¹Veteriner Hekimliği Fakültesi, Sidney Üniversitesi, Sidney, Yeni Güney Galler, Avustralya
²Gribbles Veteriner Kliniği, Auckland, Yeni Zelanda
³Küçük Hayvan Klinik Bilimleri Bölümü, Veteriner Hekimliği Fakültesi, Florida Üniversitesi, Gainesville, Florida
⁴Veteriner Patoloji Bölümü, Silahlı Kuvvetler Patoloji Enstitüsü, Washington, DC ve Marshfield Laboratuvarları, Veteriner Hizmetleri, Marshfield, Wisconsin
⁵Patobiyoloji Bölümü, Ontario Veteriner Hekimliği Akademisi, Guelph Üniversitesi, Guelph, Ontario, Kanada
⁶Veteriner Teşhis Laboratuvarı, Colorado Eyalet Üniversitesi, Fort Collins, Coloradoİletişim için:
Dr. M. Dennis, Veteriner Hekimliği Fakültesi, Sydney Üniversitesi, 425 Werombi Road, Camden, NSW 2570, Avustralya
E-posta: michelle.dennis@sydney.edu.au

Köpek kutanöz ve subkutanöz YDS’leri için tercih edilen tedavi cerrahi eksizyondur.^17,19,22,33  Küratif amaçlı cerrahi, primer tümörün, psödokapsülün ve geniş bir normal doku kafının cerrahi olarak eksize edilmesini gerektirir. Eksizyonu takiben genel ortalama sağkalım süresi uzundur (bildirilen aralıklar 1.013 ila 1.416 gündür),^11,32 ve hasta köpekler genellikle yaşlı olduğundan, YDS’ye bağlı ölüme yenik düşmeden önce genellikle diğer nedenlerden ölürler.^{5,11,32,40,50}

Çoğu köpekte kutanöz ve subkutanöz YDS iyi bir prognoza sahip olsa da, biyolojik davranış aralığı geniştir.  

Hasta sahibinin endişelerini gidermek ve radikal cerrahi, ek radyasyon ve/veya kemoterapi gibi daha agresif tedavi yaklaşımlarından fayda görebilecek hastaları seçmek için doğru prognostik bilgilere ihtiyaç vardır. Bu nedenlerle, çeşitli potansiyel prognostik ve prediktif faktörler üzerinde çalışılmıştır ve bunlardan bazıları artık YDS’lerin klinik yönetimi için çok önemlidir. Bu derlemenin amacı, köpeklerde kutanöz ve subkutanöz YDS’ler için prognostik ve prediktif faktörleri değerlendiren çalışmalarda yapılan keşifleri ve karşılaşılan zorlukları özetlemektir.

YDS Terminolojisi

YDS’ler heterojen bir dizi neoplazmı kapsar ve baskın histolojik özelliklere bağlı olarak, ideal olarak varsayılan fenotip veya köken dokuya göre daha da kategorize edilebilir. Bununla birlikte, benzer histolojik özelliklere sahip oldukları ve benzer biyolojik davranışa sahip olduklarına inanıldığı için köpeklerde yaygın olarak bir grup olarak kabul edilirler.^7,11,32 Bu yaklaşım basitliği teşvik etmek için tasarlanmıştır; ancak YDS terminolojisinin tutarsız kullanımı ve tümör sınıflandırması ile histogenez arasındaki korelasyonun zayıf olması veteriner hekimlerin ve teşhis koyanların kafasını karıştırmaktadır.

Hem tanısal hem de prognostik çalışmalarda geleneksel olarak köpek kutanöz ve subkutanöz YDS gruplandırmasının dışında tutulan yumuşak dokudan köken alan birkaç mezenkimal neoplazm vardır. Histiyositik sarkom, lenfanjiosarkom, hemanjiosarkom, sinovyal hücreli sarkom, leiomyosarkom, rabdomyosarkom, ağız boşluğunu tutan fibrosarkomlar ve brakiyal pleksus periferik sinir kılıfı tümörlerini içeren bu neoplazmlar (PNST’ler; schwannomlar, nörofibromlar¹²  veya sinir kılıfı tümörleri¹⁶ olarak da adlandırılır)-, mikroskobik özellikler ve/veya anatomik konumla tutarlı bir şekilde ayırt edilebildikleri ve bir grup olarak daha kötü huylu biyolojik davranış sergiledikleri için özellikle YDS grubundan hariç tutulmaktadır.^{8,11,17,19,32,33,35,40,50} Bu nedenle, kutanöz ve subkutanöz köpek tümörlerine uygulandığında, yumuşak doku sarkomu terimi grup olarak dışlayıcı bir tanı haline gelmektedir. Bu, insan YDS’leri için dışlayıcı olmayan gruplandırma şemasının aksine bir durumdur.⁵² 

Veteriner hekimlerin ve prognostik çalışmaların genellikle YDS’lere dahil ettiği mezenkimal neoplazmlar arasında PNST’ler (nonbrakiyal pleksus), fibrosarkom, miksosarkom, liposarkom, perivasküler duvar tümörleri, pleomorfik sarkom (malign fibröz histiyositom [MFH] olarak da adlandırılır), malign mezenkimom ve farklılaşmamış sarkom bulunur. PNST’ler köpeklerde en sık görülen kutanöz ve subkutanöz YDS türü olabilir.³²   Daha önce hemanjiyoperisitom olarak adlandırılan çoğu köpek tümörü artık PNST12 veya perivasküler duvar tümörü olarak kabul edilmektedir, ancak histogenez tartışmaya açıktır^36,44 ve bu terimlerin kullanımı uluslararası veteriner patoloji topluluğu içinde tutarlılık göstermemektedir. Hemanjioperisitomların artık perivasküler duvar tümörlerinin küçük bir alt kümesi olduğuna inanılmaktadır,² ancak bunların immünohistokimya olmadan PNST’lerden ayırt edilmesi zor olabilir.² 

Köpek kutanöz ve subkutanöz YDS’lerini ışık mikroskobik düzeyde birbirinden ayırmak zordur çünkü demetler, akıntılar ve kıvrımlar oluşturan iğsi veya fuziform mezenkimal hücrelerin yanı sıra hücreler arası kolajen matriks ortak bileşenlerdir.^27,29 Patologlar fenotipi belirlemek için bir tümör içinde olgun bir dokuya benzeyen alanlara veya belirli hücresel belirteçlerin ekspresyonuna bakarlar (Tablo 1). Bununla birlikte, bu YDS’ler sıklıkla birden fazla histolojik model sergiler ve histolojik modeller ve immünohistokimyasal özellikler herhangi bir hücre tipine özgü olmayabilir.^2,12,56 Şu anda farklı türleri kesin olarak ayıran tutarlı bir immünohistokimyasal boya veya boya grubu bulunmamaktadır. Fenotipik farklılaşmanın karmaşıklığı, bazı yazarların bu neoplazmların topluca yumuşak dokunun köpek iğsi hücreli tümörleri olarak değerlendirilmesi gerektiği sonucuna götürmüştür.^11,26,44,56 YDS için bunun gibi alternatif isimlerin popülerlik kazanmasının nedeni, çoğu yaşamı tehdit etmeyen ve metastaz yapmayan neoplazmlar için sarkom teriminin kullanımı konusunda tartışmalar olması ve yumuşak dokunun iyi huylu mezenkimal tümörlerinin bazı formlarının düşük evreli kötü huylu muadillerinden ayırt edilmesindeki belirsizliktir. Örneğin, benign ve malign PNST’ler farklı varlıklar olarak tanımlanmıştır,^12,26,27,29 ancak malignitenin histomorfolojik özellikleri ile biyolojik davranışları arasındaki ilişkiyi doğrulayan hiçbir çalışma yoktur. Bazı patologlar, daha fazla sınıflandırılamayan YDSlerin yalnızca bir alt kümesine atıfta bulunmak için alternatif terminoloji kullanmaktadır.^11,25,28,49

Köpek YDS Prognostik Çalışmalarında Kısıtlamalar

Çok sayıda çalışma köpek YDS’leri için prognostik ve prediktif faktörleri açıklamaktadır, ancak bunların çok azında YDS prognozunu iyileştirmeyi amaçlayan düzgün bir şekilde uygulanmış sağkalım analizi bulunmaktadır. Aslında, YDS’nin prognozuna ilişkin bilgilerin çoğu, iki veya daha fazla tedavinin etkisini karşılaştırmak gibi başka amaçlar için tasarlanmış çalışmalardan elde edilmiştir.^{11,23,28,38,46,48} Bu çalışmalarda amaç, sadece prognostik değişkenleri değerlendirmek yerine bir tedavi stratejisini incelemektir. Bu çalışmalar, prognostik değişkenlerin ölçümünü zorlaştıran çeşitli seçim ve tedavi yanlılıklarına açıktır. Ayrıca, köpek YDS için prognostik faktörleri inceleyen çalışmaların çoğu, şüpheli istatistiksel güce sahip sınırlı örneklem boyutlarını (yani, <100 köpek) içerir.^{3–6,8, 23– 25,28,32,34, 36–39, 45, 46, 49–51} Bu çalışmalar, özellikle birçoğu çalışma popülasyonunda meydana gelen olay sayısına göre gereğinden fazla sayıda prognostik değişkeni değerlendirdiği için, hastalık sonuçlarında prognostik herhangi bir faktöre atfedilebilecek istatistiksel olarak anlamlı farklılıkları tespit edememiş olabilir.⁵⁵  Metastaz veya nüks oranlarına ilişkin tahminler de bu çalışmalarda kesin değildir. Buna ek olarak, köpek YDS için prognostik faktörleri değerlendiren çalışmaların çoğu retrospektif olarak yapılmıştır.^{3,5,7,11,23,32,46,48-50} Bu çalışmalar, takibin kesilmesi, orijinal slaytların gözden geçirilememesi,11 standart tedavi ve/veya takip protokollerinin olmaması, metastazın doğrulanamaması ve tümör boyutunun doğru bir, şekilde ölçülememesi gibi çeşitli yanlılıklar ve sınırlamalar⁵⁵ nedeniyle sorun yaratabilir.⁴⁸ YDS prognostik çalışmalarının bir diğer yaygın dezavantajı, çok değişkenli analiz eksikliğidir.^{4,5,7,11,20,25,37,40,46,49,50} Bu çalışmalarda, çok sayıda prognostik değişken, diğer prognostik değişkenlerin etkileri için herhangi bir ayarlama yapılmaksızın bağımsız olarak incelenmiştir. Çalışmalar arasında köpek YDS’lerinin gruplandırılma biçiminde bazı farklılıklar vardır. Örneğin, bazı çalışmalar visseral YDS’leri,^4,34,48 bazı çalışmalar ise histiyositik sarkomları,^25,48 leiomyosarkomları,⁴⁸  hemanjiosarkomları,¹⁸ ve sinovyal hücreli sarkomları kapsamaktadır.^45,48 Bu durum prognostik faktörlerin değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır çünkü bu neoplazmların çoğu konvansiyonel kutanöz ve subkutanöz YDS’lerden daha agresif davranmaktadır. Son olarak, bazı çalışmalarda doğal hastalık geçmişi açısından hastalar arasında farklılıklar bulunmaktadır (örneğin, tümörün mevcut olduğu sürenin uzunluğu, tekrarlayan tümörleri veya tespit edilebilir metastazı olan hastaların dahil edilmesi);^5,23,46 bunlar hastalarda prognoz açısından gerçek farklılıkları tespit etmekte başarısız olmuş olabilir.

Prognostik ve Prediktif Faktörler

Köpek YDS için histolojik tip, histolojik grade, tümör boyutları, tümör yerleşimi, önceki tedavi, klinik olarak açıkça görülen invazivlik ve cerrahi sınırların tamlığı dahil olmak üzere çeşitli prognostik ve prediktif faktörler kronik olarak klinik ortamda değerlendirilmiştir.^17,19,22,33 Bununla birlikte, aşağıda ele alındığı gibi, genel olarak prognostik öneme sahip olduğundan şüphelenilen birçok faktör için bilimsel kanıtlar sınırlı iken, diğerleri için ikna edici kanıtlar bulunmaktadır. Hiçbir faktör bir YDS’nin sonucunu tutarlı bir şekilde tahmin edemez; bu nedenle, YDS tedavisini belirlemek için tek bir faktör kullanılamaz.

Histolojik Tip

İnsanlarda, tüm YDS’ler tarihsel bir şekilde prognoz belirleme amacıyla bir grup olarak ele alınmıştır; ancak, toplanan kanıtlar YDS tiplerinin benzersiz biçimde yayılma, nüks ve prognoz paternleri sergilediğini göstermektedir.^9,15 Birkaç çalışma histolojik tipi köpek YDS’si için potansiyel bir prognostik faktör olarak kabul etmiştir, ancak hiçbiri YDS tipleri arasında hastalığın ilerleyişindeki ayrıntılı farklılıkların titizlikle ölçülmesi için gerekli yöntemleri uygulamaya koymamıştır. Ayrıca, bu çalışmaların hiçbiri YDS tipinin ayrımı için ayrıntılı yöntemler sunmamıştır. Bazı çalışmalarda farklı YDS tipleri arasında sağkalım süresi veya lokal nüks açısından anlamlı farklılıklar bulunmamıştır, ancak az sayıda hayvan üzerinde çalışıldığı ve bazı YDS tipleri (özellikle pleomorfik sarkom [MFH], liposarkom ve miksosarkom) için örneklem büyüklüğü sınırlı olduğu için bu farklılıkları tespit etmek için istatistiksel potansiyel tartışma konusudur.^37,39,48,49 Yapılan bir çalışmada, YDS tipi (malign PNST’ye karşı diğer tipler) mitotik indeks (MI) veya evreye göre belirlendiğinde tümör rekürrensi veya metastazı için prognostik nitelik taşımamıştır.³² YDS tipi ile MI ve/veya evre arasındaki bağlantılar, eğer varsa, YDS tipleri arasındaki farklı davranışın yüksek evre ve/veya MI açısından görülen farklı eğilimlere atfedilebileceğini düşündürmektedir.^7,23,32 Bazı çalışmalar fibrosarkomun daha kötü prognoza sahip olabileceğini veya PNST’nin diğer YDS tiplerine göre daha iyi prognoza sahip olabileceğini gösteren bazı trendler ortaya koymuştur;^3,5,7,25,37 ancak prognozdaki farklılıkları doğrulamak ve ölçmek için sağlam analitik yöntemlere ihtiyaç vardır.

YDS tiplerinin benzer şekilde davranma derecesi şu anda bilinmemektedir ve prognozda gerçek farklılıklar olması mümkündür. Ancak, farklılıklar klinik olarak belirgin değildir; bu nedenle, YDS tipinin bu tümörlerin klinik tedavisinde şu anda çok az etkisi vardır.^17,33 Potansiyel farklılıkları tespit etmede atılacak adımlardan biri, doğru sınıflandırma için yöntemler belirlemektir. Son çalışmalar, pleomorfik sarkom (MFH),^43,51 keloidal fibroma ve fibrosarkom,⁴¹ liposarkom,⁴ perivasküler duvar tümörleri,² ve PNST’ler gibi farklı YDS tiplerini incelemiş veya daha iyi tanımlamaya çalışmıştır.^26,47 Bu çalışmalar, STS tipleri arasında histolojik paternler bakımından önemli ölçüde benzerlik gösterse de terminoloji ve tanı kesinliğini artırmaktadır. Her YDS tipi kategorisinde yeterli sayıda doğru sınıflandırılmış tümör genelinde prognozu karşılaştıran çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu tür çalışmalar, dondurulmuş kesitlere uygulananlar da dahil olmak üzere geniş bir immünohistokimyasal marker panelinin prospektif olarak kullanılmasını gerektirmektedir.²

Patologlar arasında, çeşitli YDS tiplerinde tanısal terimlerin yaygın ve tutarsız şekilde kullanımı söz konusudur. Örneğin, PNST, perivasküler duvar tümörleri ve hemanjiyoperisitom tanıları tutarlı bir şekilde konulmamakta, bazı patologlar bir terimi diğerine tercih etmektedir. Veteriner onkologlar ve patologlar, translasyonel önemi açık olan prognostik araştırmalar ve bilgi birikimine kolayca entegre edilebilecek sonuçlar üreteceklerse, çalışmaların doğru bir şekilde karşılaştırılabilmesi için STS tiplerinin tutarlı bir şekilde (tercihen STS Nomenklatürü altında açıklandığı şekilde) sınıflandırılması gerekir.

Rezeksiyon Derecesi ve Cerrahi Sınırların Tamlığı

Lokal tümör nüksünü önlemek için, YDS için kullanılan geleneksel cerrahi öneriler kas-iskelet sistemi tümörlerinin Enneking sınıflandırmasını²¹  takiben yapılır ve küratif amaçlı ameliyatlar tipik olarak “geniş” veya “radikal” eksizyon gerektirir.^17,19,33  YDS’nin geniş eksizyonunda, tümörün palpe edilebilen kenarından 30 mm lateral ve bir fasiyal düzlem veya 30 mm doku derinliği elde edilmeye çalışılır, ancak yine de kitle ile aynı anatomik bölgede kalınır. Radikal eksizyon, tipik olarak kas, kemik ve/veya uzuv dahil olmak üzere tümörü içeren tüm parçanın çıkarılmasıdır. Rezeksiyon derecesine atıfta bulunmak için kullanılan diğer terminoloji dar eksizyon (değişik şekillerde tanımlanabilir ancak genellikle kitleyi çevreleyen <3 mm normal doku anlamına gelir) ve marjinal eksizyonu (diseksiyon düzlemi psödokapsülden geçer) ifade eder. Trendler, geniş veya radikal eksizyonla çıkarılan YDS’lerin en düşük nüks oranına sahip olduğunu,⁶ dar eksizyonla nüksün daha sık ve marjinal eksizyonla en sık görüldüğünü göstermektedir;¹¹ ancak istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar henüz ortaya konmamıştır. Marjinal olarak eksize edilen YDS’lerde lokal nüks yine de oldukça yaygındır; birinci basamak tedavi ve sevk edilen kurumlarda marjinal olarak eksize edilen tümörler için sırasıyla 45’te 13 (%29)¹¹ ve 27’de 10 (%37)¹⁰ olarak bildirilmiştir. Rezeksiyon derecesi ile sağkalım arasında nasıl bir ilişki olduğu henüz net olarak kanıtlanmamıştır.

Rezeksiyon derecesinin (ameliyat sırasında makroskopik olarak değerlendirilen) cerrahi sınırların tamlığına (biyopsinin işlenmesinin ardından mikroskopik olarak değerlendirilen) ne ölçüde karşılık geldiğine dair çok az araştırma yapılmıştır, ancak tam olmayan cerrahi sınırlar sıklıkla intralezyonel, marjinal veya dar yöntemlerle eksize edilen kitlelere karşılık gelmektedir.^3,5,10 Bildiğimiz kadarıyla, hiçbir çalışma cerrahi sınırların tamlığını sürekli değişken şeklinde değerlendirmemiştir (yani, neoplastik hücreler ile cerrahi olarak oluşturulan kesit kenarı arasındaki minimum mesafe). Bunun yerine, cerrahi sınırların tamlığı kategorik değişken olarak değerlendirilmiştir ve kategorileri tanımlamak için kullanılan yöntemlerde geniş bir çeşitlilik vardır. Tam olmayan (”kirli”) sınırlar genellikle cerrahi sınırlarda neoplastik hücrelerin bulunması şeklinde tanımlanır; ancak bazı çalışmalarda cerrahi sınırların 1 mm içinde neoplastik hücrelerin bulunduğu tümörler de dahil edilmiştir.⁴⁸ Yakın (“marjinal” veya “dar” olarak da adlandırılır) sınırlar, cerrahi sınırların ≤ 1 mm’si içinde neoplastik hücreler veya psödokapsül dışında doku olmaması;⁴⁰ cerrahi sınırdan 1 ila 3 mm uzakta neoplastik hücreler;⁵⁰ cerrahi sınırın < 5 mm’si içinde neoplastik hücreler;⁶ ve cerrahi sınırın < 10 mm’si içinde neoplastik hücreler olarak değişken şekilde tanımlanmıştır.⁴⁸ Tam sınırlar, cerrahi sınırdan ≥ 1 mm mesafede tümör psödokapsülü;⁴⁰ cerrahi sınırdan > 3 mm mesafede neoplastik hücreler;^3,50 cerrahi sınırdan > 5 mm mesafede neoplastik hücreler;⁶ ve cerrahi sınırdan > 10 mm mesafede neoplastik hücreler (geniş) olarak değişken şekilde tanımlanmıştır.⁴⁸ Bazı çalışmalar, cerrahi sınırların tamlığının nasıl kategorize edildiğine dair çok az ayrıntı vermektedir.^11,46 Çalışmalar arasında bu kadar geniş çaplı farklılıklar olduğunda ve yöntemler kıyas kabul etmediğinde araştırma bulgularını tanı amaçlı kullanıma dönüştürmek çok zordur. Çalışmalar arasında tutarlılığı artırmak için, marjların tamlığını inceleyen araştırmacıların bunları sürekli değişken olarak ele almaları önerilir. Kategorik değişken kullanılması gerekiyorsa, marjin değerlendirmesinde prognostik önemin bulunduğu çalışmalarda kullanılan yöntemlere göre aşağıdaki terminolojinin kullanılması önerilmektedir:

Tam olmayan sınırlar: Neoplastik hücreler herhangi bir düzlemde en az bir cerrahi sınır ile devamlılık gösterir.

Dar sınırlar: Cerrahi olarak oluşturulan doku kenarı ile neoplastik hücreler arasındaki mesafe 3 mm’den azdır⁵⁰ veya cerrahi sınırlar psödokapsül dışında normal doku içermez.⁴⁰

Tam sınırlar: Cerrahi olarak oluşturulan doku kenarı ile neoplastik hücreler arasındaki mesafe en az 3 ila 5 mm’dir.^3,6,50

Cerrahi sınırların tamlığını sürekli değişken olarak ele alan ve histolojik grade’i hesaba katan çok değişkenli analiz kullanan araştırmalar, bu kategorilerin doğrulanmasını kolaylaştıracaktır.

Cerrahi sınırların tamlığı ile ilgili birçok prognostik çalışma doku seçim yöntemlerini bir dereceye kadar hesaba katmaktadır,^3,32,40,50 ancak bazı farklılıklar söz konusudur. Neoplastik hücreler ile cerrahi sınırlar arasındaki kalınlığı ve ilişkiyi belirlemeyi etkileyen çeşitli faktörler vardır; bunlar arasında cerrahlar tarafından dokunun işlem görmesi; daha büyük tümörlerin kesilmesi; sınırların işaretlenmesi; kas, yağ ve fasiyal dokunun kasılması; kaymayı ve psödokapsülün yapay olarak ortaya çıkmasını önlemek için dokunun dikilmesi; hazırlanan kesitlerin sayısı ve doku seçimi sırasında hedeflenen alanlar (düzeltme) sayılabilir. Bu faktörler, çalışmanın bulgularını tanısal veya klinik ortamda uygulamak isteyen kişiler tarafından kullanılabilmesi için çalışmanın yöntemlerinde belirtilmeli ve ele alınmalıdır. Tümör biyopsilerinin gönderilmesi, kesilmesi ve sınır değerlendirmesi için önerilen kılavuzlar yakın zamanda yayınlanmıştır.³¹ Cerrahi sınırların tamlığını prognostik bir faktör olarak yeniden incelemeyi amaçlayan geleceğe yönelik YDS araştırmaları, çalışmalar arasındaki tutarlılığı ve sonuçların tekrarlanabilirliğini artırmak için bu standartlara bağlı kalmalıdır. Özellikle, YDS olması muhtemel kutanöz ve subkutanöz tümörler için cerrahi sınırların belirlenmesi gereklidir. Büyük tümörler sabitlenmeden önce, tümörün tek parça halinde kalmasını ve kenarlarında yapay kayma olmadan şeklini korumasını sağlayacak şekilde, üstteki deriden ve tümörün içine doğru enine kesiler yapılabilir. Herhangi bir doku kesme yönteminin daha üstün olduğunu gösteren herhangi bir çalışma yoktur ve her biri için çeşitli sınırlamalar mevcuttur: Radyal kesit alma marjin çevresinin en az yüzdesini dikkate alır; tanjansiyel kesit alma neoplastik hücreler ile biyopsinin cerrahi olarak oluşturulan çevresi arasındaki mesafe için sayısal bir ölçüt sunmaz; ve paralel kesit alma ise değerlendirilen kesitler arasında meydana gelebilecek küçük tümör kalıntılarını gözden kaçırabilir.

Histolojik Grade (Evre)

Grade, insan YDS’leri için en önemli prognostik faktör olarak kabul edilmektedir.¹⁴ Köpeklerde YDS’yi değerlendirmek için kabul edilen grade sistemi ilk olarak insanlarda kullanılmak üzere geliştirilmiştir ve insanlarda YDS’yi değerlendirmek için uluslararası alanda kullanılan iki sistemden biridir.⁵³ İlk olarak 1980’lerin sonlarında köpek kutanöz ve subkütanöz YDS’lerine uygulanmıştır.^32,37,38 Doku farklılaşması, MI ve nekrozu dikkate almaktadır (Tablo 2).

Bu sisteme göre sınıflandırılan köpek YDS’lerinin çoğunluğu grade I’dir.^38,40 Grade I tümörler eksizyonu takiben en düşük nüks olasılığına sahiptir, ancak nüks daha önce tartışıldığı gibi cerrahi sınırların tamlığı ile de ilişkilidir.⁴⁰ Cerrahi sınırlar tam olduğunda, grade I tümörlerin nadiren tekrarladığı görülmektedir.^6,40,50 Cerrahi sınırlar dar olduğunda bile, grade I tümörler nadiren tekrarlamaktadır (41’de 3, %7).⁴⁰ Benzer şekilde, grade I tümörlerin metastazının nadir olduğu düşünülmektedir ve bunun oluşumu bazen klinisyenler ve patologlar arasında tartışmaya neden olmaktadır. Grade I YDS’ler için lenf nodu ve pulmoner metastaz rapor edilmiştir;^3,32,49 bildirildiğine göre, bir çalışmada 31 grade I YDS tümöründen 4’ü (%13),³² başka bir çalışmada 15’inden 1’i (%7),⁴⁹ başka bir çalışmada ise 48 kombine grade I ve II YDS tümöründen 4’ü (%8) metastaz yapmıştır.³⁹ Bununla birlikte, metastazın histolojik olarak doğrulanması yalnızca McKnight ve arkadaşları ³⁹ tarafından rapor edilmiş ve metastazların grade I veya II tümörlerden olup olmadığı belirtilmemiştir. Genel olarak köpek YDS çalışmaları her zaman kapsamlı bir şekilde takip protokolleri uygulamamış ve/veya metastazı histolojik olarak doğrulamamış, metastazı göstermek için tanısal görüntüleme tekniklerine ve/veya sitolojiye güvenmiş ve metastatik oran tahminleri konusunda belirsizliğe yol açmıştır.^{3,7,11,23,32,34,40,48,49}

Grade II tümörler orta sıklıkta görülür.^23,38,40 Tam sınırlara sahip Grade II tümörlerin de nadiren, eğer varsa, tekrarladığı görülmektedir.⁴⁰ Dar sınırlara sahip Grade II tümörler grade I tümörlerden daha sık tekrarlar (41’de 14, %35) ve tekrarladıklarında grade I tümörlerden daha kısa süreli tümörsüz geçen aralığa sahiptirler.⁴⁰ Grade II tümörlerin metastatik oranı belirsizdir ve bir çalışmada 27’de 2 (%7),³² bir diğerinde 9’da 3 (%33),⁴⁹ bir diğerinde 22’de 6 (%27),²³ ve grade I ve II tümörleri birleştiren bir çalışmada 48’de 4 (%8) olarak bildirilmiştir.³⁹ Grade I ve II tümörler arasındaki metastatik oran farkının karşılaştırılması, metastatik olay sayısının az olması, çalışma popülasyonundaki hastalık evresinin farklı olması (örneğin, primer reeksizyon vakalarının dahil edilmesi) ve metastazı tespit etmek veya takip etmek için kullanılan yöntemler nedeniyle mümkün olmamıştır.^23,32,49 Grade I ve II tümörlerin metastatik oranında bir fark olup olmadığını belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Grade III tümörler en az görülen tümörlerdir. Köpeklerde kutanöz ve subkutan YDS’lerin yaklaşık %7 ila 17’sini oluştururlar.^23,38,40 En yüksek nüks ve metastaz potansiyeline sahip oldukları düşünülmektedir; ancak insanlarda ve köpeklerde bu tümörlere ilişkin bilgiler, nispeten az sayıda grade III tümörün değerlendirildiği çalışmalara dayanmaktadır.⁴⁸ Geniş cerrahi eksizyonu takiben tam cerrahi sınırlarla grade III YDS nüksü görülmüştür,^6,48 ancak cerrahi sınırlar tam olduğunda nüks oranı seyrek görünmektedir.⁴⁰ Dar sınırlara sahip grade III YDS’ler düşük grade tümörlere göre daha sık nüks etmektedir (4’te 3, %75),⁴⁰ ve grade III YDS’lerin tamamen rezeke edilmesinin düşük grade tümörlere göre daha zor olabileceğine dair endişeler vardır.²³ Daha fazla sayıda grade III tümörün analizine ihtiyaç vardır. Metastaz en sık grade III YDS’lerde görülür, ancak metastatik oran kesin olarak ölçülmemiştir. Grade III tümörler için metastatik oran raporları 9’da 2 (%22), 17’de 7 (%41) ve 39’da 17’dir (%44), ancak bu değerler kesin tahminler olmadığından ve farklı tedaviler uygulanan çalışma popülasyonlarından elde edildiğinden dikkatle genelleştirilmelidir.^23,32,48

YDS grade’i ile hasta sağkalımı arasındaki ilişki konusunda net bir fikir birliği yoktur. Bazı raporlarda, grade sağkalım için prognostik iken,³² diğerlerinde değildir.^23,39,40,49  Bununla birlikte, son çalışmalar daha küçük çalışma popülasyonlarına sahiptir ve bu nedenle, gerçek sağkalım farklılıklarının güvenilir bir şekilde tespit edilmesi için grade bazında daha sınırlı sayıda vaka bulunmaktadır.

Histolojik grade doğası gereği subjektif bir testtir ve bu nedenle araştırma bulgularının klinik kullanıma aktarılmasını engelleyen intraobserver ve interobserver varyasyona tabidir.⁵⁵ İnsan YDS’sinde, 25 vaka burada tarif edilene benzer bir YDS grade şeması ile değerlendirildiğinde 15 patolog arasında %75’lik bir uyum vardı.^13,49 Farklılaşma konusundaki uyum, analiz edilen 3 kategori arasında en düşük seviyedeydi (%61).^13,49 Köpek YDS’si için benzer çalışmalar yapılmamıştır. Veteriner patologlar, özellikle farklılaşma kategorisi için YDS sınıflandırmasının tekrarlanabilirliğini sıklıkla tartışmaktadır. Burada patologlar arasında kullanım tutarlılığını artırmak için bazı kılavuz ilkeler önerilmektedir; bunlar bizim uygulamalarımıza ve insan YDS’si için kullanılan grade sistemine dayanmaktadır:⁵³

• Doğru grade sonuçları elde edilecekse, tümör çapının her 2 cm’si için 1 kesitin değerlendirilmesi kritik öneme sahiptir. Grade için kullanılan alanlar iyi fikse edilmeli ve inflamasyon veya hemoraji ile aşırı derecede komplike olmamalıdır.
• MI, 10 bitişik (mümkünse) yüksek güçlü çözünürlük alanındaki (400×) mitotik figürlerin sayısıdır. Tümörün en hücresel kısmında ve en yüksek mitotik aktiviteye sahip alanda ölçülmelidir. Sayım kesme sınırına yakınsa, doğrulama için yeniden sayım yapılması önerilir. Nekroz odakları, hiposelüler alanlar ve ülser bölgelerinden kaçınılmalıdır.
• Nekroz, müsinöz veya hiyalin değişiklik, hemoraji ve cerrahi veya biyopsi ile ilişkili travmadan ayırt edilmelidir.
• Farklılaşma, histolojik tip ve gerçek farklılaşmanın birleşimini temsil eder. Bir tümörün histolojik tipi genellikle yapısından belirlenir ve en iyi düşük güçlü ölçümle değerlendirilir. Tip, klasik histolojik paternlerle belirtilir (Tablo 1). Bir tip belirlenebilirse, skor 1 (iyi diferansiye) veya skor 2 (kötü diferansiye) şeklinde derecelendirilir (Şekil 1-6). İyi diferansiye tümörler normal erişkin mezenkimal dokusuna en çok benzeyen tümörlerdir (Şekil 1, 3 ve 5). Buna karşılık, az farklılaşmış tümörler normal yetişkin mezenkimal dokuya mütevazı bir benzerlik gösterirken aynı zamanda açıkça spesifik bir doku tipine sahiptir (Şekil 2, 4 ve 6). Bir tümörün tipi belirlenemiyorsa veya belirleyici histolojik paternleri ayırt etmek zorsa, tanım gereği farklılaşmamıştır, skor 3’tür (Şekil 7). Farklılaşma derecesinin histogenezin belirsizliğini hesaba katmadığını vurguluyoruz (yani, PNST ve PWT tartışmalı histogeneze sahip olsa da, bunlar normal bir yetişkin mezenkimal dokuya benzerlik gösterir ve karakteristik paternler belirginse skor 3 olarak verilmemelidir).

Grade, köpek kutanöz ve subkutanöz YDS tanısında 20 yılı aşkın süredir kullanılmaktadır. Özellikle nüksü öngörme ve metastaz riskini gösterme açısından (grade III tümörler) faydalı bir prognostik gösterge olduğu kanıtlanmıştır. Grade ve metastaz arasındaki ilişkiyi daha iyi açıklığa kavuşturmak için, gelecekteki çalışmalar tercihen metastazı tespit etmek ve doğrulamak için kapsamlı bir takip protokolü gerektirecektir. Bu, metastazların nekropside histolojik olarak doğrulanmasını gerektiriyor gibi görünmektedir çünkü klinik muayene, tanısal görüntüleme ve sitoloji metastazın gereğinden fazla tahmin edilmesine yol açabilir (örneğin, diğer hastalıklar radyografik olarak benzer görünebilir veya sitoloji neoplastik ve reaktif iğsi hücreler arasında doğru bir ayrım yapamayabilir). Bununla birlikte, takibi kaybetme, nekropsi yapılmaması ve yeterince uzun takip sürelerinin olmaması metastatik oranı olduğundan düşük gösterebilir. Bu durum özellikle YDS için endişe vericidir çünkü metastaza kadar geçen süre bazı vakalarda 3 yıldan uzun olabilir ve metastazlar klinik olarak gizli kalabilir.^22,32,46,48 Ayrıca, metastazın önemini doğrulamak için, gelecekteki çalışmalar sağkalım ve metastaz arasındaki ilişkinin değerlendirilebileceği şekilde tasarlanmalıdır. Sağkalım prognostik sonuç olarak değerlendiriliyorsa, grade grupları arasında ortalama sağkalım süresindeki farkın büyüklüğü ölçülmelidir. Mevcut grade sistemini doğrulamayı veya geliştirmeyi amaçlayan araştırmalar, bu kategorinin tekrarlanabilirliğinin şüpheli olması ve çok değişkenli analizin MI ve nekrozun grade şemasının istatistiksel olarak anlamlı tek prognostik unsurları olduğunu göstermesi nedeniyle 2 grade şemasının (“farklılaştırma” içeren ve içermeyen) karşılaştırılmasını düşünebilir.³²

MI ve Proliferasyon Belirteçleri

MI, grade’ten bağımsız olarak oldukça önemli prognostik bilgiler sunmaktadır. Yüksek MI, YDS çalışmaları arasında tutarsız bir şekilde tanımlanmıştır; yüksek MI için kullanılan en düşük kesme değeri, 10 yüksek güçlü alan başına 9 mitotik figürdür.^7,40,49 Yüksek MI, nüks, azalmış tümörsüz geçen süre, metastaz ve azalmış sağkalım süresi ile ilişkilidir.^{7,23,32,40,49} MI ≥ 9 için ortalama sağkalımın 150 ila 343 gün arasında değiştiği bildirilirken, MI < 9 için ortalama sağkalım 826 ila 1138 gün arasında değişmektedir.^7,49 Ortalama sağkalım MI ≥ 20 için 236 gün, MI 10 ila 19 arasında 532 gün ve MI < 10 için 1.444 gün olmuştur.³² Bu sayılar dikkatle genelleştirilmelidir çünkü her biri farklı tedavi yaklaşımlarına ve doğal hastalık geçmişine sahip küçük ve çeşitli çalışma popülasyonlarından elde edilmiştir. Buna rağmen, özellikle nüksü öngörme açısından, grade’den daha fazla prognostik bilgi elde edildiği görülmüştür.^28,40

AgNOR ve Ki-67 dahil olmak üzere diğer hücresel proliferasyon markerleri bakımından yüksek skorlar da düşük sağkalım süresi için prognostiktir; ancak, farklı skorlar arasında ortalama sağkalım süresindeki farkın büyüklüğü yeterince karşılaştırılmamıştır.²³ Bu teknikler, tümörün değerlendirildiği andaki proliferasyon durumu hakkında ek bilgiler sağlar ve çeşitli insan neoplazmları için prognostik bilgi elde etmek amacıyla rutin olarak kullanılır.⁵⁴

Diğer Faktörler
Prognostik faktörler olabilecek diğer bazı değişkenlerin potansiyeli henüz açıklığa kavuşturulmamıştır.

Tümör boyutu veya hacmi, anatomik konuma bağlı olarak tam eksizyonu engelleyebilir ve özellikle lokal nüks için önemli bir negatif prediktif faktör olabilir. Büyük boyut genellikle kötü prediktif faktör olarak kabul edilir.^19,33 Ancak, tümör boyutunu inceleyen birkaç çalışmada, tümör nüksü, sağkalım veya hastalıksız geçen süre bakımından kayda değer ölçüde prognostik olmadığı görülmüştür.^3,7,11,37,46 Bu çalışmalar gerçek farklılıkları tespit edecek istatistiksel güce sahip olmayabilir. Diğer çalışmalar, büyük tümör boyutunun (> 5,5 cm veya ≥ 4 cm, en uzun boyut) düşük sağkalım süresini veya radyasyona daha kötü yanıtı öngördüğünü ileri süren eğilimleri tanımlamaktadır.^4,24,32,38 Genel uygulamada rezeke edilen YDS’ler tedavi merkezlerinde rezeke edilenlerden daha küçük olma eğiliminde olduğundan,^11,32 kaynak, hesaba katılması gereken önemli bir yanıltıcı olabilir.

Oral kaviteyi tutan bazı YDS’ler düşük gradeli histolojik görünüme sahiptir ancak agresif bir klinik seyir gösterir¹³ ve diğer bölgelerdeki YDS’li köpeklere kıyasla daha kötü sağkalım oranlarına sahiptir.²⁵ Bu nedenle, oral YDS’ler genellikle geleneksel köpek YDS gruplandırmasına dahil edilmez. Perioral yerleşim dışında, köpeklerde kutanöz veya subkutanöz YDS’lerin daha agresif olduğu düşünülen herhangi bir bölge yoktur ve tümör yerleşimi tutarlı bir şekilde prognostik bir faktör olarak tanımlanmamıştır. Tümör yerleşimi rezektabiliteyi ve tam eksizyon elde etme olasılığını etkileyebilir. Yine de birkaç çalışmada tümör yerleşimine bağlı olarak sağkalım süresi veya lokal nüks oranında farklılıklar tespit edilmemiştir.^3,4,7,11 Ancak bu durumda da sınırlı istatistiksel güç göz önünde bulundurulmalıdır. Çalışmalar, uzuvlara yerleşimin daha uzun sağkalım, daha düşük metastaz ve tedaviye daha iyi yanıt için prognostik olabileceğini düşündüren eğilimleri ortaya koymaktadır.^7,8,32

Tümör hareketliliği, alttaki dokulara invazyonun bir göstergesidir. İnvazivlik palpasyonla, cerrahi sırasında makroskopik olarak veya tanısal görüntüleme ile değerlendirilebilir. Açıkça invaziv olan YDS’ler daha agresif davranabilir ve invaziv tümörlerin tamamen çıkarılması daha zor olabilir, ancak invazivlik için prognostik eğilimleri tanımlayan raporlar çelişkilidir.^5,11,46,50

Daha önce tedavi edilmiş tümörlerin, büyük tümör boyutlarının, spesifik tümör lokasyonlarının ve klinik olarak belirgin invazivliğin daha düşük prognoz sağlayıp sağlamadığını belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Bu tür bir araştırma kaçınılmaz olarak daha baskın prognostik faktörlerin etkisini hesaba katmak için çok değişkenli analiz ve incelenen değişken sayısına göre yeterli sayıda vaka gerektirecektir. İnsan YDS’si için Amerikan Kanser Ortak Komitesi evreleme sisteminden modifiye edilmiş evreleme sistemi köpeklerde kullanılmak üzere geliştirilmiştir. ³³

Faktör VIII ile ilişkili antijen ve CD31 immün boyamasının kantitatif değerlendirmesi yoluyla belirlenen intratümöral mikrodamar yoğunluğu (IMD), yakın zamanda kutanöz ve visseral YDS’nin davranışını öngörme yöntemi olarak incelenmiştir.³⁴
IMD tümör anjiyogenezinin bir ölçüsü olduğundan, tümör invazyonu ve metastazında önemli bir rol oynayabilir ve yüksek malign potansiyelin biyolojik bir dayanağı vardır. IMD ile klinik olarak belirgin metastaz oluşumu arasında pozitif bir ilişki bulunduğu gösterilmiştir.³⁴ Bununla birlikte, IMD ile histolojik derece arasında anlamlı bir bağlantı bulunduğundan,³⁴ IMD’nin derecelendirme dışında klinik olarak faydalı bir prognostik bilgi sağlayıp sağlamadığı şu anda belirsizdir.

İnsanlarda, klinik özellikler, histolojik patern, immünohistokimya ve moleküler sitogenetik kombinasyonu, histogenez tartışmalı olsa da, YDS tipini doğru bir şekilde teşhis etmek için rutin olarak kullanılmaktadır.³⁰ Füzyon genleri, spesifik onkojenik mutasyonlar ve kompleks karyotipik anormalliklerle sonuçlanan kromozomal translokasyonlar dahil olmak üzere spesifik genetik değişiklikler, insan YDS’sinde tespit edilmiş, tümörijenez mekanizmalarına ışık tutmuş ve spesifik YDS tipleri için hedefe yönelik tedavinin geliştirilmesini teşvik etmiştir. Bazı spesifik sitogenetik anormallikler, belli YDS tiplerinde prognostik bir role sahiptir.¹ Bildiğimiz kadarıyla, moleküler sitogenetiğin köpek YDS tanısı ve prognostiğinde faydasını araştıran herhangi bir çalışma henüz yapılmamıştır.

Deri ve Subkutisin Köpek YDS’si için Prognostik ve Prediktif Faktörlerin Raporlanmasına İlişkin Konsensüs

Patologlar, histolojik tip, histolojik grade, MI ve cerrahi sınırların tamlığı dahil olmak üzere YDS için hazırlanan teşhis raporunda gözden geçirilen prognostik faktörlerin birçoğunu ideal şekilde tanımlamaktadır. Köpeklerin deri ve derialtı YDS’lerini ayırt etmek için doğru yöntemler kullanılabilir, uygun fiyatlı ve prognostik bakımdan anlamlı hale gelene kadar, bu tümörleri teşhis amaçlı bir ortamda spesifik olarak alt sınıflara ayırmak için çok az neden vardır. Bununla birlikte, histomorfolojik özellikler (Tablo 1) birçok vakada kullanılabilir. MI sağkalımla ilgili önemli bilgiler verdiğinden, histopatoloji raporunda her zaman belirtilmelidir. Bununla birlikte, grade tümör rekürrensi riski açısından daha bilgilendiricidir;⁴⁰ bu nedenle MI grade yerine kullanılmamalıdır. Eksize edilen kutanöz ve subkutanöz kitlelerin kenarlarını değerlendirmek için mürekkep kullanımı ve birden fazla kesit alma tekniğini içeren standart prosedürler kullanılmalıdır.³¹ Cerrahi sınırların tamlığını tanımlarken, en iyi uygulama kullanılan sınır değerlendirme tekniğini (veya tekniklerini), cerrahi sınırları oluşturan ve incelenen doku düzlemlerinin sayısını, kesitlerin hazırlandığı örnek bölgelerini ve tümörü sınırlayan dokunun minimum kalınlığını (örn. neoplastik hücreler ile cerrahi olarak oluşturulan kesit kenarı arasındaki mesafe) ve bileşimini (örn. adipoz, fibröz, nekrotik, inflamasyonlu) içermelidir.

Sonuç

Sonuç olarak, YDS’ler hematoksilen ve eozin boyalı kesitlere dayanarak birbirinden ayırt edilmesi zor olan köpek deri ve derialtı neoplazmlarıdır. Araştırmalar, histolojik grade, MI ve cerrahi sınırların tamlığından elde edilen değerli prognostik bilgileri ortaya koymuştur. Tam sınırlar nüks olmayacağını öngörmektedir. Rekürrens grade ile artıyor gibi görünmektedir ve metastaz grade I ve II tümörler için nadirdir ve grade III tümörler için daha olasıdır. Yüksek MI (10 yüksek çözünürlüklü/güçlü alan başına >9 mitotik figür) düşük sağkalım için prognostik bir göstergedir. Sağkalım ile rezeksiyon derecesi ve/veya cerrahi sınırların tamlığı arasındaki ilişkiyi belirlemek, cerrahi sınırların tamlığı ile bağlantılı olarak nüks oranları hakkında daha kesin tahminler yapmak, YDS sınır değerlendirmesi için uygun yöntemleri tespit etmek ve dereceler arasında metastatik oran ve ortalama sağkalım süresindeki potansiyel farklılıkları belirlemek için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir. Hücresel proliferasyon belirteçleri, tümör boyutu, tümör konumu, histolojik tip, invazivlik ve sitogenetik profiller dahil olmak üzere diğer faktörler prognoz bakımından faydalı göstergeler olabilir, ancak şu anda ek araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Yardımcı moleküler teknikler hızla gelişmeye devam ettikçe, veteriner patologlar ve onkologlar YDS prognozuna yardımcı olacak yeni göstergeleri değerlendireceklerdir. Prognostik faktörleri inceleyen gelecekteki araştırmalar, büyük örneklem boyutlarını korumak, kapsamlı ve uzun süreli takip sağlamak, YDS tipini doğru bir şekilde teşhis etmek, YDS gruplamasının diğer çalışmalarla tutarlılığını sürdürmek ve retrospektif çalışmalarla ilgili sapmaları aşmak için yaratıcı yollar bulmalıdır.

1. Antonescu CR: The role of genetic testing in soft tissue Histopathology 48:13–21, 2006.

2. Avallone G, Helmbold P, Caniatti M, Stefanello D, Nayak RC, Roccabianca P: The spectrum of canine cutaneous perivascular wall tumors: Morphologic, phenotypic, and clinical characteriza- tion. Vet Pathol 44:607–620, 2007.

3. Bacon NJ, Dernell WS, Ehrhart N, Powers BE, Withrow SJ: Evaluation of primary re-excision after recent inadequate resection of soft tissue sarcomas in dogs: 41 cases (1999–2004). J Am Vet Med Assoc 230:548–554, 2007.

4. Baez JL, Hendrick MJ, Shofer FS, Goldkamp C, Sorenmo KU: Liposarcomas in dogs: 56 cases (1989–2000). J Am Vet Med Assoc 224:887–891, 2004.

5. Baker-Gabb M, Hunt GB, France MP: Soft tissue sarcomas and mast cell tumours in dogs; clinical behaviour and response to sur- gery. Aust Vet J 81:732–738, 2003.

6. Banks T, Straw RC, Thomson M, Powers, B: Soft tissue sarcomas: a study assessing surgical margin, tumour grade and clinical outcome. Aust Vet Pract 34:158–163, 2004.

7. Bostock DE, Dye MT: Prognosis after surgical excision of canine fibrous connective tissue sarcomas. Vet Pathol 17:581–588, 1980.

8. Brehm DM, Vite CH, Steinberg HS, Haviland J, van Winkle T: A retrospective evaluation of 51 cases of peripheral nerve sheath tumors in the dog. J Am Anim Hosp Assoc 31:349–359, 1995.

9. Canter RJ, Beal S, Borys D, Martinez SR, Bold RJ, Robbins AS: Interaction of histologic subtype and histologic grade in predict- ing survival for soft-tissue sarcomas. J Am Coll Surg 210:191– 198, 2010.

10. Cavanaugh R, Bacon NJ, Farese J, et al: Local recurrence rate of canine soft-tissue sarcomas of the distal limbs treated by marginal excision In: Proceedings of the 27th Annual Conference of the Veterinary Cancer Society, Fort Lauderdale, Florida, 2007, p. 70.

11. Chase D, Bray J, Ide A, Polton G: Outcome following removal of canine spindle cell tumours in first opinion practice: 104 cases. J Small Anim Pract 50:568–574, 2009.

12. Chijiwa K, Uchida K, Tateyama S: Immunohistochemical evaluation of canine peripheral nerve sheath tumors and other soft tissue sarcomas. Vet Pathol 41:307–318, 2004.

13. Ciekot PA, Powers BE, Withrow SJ, Straw RC, Ogilvie GK, LaRue SM: Histologically low-grade, yet biologically high-grade, fibrosarcomas of the mandible and maxilla in dogs: 25 cases (1982–1991). J Am Vet Med Assoc 204:610–615, 1994.

14. Coindre JM: Grading of soft tissue sarcomas: review and Arch Pathol Lab Med 130:1448–1453, 2006.

15. Coindre JM, Terrier P, Guillou L, Le Doussal V, Collin F, Ranche`re D, Sastre X, Vilain MO, Bonichon F, N’Guyen Bui B: Predictive value of grade for metastasis development in the main histologic types of adult soft tissue sarcomas: a study of 1240 patients from the French Federation of Cancer Centers Sar- coma Group. Cancer 91:1914–1926, 2001.

16. De Lahunta A: Feline nerve sheath tumors versus feline peripheral nerve sheath tumors. Vet Pathol 47:758, 2010.

17. Dernell WS, Withrow SJ, Kuntz CA, Powers BE: Principles of treatment for soft tissue sarcoma. Clin Tech Small Anim Pract 13:59–64, 1998.

18. Dobson JM, Samuel S, Milstein H, Rogers K, Wood JL: Canine neoplasia in the UK: estimates of incidence rates from a population of insured dogs. J Small Anim Pract 43:240–246, 2002.

19. Ehrhart N: Soft-tissue sarcomas in dogs: a J Am Anim Hosp Assoc 41:241–246, 2005.

20. Elmslie RE, Glawe P, Dow SW: Metronomic therapy with cyclo- phosphamide and piroxicam effectively delays tumor recurrence in dogs with incompletely resected soft tissue sarcomas. J Vet Intern Med 22:1373–1379, 2008.

21. Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA: A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma. Clin Orthop 153:106– 120, 1980.

22. Ettinger SN: Principles of treatment for soft-tissue sarcomas in the dog. Clin Tech Small Anim Pract 18:118–122, 2003.

23. Ettinger SN, Scase TJ, Oberthaler KT, Craft DM, McKnight JA, Leibman NF, Charney SC, Bergman PJ: Association of argyrophilic nucleolar organizing regions, Ki-67, and proliferating cell nuclear antigen scores with histologic grade and survival in dogs with soft tissue sarcomas: 60 cases (1996–2002). J Am Vet Med Assoc 228:1053–1062, 2006.

24. Evans SM: Canine hemangiopericytoma: a retrospective analysis of response to surgery and orthovoltage radiation. Vet Radiol 28:13–16, 1987.

25. Forrest LJ, Chun R, Adams WM, Cooley AJ, Vail DM: Postopera- tive radiotherapy for canine soft tissue J Vet Intern Med 14:578–582, 2000.

26. Gaitero L, Anor S, Fondevila D, Pumarola M: Canine cutaneous spindle cell tumours with features of peripheral nerve sheath tumours: a histopathological and immunohistochemical study. J Comp Pathol 139:16–23, 2008.

27. Goldschmidt MH, Hendrick Tumors of the skin and soft tissues. In: Tumors in Domestic Animals, ed. Meuten DJ, 4th ed, pp. 45–99. Ames, IA, Iowa State Press, 2002.

28. Heller DA, Stebbins ME, Reynolds TL, et al: A retrospective study of 87 cases of canine soft tissue sarcomas: 1986–2001. Int J Appl Res Vet Med 3:81–87, 2005.

29. Hendrick MJ, Mahaffeey EA, Moore FM, Hauck ML: Histological Classification of Mesenchymal Tumors of Skin and Soft Tissues of Domestic Animals, vol. 2. Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC, 1998.

30. Iwasaki H, Nabeshima K, Nishio J, Jimi S, Aoki M, Koga K, Hamasaki M, Hayashi H, Mogi A: Pathology of soft-tissue tumors: daily diagnosis, molecular cytogenetics and experimental approach. Pathol Int 59:501–521, 2009.

31. Kamstock DA, Ehrhart EJ, Getzy DM, et al: Recommended guidelines for submission, trimming, margin evaluation and reporting of tumor biopsy specimens in veterinary surgical pathology. Vet Pathol, IN PRESS.

32. Kuntz CA, Dernell WS, Powers BE, Devitt C, Straw RC, Withrow SJ: Prognostic factors for surgical treatment of soft-tissue sarco- mas in dogs: 75 cases (1986–1996). J Am Vet Med Assoc 211: 1147–1151, 1997.

33. Liptak JM, Forrest LJ: Soft tissue sarcomas. In: Small Animal Clinical Oncology, ed. Withrow SJ and Vail DM, 4th ed., pp. 425–454. St Louis, MO, Sanders Elsevier, 2007.

34. Luong RH, Baer KE, Craft DM, Ettinger SN, Scase TJ, Berg- man PJ: Prognostic significance of intratumoral microvessel density in canine soft-tissue Vet Pathol 43:622– 631, 2006.

35. Mayer MN, LaRue SM: Soft tissue sarcomas in Can Vet J 46:1048–1052, 2005.

36. Mazzei M, Millanta F, Citi S, Lorenzi D, Poli A: Haemangioper- icytoma: histological spectrum, immunohistochemical character- ization and prognosis. Vet Dermatol 13:15–21, 2002.

37. McChesney SL, Withrow SJ, Gillette EL, Powers BE, Dewhirst MW: Radiotherapy of soft tissue sarcomas in dogs. J Am Vet Med Assoc 194:60–63, 1989.

38. McChesney Gillette S, Dewhirst MW, Gillette EL, Thrall DE, Page RL, Powers BE, Withrow SJ, Rosner G, Wong C, Sim DA: Response of canine soft tissue sarcomas to radiation or radia- tion plus hyperthermia: a randomized phase II study. Int J Hyperthermia 8:309–320, 1992.

39. McKnight JA, Mauldin N, McEntee MC, Meleo KA, Patnaik AK: Radiation treatment for incompletely resected soft-tissue sarco- mas in dogs. J Am Vet Med Assoc 217:205–210, 2000.

40. McSporran KD: Histologic grade predicts recurrence for marginally excised canine subcutaneous soft tissue sarcomas. Vet Pathol 46:928–933, 2009.

41. Mikaelian I, Gross TL: Keloidal fibromas and fibrosarcomas in the dog. Vet Pathol 39:149–153, 2002.

42. Mills JHL, Nielsen SW: Canine haemangiopericytomas: a survey of 200 tumours. J Small Anim Pract 8:599–604, 1967.

43. Morris JS, McInnes EF, Bostock DE, Hoather TM, Dobson JM: Immunohistochemical and histopathologic features of 14 malig- nant fibrous histiocytomas from flat-coated Vet Pathol 39:473–479, 2002.

44. Perez J, Bautista MJ, Rollon E, de Lara FC, Carrasco L, Martin de las Mulas J: Immunohistochemical characterization of hemangio- pericytomas and other spindle cell tumors in the dog. Vet Pathol 33:391–397, 1996.

45. Plavec T, Kessler M, Kandel B, Schwietzer A, Roleff S: Palliative radiotherapy as treatment for non-resectable soft tissue sarcomas in the dog: a report of 15 cases. Vet Comp Oncol 4:98–103, 2006.

46. Postorino NC, Berg BH, Powers BE, de Lara FCM, Carrasco L, Mart´ın de las Mulas J: Prognostic variables for canine hemangio- pericytoma: 50 cases (1979–1984). J Am Anim Hosp Assoc 24:501–509, 1988.

47. Schoniger S, Summers BA: Localized, plexiform, diffuse and other variants of neurofibroma in 12 dogs, 2 horses, and a chicken. Vet Pathol 46:904–915, 2009.

48. Selting KA, Powers BE, Thompson LJ, Mittleman E, Tyler JW, Lafferty MH, Withrow SJ: Outcome of dogs with high-grade soft tissue sarcomas treated with and without adjuvant doxorubicin chemotherapy: 39 cases (1996–2004). J Am Vet Med Assoc 227:1442–1448, 2005.

49. Simon D, Ruslander DM, Rassnick KM, Wood CA, Frimberger AE, Cotter SM, King NW, Moore AS: Orthovoltage radiation and weekly low dose of doxorubicin for the treatment of incompletely excised soft-tissue sarcomas in 39 dogs. Vet Rec 160:312–326, 2007.

50. Stefanello D, Morello W, Roccabianca P, Iussich S, Nassuato C, Martano M, Squassino C, Avallone G, Romussi S, Buracco P: Marginal excision of low-grade spindle cell sarcoma of canine extremities: 35 dogs (1996–2006). Vet Surg 37:461–465, 2008.

51. Thoolen RJ, Vos JH, van der Linde-Sipman JS, de Weger RA, van Unnik JA, Misdorp W, van Dijk JE: Malignant fibrous histiocyto- mas in dogs and cats: an immunohistochemical study. Res Vet Sci 53:198–204, 1992.

52. Thway K: Pathology of soft tissue Clin Oncol (R Coll Radiol) 21:695–705, 2009.

53. Trojani M, Contesso G, Coindre JM, Rouesse J, Bui NB, de Mas- carel A, Goussot JF, David M, Bonichon F, Lagarde C: Soft-tissue sarcomas of adults: study of pathological prognostic variables and definition of a histopathological grading system. Int J Cancer 33:37–42, 1984.

54. van

    Diest PJ, Brugal G, Baak JP: Proliferation markers in tumours: interpretation and clinical value. J Clin Pathol 51:716–724, 1998.

55. Webster JD, Dennis MM, Dervisis N, Heller J, Bacon NJ, Bergman PJ, Bienzle D, Cassali G, Castagnaro M, Cullen J, Esplin DG, Pen˜a L, Goldschmidt MH, Hahn KA, Henry CJ, Hellme´n E, Kamstock D, Kirpensteijn J, Kitchell BE, Amorim RL, Lenz SD, Lipscomb TP, McEntee M, McGill LD, McKnight CA, McManus PM, Moore AS, Moore PF, Moroff SD, Nakayama H, Northrup NC, Sarli G, Scase T, Sorenmo K, Schulman FY, Shoieb AM, Smedley RC, Spangler WL, Teske E, Thamm DH, Valli VE, Vernau W, von Euler H, Withrow SJ, Weisbrode SE, Yager J, Kiupel M: American College of Veterinary Pathologists and World Small Animal Veterinary Association recommended guidelines for the conduct and evaluation of prognostic studies in veterinary oncology. Vet Pathol, in press.

56. Williamson MM, Middleton DJ: Cutaneous soft tissue tumours in dogs: classification, differentiation, and histogenesis. Vet Derma- tol 9:43–48, 1998.