Sabina Sheppard-Olivares(1), Nora M. Bello(2), Elizabeth Wood(3), Barbara Biller(5), Samuel Hocker(6), Raelene M. Wouda(1)
(1)Klinik Bilimler Anabilim Dalı, Kansas Eyalet Üniversitesi, Veterinerlik Fakültesi, Manhattan, Kansas
(2)İstatistik Bölümü, Kansas Eyalet Üniversitesi, Manhattan, Kansas
(3)Veterinerlik Fakültesi, Wisconsin-Madison Üniversitesi, Madison, Wisconsin
(4)Küçük Hayvan Klinik Bilimleri Bölümü, Florida Üniversitesi, Gainesville, Florida
(5)Colorado Eyalet Üniversitesi, Flint Hayvanlar için Kanser Tedavi Merkezi, Fort Collins, Colorado
(6)Ontario Veterinerlik Fakültesi, Guelph Üniversitesi, Guelph, Ontario
13 Şubat 2020
Çeviri: Ece Yağcı
Tiroid kanseri, köpeklerde en sık görülen endokrin malignitedir. Tiroidektomi ve radyoterapi lokal hastalığı kontrol altına alabilmektedir, ancak her zaman uygulanabilir değildir. Bu yüzden, etkili olabilecek tıbbi tedavilerin belirlenmesi gerekmektedir. Toceranib fosfatın tiroid kanseri olan köpeklerde klinik fayda (KF) sağladığı bildirilirken, daha önce tedavi görmemiş tiroid tümörlerindeki rolü tam olarak tespit edilememiştir. Bu çalışmanın amacı, köpeklerde hem daha önce tedavi görmemiş hem de tedavi görmüş tiroid kanserlerinin iyileştirilmesinde toceranib kullanımını incelemektir. Tıbbi kayıtlarda yapılan araştırmada, tiroid kanseri tanısı koyulan ve toceranib ile tedavi edilen 42 köpek tespit edilmiştir; bunların, sırasıyla, 26’sı daha önce tedavi görmemiş, 16’sı ise daha önce tedavi görmüştür. Sırasıyla, daha önce tedavi görmemiş yirmi üç (%88,4) ve daha önce tedavi görmüş on iki (%75) köpekte KY görülmüştür. Daha önce tedavi görmemiş ve görmüş köpekler için ortalama [%95 güven aralığı] progresyonsuz geçen süre (PGS) sırasıyla 206 [106,740] ve 1015 [92,1015] gündü. Daha önce tedavi görmemiş ve görmüş köpekler için ortalama genel sağkalım süresi (OSS) sırasıyla 563 [246,916] ve 1082 [289,1894] gündü. Genel olarak, elde edilen verilere göre köpekler arasında genel PGS (P > .20) veya OSS (P = .15) açısından herhangi bir farklılık görülmemiştir. Bununla birlikte, tanı anında asemptomatik durumdayken, daha önce tedavi görmemiş köpeklerin, tedavi görmüş köpeklere kıyasla sağkalım prognozu daha kötüydü (tahmini risk oranı 17,2 [1,8 , 163]). Bu çalışma, hem daha önce tedavi görmüş hem de görmemiş tiroid kanseri köpeklerde toceranib ile uygulanan tedavi neticesinde en az YE (yan etki) ile PGS, OSS ve KY’yi ortaya koymaktır.
1- GİRİŞ
Tiroid kanseri, köpeklerde en sık görülen endokrin malignitedir(1-5). Tiroid karsinomlu köpeklerde ilk klinik belirtiler genellikle lokal hastalığa bağlı görülür ve ölüm nedeni lokal progresyon ve/veya uzak metastatır(1,6-9). Metastatik hastalık, köpeklerin %16 ila %38’inde tanı sırasında ve %65 ila %90’ında ölüme yakın tespit edilmektedir(1,7-13). Bu nedenle, ileri evredeki hastalığın tedavisinde klinik fayda sağlayacak ve hastalığın ilerlemesine bağlı ölüm riskini azaltacak ilaçların belirlenmesine ihtiyaç vardır. Tiroid kanseri teşhisi konulan köpekler için yapılan ilk tedavi, genellikle tiroidektomi ile hastalığın lokal kontrolünü sağlamayı hedefler(1,2,9,14,15). Cerrahi operasyon mümkün değilse, hasta sahibi tarafından reddedilmişse veya cerrahi sınırlar tam olarak diseke edilmediyse, eksternal ışın radyoterapisi veya radyoaktif iyot gibi alternatif veya ek terapötik müdahaleler değerlendirilebilir(15-21). Hastalığın kontrol altına alınması için göz önünde bulundurulan bu önlemler, görülecek olası metastazları veya ileri evredeki hastalığın klinik komplikasyonlarını tedavi edemeyebilir.
Terapötik seçeneklerden biri, adjuvan veya ileri evredeki hastalığa yönelik birincil tedavi olarak kemoterapidir.1,2,22-24 Ancak mevcut literature göre, elde edilen sonuçlarda belirgin bir düzelme görülmemektedir.22,23 Köpek tiroid kanserinin tedavisinde geleneksel ve/veya yeni kemoterapötiklerin rolünü daha iyi aydınlatacak çalışmalara ihtiyaç vardır. İnsanlarda, ileri evredeki tiroid kanserlerinin tedavisinde çeşitli multikinaz inhibitörleri kullanılmıştır.25-32 Veteriner hekimlikte, multikinaz inhibitörü toceranib fosfat1, köpeklerde, nükseden veya rezeke edilemeyen, 2 veya 3. derece mast hücreli tümörlerin (MHT) tedavisinde biyolojik aktiviteye sahip olduğu görüldükten sonra Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır.33-36 Ayrıca, bir faz 1 çalışmasında solid tümör histotiplerinde de yanıt alındığı görülmüştür.36 Daha sonraki endikasyon dışı araştırmalar, çok sayıda köpek malignitesinin tedavisinde toceranibin önemini daha da vurgulamıştır.37-49 Ayrıca, köpek tiroid kanserinde KIT, VEGFR ve PDGFR-α ve -β dahil olmak üzere birden fazla reseptör tirosin kinaz (RTK) ekspresyonunun yanı sıra bunların aşağı yönlü efektör yolaklarının aktivasyonu da gözlenmiştir(50-53).
Bu çalışmanın birincil amacı, köpeklerde tiroid kanseri tedavisinde hem daha önce tedavi görmemiş hem de görmüş köpeklerde toceranib kullanımını incelemektir. Özellikle, toceranibin daha önce tedavi görmemiş köpeklerin tedavisinde kullanımı üzerine literatürde yeterli bilgi yoktur. İkincil amaç ise, tiroid kanseri toceranib ile tedavi edilen köpeklerdeki yan etkileri (YE) tespit etmek ve klinik olarak uygulanabilir olası prognOSSik faktörleri belirlemektir.
2- METOD
2.1 | Vaka seçimi
Beş üniversite eğitim hastanesinin tıbbi kayıt veri tabanında, tiroid kanseri tanısı konan köpeklerin tedavisinde toceranib kullanılan vakalar aranmıştır. Uygun vakaların kayıtlarında şu bilgiler yer almaktaydı; (a) sitolojik veya histolojik olarak tiroid kanseri tanısı, (b) daha önceki, eşzamanlı veya sonraki tedavilerin ayrıntıları, (c) toceranib dozu ve programı ve (d) toceranib kullanımına dair en az bir belgelenmiş yanıt değerlendirmesi. Kayıtlardan derlenen ek bilgiler şunlardı; hastanın dış görünüşü, klinik bulgular ve tanı esnasında yapılan teşhisler, en uzun tümör çapı (cm), tümör hareketliliği, başlangıçtaki klinikopatolojik testlerin sonuçları, tiroksin (T4) değerleri, başlangıçtaki kan basıncı ölçümü, toceranib’e başlandığında hastalığın hangi evrede olduğu, toceranib dozu ve doz aralığı, YE’ler, toceranib tedavisinin süresi, tedaviye alınan yanıt, toceranib sonrası hastalıkta ilerleme görülme tarihi, toceranib öncesi antikanser tedavileri, eşzamanlı antikanser tedavileri, sonraki antikanser tedavileri, takip süresi, komorbiditeler, eşlik eden ilaçlar, ölüm tarihi ve nedeni. Gerekli durumlarda takip amacıyla ilave bilgiler için sevk eden veteriner hekimler ve/veya hasta sahipleri ile iletişime geçilmiştir. Toceranib’e başlandığı sıradaki tümör evresi retrospektif olarak DSÖ TNM sınıflandırma sistemine göre tespit edilmiştir (Tablo 1)(54).
Tümörün tanı esnasındaki boyutu kayda alınan kaliper ölçümlerine ve/veya servikal ultrason ve/veya bilgisayarlı tomografi (BT) sonuçlarına bakılarak belirlenmiştir. Toceranib’e başlandığı sırada lokorejyonel metastazın olup olmadığına, ince iğne aspirat biyopsisi (İİAB) ve sitolojik inceleme ve/veya servikal ultrason ve/veya bilgisayarlı tomografi (BT) sonuçlarının kurul onaylı bir radyolog tarafından yorumlanmasına göre karar verilmiştir. Uzak metastazın olup olmadığı da kurul onaylı bir radyoloğun radyografi ve/veya BT sonuçlarına yaptığı yorumlara göre belirlenmiştir.
YE’ler, köpek ve kedilerde kemoterapi veya biyolojik antineoplastik tedavileri takiben Veteriner Kooperatif Onkoloji Grubu – Yan Etkiler için Ortak Terminoloji Kriterleri’ne (VCOG-CTCAE) göre retrospektif olarak derecelendirilmiştir v1.1(55). Çalışmanın sonlanım noktaları klinik fayda (KF), progresyonsuz geçen süre (PGS) ve ortalama sağkalım süresiydi (OSS). Tedaviye alınan yanıt, Köpeklerde Solid Tümörlerde Tedaviye Alınan Yanıtların Değerlendirilmesi v1.0 kriterlerinin (cRECIST v1.0) retrospektif olarak uygulanmasıyla belirlenmiştir (Tablo S1)(56). Bu, primer tümörün tekrarlanan kaliper ölçümleri ve/veya tekrarlanan torasik görüntüleme sonuçlarına dayanmaktadır. Toceranib alırken köpeklerde eğer en az 10 hafta boyunca tam yanıt (TY), kısmi yanıt (KY) veya stabil hastalık (SH) olduğu kaydedilirse KF görüldüğü kabul edilmiştir(56).
2.2 | İstatiksel analiz
Her bir tedavi şekli için, hastanın başlangıçtaki durumu, frekans tabloları ve özet istatistikler kullanılarak incelenmiştir. Hastanın başlangıçtaki durumu, tedavi ortamları ile mukayese edilmiştir. Bu karşılaştırmada tedaviden alınan yanıtın niteliğine bağlı olarak ki-kare veya Wilcoxon sıra toplamı testleri kullanılmıştır. Herhangi bir olay görülene kadar geçen süre değişkenleri (yani PGS ve OSS) ile tedavi ortamları, Kaplan-Meier yöntemi kullanılarak sağkalım dağılımları bakımından mukayese edilmiştir. Sansürleme kriterleri sırasıyla PGS ve OSS için progresyon tanısı (eksikliği) ve ölüm olmuştur. PGS ve OSS için orantısal risk modelleri kullanılmıştır. Doğrusal kestirici, tedavi ortamlarını ve cinsiyet, yaş, tümörün evresi ve tümörün ne tarafta olduğu, tedavi seçimi sırasında klinik belirtilerin olup olmadığı ve tüm 2 yönlü interaksiyonlar gibi değişkenleri dikkate almıştır. Tedavi ortamlarının sabit etkisinin de dahil olduğu modelde, değişkenlerin amaca yönelik seçimi, %10 anlamlılık düzeyinde olmak üzere, aşamalı seçim kullanılarak yapılmıştır.
Eşzamanlı tedavi, destekleyici ilaçlar ve toceranib veriliş sıklığı gibi değişkenler, tedavi ortamına dair değerlendirmeleri etkileyebileceğinden kullanılan modelde dikkate alınmamıştır. Bunun nedeni, bu değişkenlerin belirlenmesi alt grup seçiminden sonra (daha önce değil) gerçekleşmiştir ve bu nedenle tedavi ortamını içeren sonuçları etkileyebilirdi. Çıkarım yapılabilmesi maksadıyla seçilen nihai model için, orantısal risk varsayımları değerlendirilmiş ve bu varsayımların sorgulanmasını gerektirecek herhangi bir kanıt bulunamamıştır. Orantısal risk yüzdelerine ilişkin nokta tahminler ve güven aralıkları verilmiştir. İstatistiksel analizler SAS (Sürüm 9.4, Cary, NC) istatistik yazılımı, özellikle de FREQ, LIFETEST ve PHREG prosedürleri kullanılarak yapılmıştır.
3- BULGULAR
3.1 | Hasta popülasyonu
Tıbbi kayıt taramasında, Ocak 2009 ile Temmuz 2018 arasında tiroid kanseri teşhisi konulan ve toceranib ile tedavi edilen 47 köpek tespit edilmiştir. Kırk iki köpek çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılamıştır. Üç köpek, takip bilgilerinin yetersiz olması nedeniyle sonraki değerlendirmelere dahil edilmemiştir. İki köpek mikroskobik hastalık ortamında toceranib aldığı için çalışma dışı bırakılmıştır. 42 köpekten 26’sına daha önce tedavi görmemiş ve 16’sına da tedavi görmüş hastalık ortamında toceranib verilmiştir. Önceden tedavi görmüş köpeklerin 8/16’sına tiroidektomi, 8/16’sına radyoterapi, 2/16’sına hem tiroidektomi hem de radyoterapi ve 2/16’sına adjuvan sitotoksik kemoterapi uygulanmıştır (bir köpek iki döngüde dönüşümlü olarak doksorubisin ve karboplatin, bir köpek karboplatin almıştır). Çalışmaya dahil edilen hasta popülasyonu demografik olarak çeşitlilik göstermiştir (Tablo 2).
Tüm köpeklerin tanı anında gösterdiği klinik belirtiler kaydedilmiştir (Tablo S2). Daha önce tedavi görmüş köpeklerle kıyaslandığında, daha önce tedavi görmemiş köpeklerin çoğunda klinik belirtiler (%65,3) görülmüştür (P = .036). Tanı sırasında klinik bulguları olmayan 19 köpekte, klinik belirtiler ile ilgisi olmayan nedenlerden dolayı yapılan muayenede ventral servikal bölgede palpe edilebilen bir kitle tespit edilmiş, bunun üzerine İİA ve sitolojik inceleme yapılmış ve tiroid kanseri teşhisi konmuştur. Çalışmaya dahil edilen hasta popülasyonu genelinde çeşitli komorbiditeler ve eş zamanlı kullanılan ilaçlar da kayda alınmıştır.
3.2 | Tanı ve hastalığın evrelendirilmesi
Epitelyal veya nöroendokrin kökenli tiroid neoplazisi tüm köpeklerde sitoloji ile teşhis edilmiş ve yedi alt grupta histopatoloji ile doğrulanmıştır. Mevcut yedi histopatolojik tanı arasında üç folliküler tiroid kanseri ve ayrıca, tiroid adenokarsinomu, skuamöz varyasyonlu folliküler tiroid kanseri, malign karsinom (tiroid kaynaklı olduğu tahmin edilen) ile tiroid karsinosarkomu olmak üzere her birinden birer tane vardı. On iki köpekte bilateral tiroid tümörü vardı; 12’si sol taraflı, 10’u sağ taraflı ve ikisi ektopikti. Altı köpekte tümörün yeri ve boyutu belirtilmemiştir. 35 tümörün hareketliliği şu şekildeydi; 27’si fikse ve 8’i serbest hareketliydi. Bu özellikler ya alt gruplar arasında önemli ölçüde farklılık göstermiyordu ya da resmi istatistiksel analiz için yeterli bilgi yoktu (Tablo 2).
Toplam 42 köpek olmak üzere, daha önce tedavi görmüş 22 köpeğin ve tedavi görmemiş 15 köpeğin toraks radyografileri çekilmiştir; bunlardan sırasıyla 16/22 ve 6/15’inde pulmoner metastazı işaret eden radyografik değişiklikler görülmüştür. Hepsi önceden tedavi görmüş dört köpekte ilk tanı sırasında herhangi bir pulmoner nodül yoktu, ancak daha sonra ilerleyici pulmoner metastatik hastalığa dair radyografik kanıtlar bulundu. Bu durum toceranib’e başlama nedenlerinden biriydi. On yedi köpeğe baş/boyun, +/- toraks (sayı = 8), +/- karın (sayı = 3) BT taraması yapıldı. Eşlik eden burun içi kitlesi olan bir köpek, daha sonra, sitolojide tiroid karsinom metastazı olarak tanımlanan, ekstradural ve vertebral lezyonları olan bir köpek ve eşlik eden sağ taraflı anal kese kitlesi olan bir köpek vardı. BT taraması yapılan köpeklerin dördünde birden fazla pulmoner nodül, birinde soliter yumuşak doku pulmoner kitlesi ve büyük sağ pankreatik kitle ve altı köpekte retrofarengeal lenf nodu büyümesi tespit edilmiştir. Eşlik eden sağ anal kese kitlesi bulunan köpekte ayrıca sitolojide nöroendokrin morfolojiye sahip olduğu tespit edilen çok sayıda hepatik ve dalak nodülü ve karın içi lenfadenopati vardı.
Daha önce tedavi görmemiş on bir ve tedavi görmüş altı köpekte tanı sırasında servikal ultrasonografi yapılmıştır. Daha önce tedavi görmemiş köpeklerin dördünde ve tedavi görmüş köpeklerin birinde potansiyel lokorejyonel metastaz tespit edilmiştir. Üç köpekte ipsilateral medial retrofarengeal lenf nodu büyümesi, bir köpekte ipsilateral ve kontralateral medial retrofarengeal lenf nodu büyümesi ve bir köpekte ipsilateral servikal lenf nodu büyümesi vardı. İki köpeğe büyüme görülen lenf düğüm(ler)ine ultrason eşliğinde İİAB yapıldı ve sitolojik değerlendirme metastaz olduğunu teyit etti. Bir köpekte sonradan lenf nodu metastazı gelişti. Bu durum toceranib’e başlama nedenlerinden biriydi. Tanı ve toceranib başlama aşamasındaki DSÖ evresi tüm köpekler için retrospektif olarak belirlenmiştir (Tablo 3).
Tanı sırasında, daha önce tedavi görmemiş 22 köpekte (%84,6) ve daha önce tedavi görmüş altı köpekte (%37,5) metastatik hastalık vardı. Toseranib tedavisine başlandığında, daha önce tedavi görmemiş hasta grubundaki 18 köpekte (%69,2) ve daha önce tedavi görmüş hasta grubundaki 10 köpekte (%62,5) torasik görüntülemeye göre pulmoner metastaz olduğu varsayılmıştır. İİAB veya doku biyopsisi ile teyit edilen ek metastaz lokasyonları arasında lenf nodu(ları) (sayı = 5), karaciğer (sayı = 2), pankreas (sayı = 1), dalak (sayı = 1), L1 vertebra gövdesi (sayı = 1) ve servikal subkutan dokular (sayı = 1) yer almıştır.
Daha önce tedavi görmemiş 23 ve tedavi görmüş 15 köpeğin başlangıçtaki klinikopatolojik analiz kayıtları mevcuttu. Çoğu köpekte klinik belirtilere veya alt grup dağılımına bakılmaksızın kan tahlili yapılmıştır. 29 köpeğin eş zamanlı idrar analizleri kaydedilmiş ve altı köpeğin idrar protein kreatinin oranı (UPC) tespit edilmiştir. Bu köpeklerin sekizinde idrar konsantrasyonu yetersizdi ve beşi dipstick analizi veya UPC’ye göre proteinürikti. 24/42 köpek için başlangıç T4 değerleri kaydedilmiştir (Tablo 2). Her iki tedavi ortamında birer tane olmak üzere, T4 değeri 45,0 nmol/L’yi aşan iki köpek hipertiroid olarak kabul edilmiştir. Her iki tedavi ortamında birer tane olmak üzere, T4 değeri 10,0 nmol/L’den düşük olan iki köpek hipotiroid olarak sınıflandırılmıştır.
3.3 | Tedavi
Daha önce tedavi görmemiş yirmi altı köpek toceranib almıştır. Bu köpeklerden biri daha önce, solid tümörlü köpeklerde toceranib aktivitesine ilişkin yapılan bir araştırmaya dahil edilmiştir.37 Bu köpeklerde tanı ile toceranib’e başlanması arasındaki ortalama süre sıfır gündür (aralık, 0-81 gün). Ortalama başlangıç dozu 2,8 mg/kg (aralık, 1,5-3,6 mg/kg) idi. Yirmi köpek toceranib tedavisine iki günde bir (İGB), altı köpek ise Pazartesi, Çarşamba, Cuma (PÇC) şeklinde uygulanan doz programına göre başlamıştır. On altı köpeğe toceranib başlanmadan önce tiroid kanseri tedavisi uygulanmıştır. Tanı ile toceranibe başlanması arasında geçen ortalama süre 84,5 gündü (aralık, 0-1176 gün). II. evre hastalığı olan bir köpeğe tiroidektomi yapılmış ve kesin tanı konulduktan sonra adjuvan olarak toceranib başlanmıştır. Altı köpek önceki tedaviyi takiben PH görülmesi nedeniyle toceranib kullanmaya başlamıştır. Kalan 10 köpeğin toceranib tedavisine başlama nedeni belirtilmemiştir, ancak bu köpeklerin hepsinde toceranib başlandığında saptanabilir hastalık vardı. Ortanca başlangıç dozu 2,7 mg/kg (aralık, 2,1-3,0 mg/kg) idi. Yedi köpek İGB dozlama programına göre, dokuz köpek ise PÇC dozlama programına göre toceranib almıştır. Toceranib doz programı tedavi ortamları arasında farklılık göstermiş, daha önce tedavi görmemiş köpekler PÇC yerine İGB olmak üzere daha sık toceranib almıştır (P = .01). Daha önce tedavi görmemiş altı köpek ve tedavi görmüş üç köpek metronomik siklofosfamid (sayı = 4), karboplatin (1-3 doz, sayı = 2), doksorubisin (1 doz, sayı = 1) ve palyatif radyoterapi (2-5 fraksiyon, sayı = 3) dahil olmak üzere eş zamanlı anti-kanser tedavisi görmüştür.
3.4 | Toceranib kullanımına alınan yanıt
Daha önce tedavi yapılmamış hastalık ortamda toceranib ile tedavi edilen tüm köpeklerden birer yanıt alınımıştır. Bir köpekte (%3,8) TY, 11’inde (%42,3) KY, 11’inde (%42,3) SH görülmüş olup KF oranı %88,4’tür. Üç köpekte (%11,5) PH görülmüştür. On sekiz köpek hastalık progresyonu nedeniyle toceranib kullanımına devam edilmiştir. Yedi köpeğin toceranib tedavisi bilinmeyen nedenlerle kesilmiştir. Toceranib ve eşzamanlı karboplatin kemoterapisi ile tedavi edilen bir köpekte veri toplandığı sırada SH vardı. Daha önce tedavi edilen tüm köpeklerde tedaviye belli yanıtlar alınmıştır. Bir köpekte (%6,3) TY, üçünde (%18,7) KY ve sekizinde (%50) SH görülmüş olup KF oranı %75’ti. Dört köpekte (%25) PH görülmüştür. Daha önce tedavi gören dört köpekte PH nedeniyle toceranib kullanımı durdurulmuştur. Bir köpeğin gastrointestinal toksisite nedeniyle toceranib tedavisi kesilmiştir, bu köpeğin toceranib bırakıldığı sırada SH’si vardı. On köpekte bilinmeyen nedenlerle toceranib kullanımı bırakılmıştır. Bir köpek veri toplandığı sırada hala toceranib almaktaydı ve SH devam etmekteydi.
3.5 | Herhangi bir olay görülene kadar geçen sürede elde edilen sonuçlar: Kaplan-Meier sağkalım eğrileri
Daha önce tedavi görmemiş ve tedavi görmüş köpekler için tahmini genel PGS ortalaması sırasıyla 206 (%95 GA: [109, 790]) ve 1015 [92, 1015] gündü. PGS açısından genel sağkalım eğrilerinde iki ortam arasında herhangi bir farklılık görülmemiştir (P = >.20) (Şekil 1).
Progresyonsuz 500 gün görülme olasılığı tedavi görmemiş ve tedavi görmüş hastalar için sırasıyla .32 (SH [SH] ±0.11) ve .64 (SH ±0.13) olarak hesaplanmıştır. Daha önce tedavi görmemiş ve tedavi görmüş köpekler için tahmini OSS sırasıyla 563 [246, 916] ve 1082 [289, 1894] gündü ve OSS açısından sağkalım eğrilerinde tedavi ortamları arasında herhangi bir fark bulunmamıştır (P = .15) (Şekil 2).
Daha önce tedavi görmemiş ve tedavi görmüş hastalarda 1000 güne kadar sağkalım olasılığı sırasıyla .19 (SH ±0.11) ve .71 (SH ±0.12) olarak hesaplanmıştır.
Daha önce tedavi görmemiş 16 köpekte PH’ye bağlı ölüm meydana gelmiştir, ancak bu köpeklerin yarısında PH’ye ilişkin detaylar mevcut değildi. Ölüm kaydının bulunmaması nedeniyle, son değerlendirme sırasında takip dışı kalan (sıra = 6) ya da hayatta olan (sıra = 4) 10 köpekte sağkalım değeri sansürlenmiştir. Sağkalım değerinin sansürlemesine kadar geçen ortalama süre 271,5 gündü (zaman aralığı, 69 ila 687 gün). Daha önce tedavi görmüş köpeklerin beşi yalnızca tiroidektomi, biri yalnızca radyoterapi ve ikisi cerrahi ile radyoterapi kombinasyonu alan sekiz köpekte ölüm meydana gelmiştir. Ölüm kaydının bulunmaması nedeniyle, son değerlendirme sırasında takip dışı kalan (sayı = 5) ya da hayatta olan (sayı = 4) dokuz köpekte sağkalım değeri sansürlenmiştir. Sağkalım değerinin sansürlenmesine kadar geçen ortalama süre 762 gündü (zaman aralığı, 146 ila 952 gün).
3.6 | Herhangi bir olay görülene kadar geçen sürede elde edilen sonuçlar: Orantısal risk modeli
Sonuçlar ve bunların hastalık ortamlarıyla ilişkisi üzerine yapılan çıkarımları daha incelikli hale getirmek için aşamalı model seçimi ile orantısal riskler kullanılmıştır. Potansiyel prognostik değişkenler (örn. cinsiyet, yaş, tümör evresi, tümörün yeri, klinik belirtilerin olup olmadığı) ve analize dahil edilmeye yönelik tüm 2 yönlü etkileşimler dikkate alınmıştır. Aşırı kontrol yanlılığını önlemek için, diğer değişkenler (örn. önceki tedavinin türü, eşzamanlı tedavi, destekleyici ilaçlar) model seçiminde dikkate alınmamıştır çünkü bu değişkenlerin belirlenmesi alt grup ataması sırasında gerçekleşmiştir(57). Ortalama PGS için, dikkate alınan potansiyel prognostik değişkenlerin hiçbiri, aşamalı seçim kullanılarak belirlendiği üzere, PGS ile herhangi bir bağlantı olduğuna dair kanıt sunmamıştır (P = .15). Ayrıca, Kaplan-Meier sağkalım eğrilerinde de gösterildiği gibi, ortalama PGS’de tedavi ortamları arasında herhangi bir fark bulunmamıştır (P > .20). OSS için, tedavi ortamı ile daha önce tedavi görmüş alt grubun tedavi ortamına göre sınıflandırılması sırasında klinik belirtilerin varlığı bakımından önemli bir etkileşim olduğu saptanmıştır (P = .0008). Özellikle, toceranib tedavisi sırasında köpeklerin asemptomatik olması koşuluyla, daha önce tedavi görenlere kıyasla daha önce tedavi görmeyen köpeklerin risk oranı (RO) 17,2 (%95 GA: [1,8, 163,0]) olarak hesaplanmıştır. Buna karşılık, toceranib tedavisi sırasında köpekler klinik belirtiler göstermişse, hastalık ortamları arasında sağkalım süresi bakımından herhangi bir fark görülmemiştir (tahmini RO 0,37 [0,10, 1,3]). Bu sonuçlar, asemptomatik köpeklerin, daha önce tedavi görmüş olanlara kıyasla daha önce tedavi görmemiş hastalık ortamında toceranib tedavisi görmüş olmaları halinde sağkalım prognozunun daha kötü olduğu görülmüştür. Buna karşılık, köpekler teşhis sırasında klinik belirtiler göstermişse, tedavi ortamları arasında sağkalım süresi bakımından herhangi bir fark görülmemiştir. Sağkalım süresi ile diğer değişkenler arasında %5 anlamlılık düzeyine göre (P > .15) herhangi bir bağlantı tespit edilmemiştir.
3.7 | Yan etkiler
Doz azaltımına ve/veya destekleyici ilaç kullanımına neden olan en yaygın YE’ler gastrointestinal sistemle alakalıydı (Tablo 4). Daha önce tedavi görmemiş ve daha önce tedavi görmüş köpeklerde sırasıyla 15/26 ve 10/16 doz değişikliği gerekirken, ilgili tedavi ortamlarındaki 22/26 ve 14/16 köpek destekleyici ilaçlar almıştır. Destekleyici ilaç alan köpeklerden 24/36’sı ve 12/36’sı sırasıyla İGB ve PÇC rejimine göre toceranib kullanmaya başlamıştır. Toceranib tedavisi sırasında başlanan destekleyici ilaçlar; famotidin (sayı = 14), omeprazol (sayı = 8) ve metronidazol (sayı = 4), maropitant (sayı = 2), enalapril (sayı = 4), benazepril (sayı = 2), amlodipin (sayı = 1) ve karprofen (sayı = 1). Bir köpekte hipotiroidizm görüldü ve levotiroksin (0,02 mg/kg ağız yoluyla, 12 saatte bir) başlandı.
4- TARTIŞMA
Veteriner hekimlikte, köpek tiroid kanseri tedavisinde kemoterapinin sağkalım açısından potansiyel faydası hala tartışmalıdır. Önceki retrospektif çalışmalarda, köpeklerde tiroid kanserinin tedavisi için geleneksel kemoterapilerin uygulandığını bildirilmiştir(22-24,58-61) %10 ila 54 arasında ölçülebilir tümör yanıtı alındığı bildirilmiştir, ancak PGS’lerde ve OSS’lerde belirgin bir düzelme görülmemiştir(22-24,58-61). Köpek tiroid kanserinin tedavisi için birinci nesil bir retinoid olan 9-cis-retinoik asitin uygulandığını rapor eden küçük bir çalışma da mevcuttur(62). Genel olarak, hiçbir çalışma sonuç ölçümlerinde herhangi bir düzelme göstermemiştir. Doğal hastalığın ilerlemesinin yavaş ilerleyen bir hastalık olduğu kabul edildiğinden, SH’nin KF’yi yansıtacak şekilde değerlendirilmesi zordur. Bununla birlikte, ileri evre hastalık gibi belirli klinik ortamlarda SH tercih edilen bir faktör olabilir. Bu çalışmanın amacı, hem daha önce tedavi görmemiş hem de tedavi görmüş köpeklerde tiroid kanseri tedavisinde toceranib kullanımını incelemektir. Seçim kriterleri ve araştırmacıların tedaviye alınan yanıtı belgeleme isteği, muhtemelen daha ileri evre hastalığı olan köpeklerin dahil edilmesiyle alakalı bazı yanlılıklara neden olmuştur. Buna rağmen, toceranib ile tedavi edilen köpeklerin çoğunluğunda (%83,3) KF görülmüştür. Bu çalışmada gözlemlenen KF, tiroid tümörü olan köpeklerin toceranib ile KF elde edildiğini öne süren önceki çalışmalardan hareketle ortaya çıkmıştır(36,37,58). Köpeklerde toceranib için yapılan ilk klinik çalışmaların ardından biyolojik aktivite gözlemleri, 15 tiroid kanseri de dahil olmak üzere bir dizi tümör tipinde toceranib kullanımını değerlendiren çalışmalara öncülük etmiştir(36,37). Yüzde sekseninde KF elde edilmiş, tiroid tümörü olan tüm köpeklerde ölçülebilir hastalık ortaya çıkmış ve çoğunluğu önceden tedavi görmüştür(37). Başka bir çalışmada, toceranib ile tedavi edilen tiroid kanserli yedi köpekte KF görülmüştür(38). Son olarak, toceranib ve karboplatin kombinasyon tedavisinin değerlendirildiği bir faz I çalışmasında, iki tiroid kanseri vakası araştırmaya dahil edilmiş ve her ikisinde de KF görülmüştür(58).
Çalışmamızın özgün tarafı, daha önce tedavi görmemiş hastalık ortamında tedavi edilen köpeklerin, önceki anti-kanser tedavilerinin ardından toceranib ile tedavi edilenlerden ayrılmasıdır. Dikkat edilmesi gereken nokta, ön analizlerin iki tedavi ortamı arasında PGS’de (P > .20) herhangi bir fark görülmemesidir. Bununla birlikte, orantılı risk modeli yaklaşımı, tanı anında asemptomatik olan köpeklerin daha önce tedavi görmüş olanlara kıyasla daha önce tedavi görmemiş olanların daha kötü bir sağkalım prognozuna sahip olduğunu göstermiştir. Mikroskobik hastalık ortamında tiroid kanseri tedavisinde toceranibin faydası bu çalışmada ele alınmamıştır ve henüz netlik kazanmamıştır. Yazarlar bu konuyu araştırmaya çalışmış, ancak elde edilen tıbbi kayıtlarda sadece mikroskobik hastalığı olan iki köpek tespit edilmiştir. Klinik uygulamada, daha ileri evre hastalığı olan köpekler genellikle daha agresif yöntemlerle tedavi edilmektedir ve belirtildiği gibi bu çalışmada da bu durum bir önyargı olarak değerlendirilmiştir. Bu nedenle, toceranibin adjuvan ortamda sağladığı fayda bilinmemektedir. Veteriner hekimlikte, hem osteosarkom hem de hemanjiosarkom tedavisi için adjuvan ortamda toceranib kullanımı sonuçlarda herhangi bir iyileşme sağlamamıştır(63,64). Makroskopik hastalık ortamında KF’nin her zaman uzun süreli OSS’ye dönüşmediği göz önünde bulundurulduğunda, bu konunun daha fazla araştırılması gerektiği açıktır. Even İnsan onkolojisinde bile, makroskopik hastalık ortamında gözlemlenen moleküler hedefli ajanlara alınan yanıtın, mikroskopik hastalık için kullanıldığında uzun süreli PGS ve/veya OSS’ye dönüşmeyebileceği kabul edilmektedir.65-67 Yakın zamanda yapılan meta-analizlerde, makroskopik hastalık ortamında tümörlere yönelik çeşitli reseptör tirozin kinaz inhibitörlerinin (RTKI) potansiyel faydasını incelemiş ve yalnızca sonuçların iyileştiğine dair bazı değişken eğilimler tespit edilmiştir(65-67). Araştırmacılar bulgularını özetlerken, optimum dozaj rejimlerini belirlemek için daha fazla çalışma yapılması gerektiğini aynı şekilde vurgulamışlardır(65-67).
Çalışmamızda potansiyel prognostik bağlantılar bakımından güçlü istatistiksel analizler yapılmıştır. Köpek tiroid kanseri ile ilgili prognostik faktörlere dair önceki raporlar tutarsızdır. Prognostik olduğu bildirilen faktörler arasında primer tümörün boyutu veya hacmi, etkilenen lob sayısı, doku invazivliği, vasküler invazyon, histolojik alt tip ile evre ve tanıdan önceki klinik bulguların süresi yer almaktadır(8,12-14,22,23). Çalışmamızda, OSS için prognostik değeri olan tek değişken tanı sırasında klinik bulguların varlığı olmuştur. İlginç bir şekilde, daha önce tedavi görmemiş hastalık ortamında toceranib ile tedavi edilen asemptomatik köpekler, sıfır sayısından önemli ölçüde daha büyük tehlike oranı gösterdiği için, daha önce tedavi görmüş olanlara kıyasla sağkalım prognozu (yani, artmış ölüm riski) daha kötüydü. Bu çalışmada değerlendirmek mümkün olmasa da toceranib ile yapılan müdahale semptomatik olan köpeklerde klinik belirtileri hafifletmiş olabilir, ancak tümörün ilerlemesini erteleyememiştir. Toceranib’in çeşitli tedavi ortamlarında PGS ve OSS üzerindeki etkisini açıklığa kavuşturmak için gelecekte yapılacak çalışmalar mümkünse tedavi edilmemiş bir kontrol grubunu da içermelidir. Gastrointestinal YE’ler bu köpek popülasyonunda en sık bildirilen YE’lerdir ve bu durum köpeklerde toceranib kullanımına ilişkin daha önce yayınlanan raporlarla örtüşmektedir(36-49). Çalışmamızda hiçbir yeni YE bildirilmemiştir. Endişelerimizden biri iyatrojenik hipotiroidizm görülmesiydi. Toceranib’in köpeklerde tiroid hormonu dengesini değiştirdiği daha önce belirtilmiştir(68). Çalışmamızda yer alan bir köpekte hipotiroidizm görüldüğü bildirilmiştir. Ancak bu köpek, hipotiroidi kaydedilmeden 24 ay önce hipofraksiyone radyoterapiyi de tamamlamıştı. Daha önce yapılan bir çalışmada, tiroid kanseri için hem definitif hem de hipofraksiyone radyoterapi uygulanan köpeklerin %47,6’sında protokolün tamamlanmasından ortalama 6 ay sonra hormonal disfonksiyon geliştiği bildirilmiştir(69). Bu nedenle, vakamızdaki hipotiroidinin nedenine ilişkin herhangi bir sonuca varılamayabilir. Bu çalışmanın getirdiği bazı kısıtlamalar arasında, köpeklerin tedavi ortamlarına rastgele yerleştirilememesi gibi retrospektif klinik çalışmaların doğasında var olan yanlılıklar ve ardından gelen potansiyel karmaşık faktörlerin yanı sıra tedavi ve takip sürecinin yeterince standart hale getirilememesi de yer almaktadır.
Çalışmamızda tanı, ağırlıklı olarak sitolojik değerlendirmelere göre konulmuştur. Histolojik alt tip, tiroid tümörü olan köpekler için potansiyel bir prognostik faktör olarak tanımlandığından, bu bilginin yokluğu bu çalışmadaki sonuçların yorumlanmasında etkili olabilir(12). Bu çalışmadaki belli başlı kısıtlamalardan biri, dahil edilme kriterlerini karşılayan köpeklerin dokuzunda (%21,4) eş zamanlı antikanser tedavilerin uygulanmasıydı. Daha önce de belirtildiği gibi, hem palyatif radyoterapi hem de sitotoksik kemoterapilerin ölçülebilir tiroid tümöründe yanıt sağladığı daha önce retrospektif çalışmalarda belirtilmiştir(16-19,22-24,58-61). Bu nedenle, toceranib’in KF’si bu köpek alt kümesi için henüz net değildir. Bu kısıtlamaya rağmen, çalışmaya dahil edilen köpeklerin çoğunluğu tek bir ajan olarak toceranib almış ve KF elde etmiştir. Çalışmamızdaki köpekler ayrıca potansiyel olarak klinik bulguları iyileştiren ve YE’leri en aza indiren, böylece tedavi süresini ve sonuçlarını etkileyen çeşitli destekleyici ilaçlar almıştır. Son olarak, bu çalışma köpeklerde tiroid kanseri tedavisinde toceranib kullanımını karakterize eden en büyük çalışma olmasına rağmen, köpek sayısının sınırlı olması istatistiksel açıdan yetersiz kalabileceği (yani gerçek farklılıkların tespit edilemeyeceği) yönünde endişelere yol açmıştır.
5- SONUÇ
Toceranib ile tedavi edilen köpeklerin çoğunluğu, hem daha önce tedavi görmemiş hem de daha önce tedavi görmüş köpeklerde minimal YE’lerle birlikte KF elde etmiştir. İki tedavi ortamı arasında PGS’de herhangi bir fark görülmemiş, ancak daha önce tedavi görmemiş hastalık ortamında tedavi edilen asemptomatik köpeklerin, daha önce antikanser tedavileri alanlara kıyasla sağkalım prognozu daha kötüydü. Yazarın bildiği kadarıyla bu çalışma, köpeklerde tiroid kanseri tedavisinde toceranib kullanımını karakterize eden bugüne kadarki en büyük çalışmadır. Farklı klinik ortamlarda tiroid kanseri olan köpekler için toceranibin faydasını daha iyi tanımlamak için özellikle prospektif, kontrollü randomize çalışmalar üzerinde daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.
Bu yayın, ”Toceranib phosphate in the treatment of canine thyroid carcinoma: 42 cases (2009-2018)” adlı makalenin Türkçe çevirisidir. Makalenin orijinalini okumak ve kaynakça için tıklayın.
