve prognozu yine de kötü olabilir (36).
Hastalığın ilerlediği vakalarda, agresif ve/veya pahalı tedavi(ler) hasta sahipleri tarafından reddedilebilir ve yaşam kalitesini yeterli düzeyde sürdürmek için palyatif tedavi uygulanabilir (37). Son on yılda, siklofosfamid ile uygulanan MK köpeklerde çeşitli neoplastik hastalıkların tedavisinde giderek daha fazla kabul görmeye başlamıştır. Bu tedavinin benzersizliği gösterdiği etkide yatmaktadır; maksimum tolere edilebilir doz (MTED) kemoterapisinde karşılaşılan doğrudan sitotoksik etki yerine, MK kanser hücrelerini öldürmek için bir dizi etki mekanizmasına sahiptir. En önemlisi antianjiyojenik etkidir, ancak aynı zamanda immünomodülatör etkiler de gösterir, kanser kök hücrelerini hedefleyebilir ve potansiyel olarak tümör dormansisi yaratabilir (38). Metronomik kemoterapi ilk basamak tedavi olarak veya diğer antikanser tedavilerle birlikte kullanılabilir ve farklı tümör tipleri, özellikle de bazı sarkomlar üzerinde faydalı etkileri vardır (15-17, 39, 40); ancak, MK’nin faydalı etkisi yapılan diğer çalışmalarda henüz kanıtlanmamıştır (41, 42). Farklı tümör tiplerine sahip 15 köpeğin tedavisinde siklofosfamid ile birlikte MK kullanımını değerlendiren bir raporda, IV. evre oral melanomlu bir köpek çalışmaya dahil edilmiştir (12).
Köpek tedaviye tam yanıt vermiş, 4 ay boyunca hastalıksız yaşamış ve daha sonra tümöre bağlı olmayan bir nedenden (travmatik olay) ölmüştür. Bununla birlikte, oral melanomlu iki köpeğe ve histolojik olarak düşük dereceli, biyolojik olarak yüksek dereceli oral fibrosarkomlu iki köpeğe lomustin ile uygulanan metronomik kemoterapi tedavisinden kayda değer bir sonuç alınamamıştır (21). Ayrıca, oral karsinomlu bir köpeğin tedavisinde klorambusil ile uygulanan metronomik kemoterapi de hastalığın iyileşmesinde etkili olmamıştır (13). Yaptığımız çalışmada, tedavi sırasında KF, hastaların %50’sinde tedaviye başlandıktan 1 ay sonra ve 4/12’sinde (%33) 3 ay sonra gözlenmiştir; bununla birlikte, gözlem süresinin sonunda %83,3’ünde hastalık ilerleme göstermiştir. Cerrahi olarak ön tedavi uygulanmış oral melanomlu bir hastada lokal kontrol ile uzun süreli yanıt (529 gün) elde edilmiştir; bu aynı zamanda makalenin yazıldığı sırada hala hayatta olan tek köpektir. Bu durum, MK’nin oral melanomlu köpeklerde hastalığı stabilize etmek ve lokal nüksü veya hastalığın distal ilerlemesini önlemek için monoterapi veya özellikle adjuvan tedavi olarak potansiyel kullanımına dair fikir verebilir. Bunu açıklığa kavuşturmak için daha fazla klinik çalışma yapılması gerekmektedir.
Rostral yerleşimli tümörleri olan iki köpekten (5 ve 6 numaralı hasta), tedavi sırasında kısmi yanıt alınmış ve ayrıca kayda değer bir sağkalım süresi elde edilmiştir (470 ve 368 gün). Bu sağkalım süreleri, standart tedavilerle tedavi edilen aynı tip tümörlere sahip köpeklerin daha önce yayınlanan sağkalım süreleriyle kıyaslanabilir (31, 43). Siklofosfamid köpeklerde plazma hücreli hastalıkların tedavisinde faydalı olabileceğinden (44), 6 numaralı hastanın tedaviye verdiği yanıt ve gösterdiği uzun süreli sağkalım, siklofosfamidin hastanın oral plazma hücreli tümörü üzerindeki doğrudan sitotoksik etkisiyle açıklanabilir. SHS görülen üç hastada (2, 5 ve 10 numaralı hasta), SHS ortaya çıktıktan sonra siklofosfamid yerine klorambusil verilmiştir. Siklofosfamid tedavisi sırasında 2 ve 5 numaralı hastada KF görüldüğünden, tedaviye verilen nispeten daha uzun süreli yanıtların en azından kısmen de olsa klorambusile bağlı olabileceğini göz ardı edemeyiz. Steril hemorajik sistit, siklofosfamid ile uygulanan MK’de en sık görülen yan etkidir. Bu yan etki, idrar kesesi duvarında doğrudan hasara neden olan ilacın metabolitlerinden kaynaklanmaktadır (45). Hastalarımızda SHS insidansı %33,3 olup, bu oran insidansın %7,5- 58 olduğu diğer çalışmaların sonuçlarıyla örtüşmektedir (17, 23, 24, 46). KF görülen köpeklerin 3/4’ünün (%75) SHS nedeniyle tedaviyi bırakmış olması dikkat çekicidir, dolayısıyla bu hastalarda MK’nin gerçek etkisi ve alınan yanıt olduğundan daha düşük tahmin edilmiş olabilir. SHS riskini azaltmak için, bazı yazarlar düşük doz furosemidin ile birlikte uygulanmasını önermektedir (24, 45). Bu yaklaşım özellikle uzun süreli MK alan köpekler için yerinde bir karar olacaktır, çünkü SHS görülme riski, uygulama süresi ve siklofosfamid dozu ile birlikte artmaktadır (45).
Çalışmamızda yer verilen SHS tanısı, köpek sahipleri tarafından kaydedilen SHS’nin klinik belirtilerine (hematüri, pollaküri, strangüri) ve müteakip idrar tahliline dayanmaktadır. Hastalığı daha erken bir aşamada tespit etmek ve iyileşme süresini kısaltmak için, asemptomatik hayvanlarda bile her kontrol muayenesinde idrar sediment analizi yapılmalıdır. SHS dışında, köpeklerin %25’inin sahipleri tarafından hafif gastrointestinal yan etkiler belirtilmiştir. Bu, tedavi edilen köpeklerin %14-23,3’ünde hafif gastrointestinal yan etkilerin görüldüğü diğer çalışmaların sonuçlarıyla kıyaslanabilir (17, 18). Bununla birlikte, çalışmamızda yan etki görülen tüm köpekler, muhtemelen (kısmen) gastrointestinal yan etkilere neden olan NSAİİ’lerle eş zamanlı olarak tedavi edilmiştir. Gastrointestinal belirtileri olan tüm hastalarda tedaviye 2-5 gün ara verilmiş ve yan etkiler ya kendiliğinden ya da ek destekleyici tedavi ile düzelmiştir. MK daha sonra tüm köpeklerde aynı rejimde uygulanmıştır.
Çalışmamızda, klinik yan etkiler hasta sahiplerinin vermiş olduğu raporlara göre değerlendirilmiştir ve bu nedenle sonuçlar eksik veya fazla tahmin edilmiş olabilir. Bunun üstesinden gelmek amacıyla, hasta sahipleri için standart hale getirilmiş anketler hazırlanabilir.
Bu çalışmada bazı önemli kısıtlamalar bulunmaktadır. Bunlardan ilki, farklı tümör tipleri veya evreleri olan hasta grupları arasında kesin sonuçlar çıkarmayı veya aralarındaki farkı göstermeyi imkansız kılan küçük örneklem boyutudur. Tedavi gruplarının heterojenliği nedeniyle, tedavi edilmemiş kontrol grubu hakkında hiçbir veri mevcut değildir. Bir kontrol grubu olmadan, seçilmiş hastalarda hastalığın stabilizasyonunun MK’ye atfedilip atfedilemeyeceği tartışmalıdır ve bu nedenle kesin bir sonuç yalnızca tedavi sırasında KY alınan köpeklerde çıkarılabilir. İkinci olarak, tedavi edilen köpeklerin yaşam kalitesi standart anketlerle değerlendirilmemiştir, bu nedenle tedavinin tolere edilebilirliği yalnızca köpeklerin sahipleri tarafından öznel olarak değerlendirilebilir. Üçüncü kısıtlama, köpek ve kedi oral tümörlerinin evrelendirilmesi için yıllardır kullanılan DSÖ sınıflandırma yöntemlerinin esas alınmasıydı. O zamandan bu yana, veteriner onkolojisi ve tanısal görüntüleme büyük ölçüde gelişmiştir ve bu nedenle, bu sınıflandırma klinik evrelendirme hakkında kesin veriler sunmayabilir. Gelecek çalışmalarda, insanlarda baş ve boyun tümörlerinin revize edilmiş TNM sınıflandırması örneğini takip ederek revize edilmiş bir sınıflandırma yöntemi uygulanmalıdır (47).
Bununla birlikte, oral tümörlerin evrelendirilmesi ve dolayısıyla bir hastanın klinik evresinin değerlendirilmesi, oral tümörlü köpeklerde tam evrelendirmenin en iyi nasıl yapılacağı konusunda hala bir fikir birliği olmadığından, bu alandaki klinik çalışmaların eksikliklerinden biridir (26, 48). Sonuç olarak, çalışmamızın bulguları, siklofosfamid ile uygulanan MK’nin bazı ülkelerde uygun maliyetli olabileceğini ve daha önce yayınlandığı gibi benzer yan etkilerle malign oral tümör tanısı konan köpeklerin belli bir grubunda fayda sağlayabilen palyatif bir tedavi olabileceğini göstermektedir. MK’nin metastatik hastalık üzerindeki etkisi de dahil olmak üzere farklı köpek oral tümör tiplerinde MK’nin faydasını net bir şekilde belirlemek için daha büyük hasta kohortlarında daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir. Bu yayın, ‘’Metronomic Chemotherapy for Palliative Treatment of Malignant Oral Tumors in Dogs’’ adlı makalenin Türkçe çevirisidir. Makalenin orijinalini okumak ve kaynakça için tıklayın.
