[AÇIK ERİŞİM]

EDİTÖRLER:
Carlos Eduardo Fonseca-Alves, Paulista Üniversitesi, Brezilya

İNCELEYENLER:
Marcella Massimini,
Teramo Üniversitesi, İtalya Fabio Gentilini,
Bologna Üniversitesi, İtalya

*İLETİŞİM ADRESİ:
Yasmin Nascimento Bernardes Coelho  yasminnbcoelho@ufu.br

SUNUM TARİHİ: 17 Mart 2023
KABUL TARİHİ: 16 Mayıs 2023
YAYIN TARİHİ: 08 Haziran 2023

BU MAKALEY ATIFTA BULUNMAK İÇİN:
Coelho YNB, Soldi LR, Silva PHR, Mesquita CM, Paranhos LR, Santos TR and Silva MJB (2023) Tyrosine kinase inhibitors as an alternative treatment in canine mast cell tumor. Front. Vet. Sci. 10:1188795. doi: 10.3389/fvets.2023.1188795

TELİF HAKKI: © 2023 Coelho, Soldi, Silva, Mesquita, Paranhos, Santos ve Silva. Bu makale Creative Commons Attribution License (CC BY) koşulları altında dağıtılan açık erişimli bir makaledir. Orijinal yazar(lar)a ve telif hakkı sahip(ler)ine atıfta bulunulması ve bu dergideki orijinal yayına atıfta bulunulması koşuluyla, kabul gören akademik uygulamalara uygun şekilde diğer forumlarda kullanılmasına, dağıtılmasına veya çoğaltılmasına izin verilir. Bu şartlara uymayan hiçbir kullanım, dağıtım veya çoğaltmaya izin verilmez.

Sistematik inceleme kaydı: https://osf.io/, kimlik numarası: 10.17605/OSF.IO/ WYPN4.

ANAHTAR KELİMELER
mast hücreli tümör, tirozin kinaz inhibitörleri, vinblastin, hedef tedavi, köpekler

Giriş

Kinazlar hücre proliferasyonu, hücre sağkalımı ve tümör anjiyogenezindeki rolleri (1-7) gibi üç ana karsinojenik faktör nedeniyle tümör gelişimiyle ilişkilidir. Bu karsinojenik faktörler kontrolsüz çoğalmayı teşvik eder ve tümör hücrelerini ölüme karşı daha duyarlı hale getirir (8). Kinaz aktivasyonu büyüme faktörlerine bağlıdır, ancak kinaz mutasyonu meydana geldiğinde bu bağımlılık ortadan kalkar ve reseptör otofosforilasyonu ve downstream sinyalizasyonun artması ile sonuçlanarak kontrolsüz hücre çoğalmasına ve hayatta kalmasına izin verir (2).

Proto-onkogen c-kit, mast hücresi büyümesi ve diferansiyasyonu üzerinde önemli rol oynayan reseptör tirozin kinazı kodlar ve bu proto-onkogendeki mutasyon tipine bağlı olarak c-kit’in liganddan bağımsız aktivasyonuna neden olabilir. Köpek mast hücresi tümöründe proto-onkogen c-KIT’deki mutasyonların görülme sıklığı %14 ila %26,2 arasında değişmektedir ve esas olarak ekzon 8 ve 11’de tespit edilebilir. Mutasyonların çoğu %64’e varan bir insidansla ekzon 11’de meydana gelir ve mutasyonların ∼%50’si internal tandem duplikasyonlarla kendini gösterir (9-13). C-kit reseptörü ligandı, mast hücre büyüme faktörü (MGF) olarak da adlandırılan kök hücre faktörü (SCF) şeklinde tanımlanmaktadır (14, 15). SCF, primordial germ hücrelerinin hayatta kalmasını ve çoğalmasını regüle eder ve kemik iliği kültürlerinde dikkate değer bir biçimde sinerjik aktiviteye sahiptir (14).

Mast hücre tümörleri köpekleri etkileyen başlıca deri kanseridir ve metastaz meydana geldiğinde sağkalım süresi düşmektedir. Toplanan veriler, hastalıktan etkilenen köpeklerin yaklaşık %76’sında bölgesel lenf düğümlerine metastaz görüldüğünü, tümörle ilişkili ölüm oranının ise sırasıyla %25-67 ile grade II ve grade III tümör sergileyen köpeklerde yaygın olarak görüldüğünü ortaya koymaktadır (16, 17). Mast hücreli tümörler proto-onkogen c-kit’te mutasyon geçirebilir ve bu nedenle bu hastalar için c-kit inhibitörlerinin kullanımı oldukça önemlidir. Köpek mast hücreli tümörlerinin tedavisi, lomustin ve siklofosfamid gibi diğer ilaçlara ek olarak genellikle prednizon ile birlikte vinblastin (VBL) içeren kemoterapidir. Mast hücreli tümör tedavisi olarak belirtilen diğer protokoller doksorubisin, vinkristin ve siklofosfamiddir (18-20). Standart kemoterapi protokolü 2 mg/m² intravenöz olarak uygulanan vinblastindir. Bu uygulamalar 4 hafta boyunca haftada bir, daha sonra iki haftada bir şeklinde tamamlanır (19). VBL uygulaması mast hücreli tümörü olan köpeklerde yüksek etki göstermiştir. Kanıtlar, ağır hastalığı olan köpeklerde %47’ye karşılık gelen genel yanıt oranını göstermektedir. Ayrıca, grade III tümör teşhisi konan köpeklerde genel sağkalım oranı 331 gün olup, deneklerin %45’i tedaviden 1-2 yıl sonra hala hayattadır (21). Bu tedaviyle ilişkili çeşitli yan etkilerin şiddeti farklıdır. Daha hafif yan etkiler kusma, letarji, diyare ve nötropeni gibi sepsisle sonuçlanmayan semptomları içerir. Öte yandan, ciddi yan etkiler arasında tedavinin kesilmesini gerektirebilecek refrakter kusma ve ateşle birlikte şiddetli nötropeni yer alır. Nötropeni, vinblastinin en önemli doz sınırlayıcı toksisitesidir ve vakaların %73’üne kadar görülür. Tedaviden 1 hafta sonra nötrofillerin en düşük seviyeye inmesi ile sonuçlanabilir (21, 22).

Moleküler ve hedefe yönelik tedaviler kanser hücreleri bakımından daha yüksek özgüllüğe sahip olup, malign hücrelerde mevcut genetik değişiklikleri hedef alarak sağlıklı dokulara verilen zararı azaltmakta ve hastanın yaşam kalitesini iyileştirmektedir (23). Veteriner hekimlikte, toceranib, köpek mast hücre tümörü için endike olan, evcil hayvanlarda hedefe yönelik tedavi için onaylanan ilk ilaçtır (23-26). Vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (VEGFR), PDGFR, c-Kit, koloni uyarıcı faktör 1 reseptörü ve fms tipi tirozin kinaz 3 dahil olmak üzere aynı anda birden fazla reseptör tirozin kinazı hedefleyen bir ilaçtır. Masitinib mesilat, c-Kit e ve PDGFR’ler ve fibroblast büyüme faktörü reseptörü 3 (FGFR3) gibi diğer tirozin kinaz reseptörlerinin inhibitör aktivitesine sahip olan ve köpek mast hücre tümörünün tedavisi için onaylanmış bir başka TKI’dir (23, 27).

Elde edilen kanıtlar, toceranib kullanımı sonucunda ortaya çıkan genel yanıt oranının %42,8’e karşılık geldiğini göstermiştir. Bu veriler, TKI’nin tek başına terapötik ajan olarak uygulanmasının optimum terapötik sonuç sağladığı ve köpek mast hücreli tümör tedavisinde kullanılan diğer terapötik modalitelerden daha üstün olduğu görüşünü desteklemektedir. TKI tedavisi, diğer protokollerde görüldüğü gibi toksisitelerin ortaya çıkmasını önlemek için terapötik süreç esnasında ara verilmesine gerek kalmadan alternatif günlerde uygulanabilmektedir. Ayrıca, TKI tedavisinin yan etkileri vinblastin ve prednizon içeren kemoterapiye bağlı yan etkilerden daha az görülmektedir.

Veteriner hekimlikte, çoğu köpek neoplazmında bu hedefe yönelik tedavilerin klinik etkinliğine ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır (8). Bu nedenle, bu çalışmanın amacı tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi edilen mast hücreli tümörlü köpeklerde standart vinblastin tedavisine kıyasla yanıt oranını, genel sağkalımı ve progresyonsuz sağkalımı değerlendirmektir.

Metod
Protokol kaydı, araştırma konusu ve uygunluk kriterleri

Söz konusu protokol, Sistematik İnceleme ve Meta-Analiz Protokolleri için Tercih Edilen Raporlama Maddelerine (PRISMA-P) (28) uygun şekilde raporlanmış ve Open Science Framework (OSF) veri tabanına 10.17605/OSF.IO/WYPN4 numarasıyla kaydedilmiştir (https:// osf.io/). Bu sistematik çalışma, Sistematik Çalışmalar ve meta-analizler için tercih edilen raporlama maddelerine (PRISMA) (29, 30) göre raporlanmış ve Joanna Briggs Enstitüsü El Kitabına (JBI) (31) göre yürütülmüştür.

Bu çalışma aşağıdaki soruyu yanıtlamak üzere tasarlanmıştır: “Tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi edilen mast hücreli tümörlü köpeklerde genel yanıt oranı, genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım ile ilgili kanıt var mıdır?” PCC yapılandırma stratejisini takip ederek: P (popülasyon), C (kavram) ve C (bağlam): (1) Popülasyon: mast hücreli tümörü olan köpekler; (2) Konsept: tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi (3) Bağlam: mast hücreli tümörü olan köpeklerde standart tedavilere kıyasla alternatif tedaviler; (4) Beş veya daha fazla sayıda hasta içeren vaka çalışmaları ile gözlemsel, randomize ve randomize olmayan çalışmalar dahil edilmiştir; (5) Yayın dili veya yılına ilişkin herhangi bir kısıtlama bulunmamaktadır. Portekizce ve İngilizce dışında başka bir dilde yapılan çalışmalar, çevrimiçi olarak mevcut araçlar kullanılarak çevrilmiş ve bu çalışmaya dahil edilmiştir.

Çalışmaya dahil edilmeme kriterleri: (1) Tirozin kinaz inhibitörlerinin diğer tümör türlerine sahip köpeklerde uygulandığı çalışmalar; (2) Standart tedaviler veya tirozin kinaz inhibitörleri dışında ilaç tedavileri içeren çalışmalar; (3) Genel yanıt oranı, tam veya kısmi yanıt, genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım dışında değişkenler içeren çalışmalar; (3) Kitaplar, kitap bölümleri, vaka raporları, beşten az hasta içeren vaka serileri, konferans bildirileri, editoryal yazılar, editöre gönderilen yazılar, literatür incelemeleri ve nitel çalışmalar.

Bilgi kaynakları, araştırma ve çalışmaların seçimi

BMC Veterinary, Embase, Latin American, and Caribbean Health Science Literature (LILACS), LIVIVO ve MedLine veritabanlarında (PubMed aracılığıyla) ve Web of Science kaynak veritabanında elektronik taramalar yapılmıştır. EASY, Google Scholar ve Open Access Thesis and Dissertations (OATD) “gri literatürü” kısmen yakalamak için kullanılmıştır. Bu stratejiler, yayın yanlılığını en aza indirmek için uygulanmıştır. MedLine taraması, Haziran 2022’ye kadar elektronik bildirimlerle sürekli olarak güncellenmiştir. Tarama için kullanılan tanımlayıcılar MeSH (Medical Subject Headings), DCS (Health Sciences Descriptors) ve Emtree (Embase Subject Headings) kaynaklarına göre seçilmiştir. Tanımlayıcılar arasında çeşitli kombinasyonlar, her bir veri tabanının sözdizimi kurallarına uyularak Boolean operatörleri ” VE” ve “VEYA” ile gerçekleştirilmiştir. Tablo 1’de tarama stratejileri ve veri tabanlarına ilişkin daha fazla ayrıntı yer almaktadır.

Elde edilen sonuçlar EndNote WebTM yazılımına (ClarivateTM Analytics, Philadelphia, ABD) aktarılmış, burada kopyalar otomatik olarak kaldırılmış ve kalan kopyalar manuel olarak kaldırılmıştır. Kalan sonuçlar, çalışma seçimi için Rayyan QCRI’ye (Qatar Computing Research Institute, Doha, Katar) aktarılmıştır. Gri literatür, Microsoft WordTM 2010 (Microsoft Ltd., Washington, ABD) ile eş zamanlı ve eksiksiz olarak manuel şekilde analiz edilmiştir.

Çalışmaları seçmeden önce, iki hakem, uygunluk kriterlerini tartışarak ve hakemler arası uyumu belirlemek için erişilen çalışmaların %20’sinden oluşan bir örneklem üzerinde uygulayarak kalibrasyon çalışması yapmıştır. Yeterli seviyede uyum sağlandıktan sonra (Kappa < 0.81) seçime başlanmıştır.

İlk aşamada, iki uygunluk hakemi (YNBC ve LRS) çalışmaların başlıklarını ve özetlerini bağımsız şekilde metodik olarak analiz etmiştir. Hakemler arasındaki anlaşmazlıklar üçüncü bir hakem (PHRS) tarafından analiz edilmiş ve karara bağlanmıştır. Bu aşamada, konuyla ilgisi olmayan başlıklar ve uygunluk kriterlerini karşılamayan özetler hariç tutulmuştur. İkinci aşamada, uygun bulunan ön çalışmaların tam metinleri temin edilmiş ve değerlendirilmiştir. Daha fazla kayıt aramak için uygun çalışmaların referansları da seçilmiştir. Tam metinlerin bulunamaması halinde, kütüphane veri tabanına (COMUT) bibliyografik talepte bulunulmuş ve metinlerin elde edilmesi için ilgili yazarlara e-posta gönderilmiştir.

Sponsorluk durumunun değerlendirilmesi

Çıkarılan çalışmaların finansman kaynağı değerlendirilmiştir. Bu veriler önemlidir, çünkü ilaç endüstrisi tarafından desteklenen çalışmalar, diğer sponsorluk kaynaklarına sahip çalışmalara kıyasla sponsorun ürünü lehine daha sıktır ve yanlılık riski taşımaktadır (32). Sponsorluk durumu aşağıdaki gibi sınıflandırılmıştır (33): Belirsiz: Sponsorluk beyanı sunmayan ve sponsorlu olup olmadığını belirtmenin mümkün olmadığı çalışmalar; Sponsorsuz: Yazarların ilaç endüstrilerinden finansal destek almadıklarını belirttikleri çalışmalar ve Sponsorlu: Yazarların ilaç endüstrilerinden her türlü finansal destek aldıklarını beyan ettikleri çalışmalar. (finansal destek, ekipman veya malzeme sağlanması, indirimler, vb.).

Elde Edilen Sonuçlar

Çalışmaların Seçilmesi

Elektronik taramada “gri literatür” de dahil olmak üzere dokuz elektronik veri tabanına dağılmış 1.555 sonuç tespit edilmiştir. Mükerrerler çıkarıldıktan sonra analiz için 1.144 sonuç kalmıştır. Başlıkların ve özetlerin dikkatli bir şekilde okunmasıyla 1.098 sonuç hariç tutulmuştur.

Tam metinler okunduktan sonra, belli gerekçelerle 15 çalışma hariç tutulmuş ve 3 çalışmaya ulaşılamamıştır (bkz. çevrimiçi Ek Tablo 1). Böylece, nitel analizde 28 çalışma kalmıştır (21,34-59). Ayrıca, çalışmaların geri kazanımı için uygun olan yayınların referansları incelenmiştir; incelenen 953 makaleden sadece bir çalışma uygun bulunmuş ve bu incelemede dikkate alınmıştır (60). Şekil 1, çalışma seçim süreciyle ilgili ayrıntıları göstermektedir.

Çalışmanın özellikleri

Çalışmalar 1999-2022 yılları arasında yayınlanmış ve 17’si Kuzey Amerika’da (21, 34, 36, 37, 39, 40, 42, 44-46, 48-50, 55, 57, 58, 61), dördü Avrupa’da (38, 51-53), üçü Okyanusya’da (35, 43, 47, 56), ikisi Asya’da (41, 60) ve ikisi Güney Amerika’da (54, 59) olmak üzere dokuz farklı ülkede yürütülmüştür. Uygun bulunan 29 çalışmanın 12’si randomize (34, 39, 47, 48, 54, 55, 57, 58), 17’si ise randomize olmayan çalışmalardır (21, 35-38, 41-45, 49-53, 56, 59). Uygun çalışmalardaki katılımcı sayısı toplamı 1.556 hasta olarak hesaplanmıştır.

Üç tip tirozin kinaz inhibitörü tanımlanmıştır: imatinib, toceranib ve masitinib. Altı çalışmada bu ilaçlar tek başına kullanılmış (41, 45, 50-52, 54) ve dört çalışmada diğer kemoterapi ilaçlarıyla (lomustin, vinblastin ve siklofosfamid) kombine edilmiştir (46, 48, 56, 58). Sekiz çalışmada vinblastin veya plasebo ile karşılaştırılmış (34, 39, 44, 47, 53, 55, 57, 59), yedi çalışmada vinblastin tek başına değerlendirilmiş (21, 35, 36, 38, 42, 60, 61) ve dört çalışmada vinblastin diğer kemoterapi ilaçları ile birlikte değerlendirilmiştir (37, 40, 43, 49). Tedavi rejimi ile ilgili olarak, 609 köpek tedavileri birinci basamak tedavi olarak ve 563 köpek adjuvan tedavi olarak kullanmıştır. Tablo 2, uygun bulunan her çalışmanın temel özelliklerini sunmaktadır.

Uygun ve kapsamlı şekilde karşılaştırmalı analiz yapabilmek için toplam dört farklı kohort oluşturulmuştur: (1) yalnızca vinblastin kemoterapisi ile tedavi edilen VBL grubu; (2) yalnızca bir tirozin kinaz inhibitörü uygulanan TKI grubu; (3) bir tirozin kinaz inhibitörü adjuvanı ile birlikte vinblastin veya diğer kemoterapi türlerini alan Kemoterapi + TKI grubu; (4) tirozin kinaz inhibitörü olmayan bir adjuvan (örneğin prednizon gibi) eşliğinde vinblastin kemoterapisine tabi tutulan Diğer + VBL grubu. Bu gruplar aynı zamanda cerrahi müdahaleler ve metastatik risk değerlendirmeleri ile birlikte ele alınmıştır.

Çalışmaların bireysel sonuçları

Mevcut analize dahil edilen TKI grubunda sonuçlar pozitif, nötr ve negatif şeklinde sınıflandırılmış olup, her bir sınıflandırma ilgili araştırmaların temel hedeflerine ve hipotezlerine bağlı kalmıştır. Pozitif sonuçlar, dört grupta araştırılan ilaçlardan herhangi birinin kullanımı için destekleyici kanıtlar sunan ve mast hücreli tümörlerin tedavisinde tedavilerin etkinliğini fiilen kanıtlayan çalışmalar şeklinde tanımlanmıştır. Nötr sonuçlar, her bir çalışmada değerlendirilen bir veya daha fazla ilacın etkinliği karşılaştırıldığında ayırt edilebilir bir fark olmadığını ve bir ilacın diğerinden daha etkili olduğunu iddia etmek için bilimsel bir destek bulunmadığını ortaya koymuştur. Negatif sonuçlar, araştırmanın hipotezleriyle çelişen ve dört grup içinde değerlendirilen ana ilacın başka bir tedavi biçiminden daha düşük olduğunu gösteren sonuçlar anlamına gelmektedir. Seçilen çalışmaların başlıca bulguları Tablo 3’te sunulmuştur.

Olumlu sonuçlar 21 makalede görülmüştür. VBL grubu, tek başına cerrahiye kıyasla daha iyi sonuçlar vermiş ve ayrıca cerrahiye ek olarak etkili olduğunu göstermiştir (21, 35, 36, 38, 42). TKI’nin olumlu etkileri olduğu görülmüş, dahil edilen yayınlarda güvenli, etkili olduğu ve köpeklerde mast hücre tümörlerine karşı klinik etkinliğe sahip olduğu belirtilmiştir (34, 39, 41, 44, 50-52, 59, 61). Diğer + VBL grubunda, siklofosfamid ve lomustinin iyi tolere edildiği kanıtlanmış ve tedavi yanıtı ile genel sağkalım açısından etkili olduğu gözlenmiştir (37, 40, 43, 49). Kemoterapi + TKI grubu iyi tolerans göstermiş ve tedaviye yanıt ile genel sağkalım açısından olumlu sonuçlar vermiştir; bu da bu ajanların kombinasyonunun aditif ve sinerjik etkisiyle açıklanabilir (45, 46, 48, 56, 58).

Olumlu sonuçlarla ilgili olarak, çalışmaların %28,5’inde (n = 6) ilaç üreticileri veya bir sektörle bağlantılı yazarlar tarafından verilen sponsorluk beyanları bulunmaktadır: üçü Pfizer Animal Health’ten (34, 45, 46), ikisi AB Science, S.A.’dan (39, 44) ve biri Zoetis, Inc.’den (48) finansal destek almıştır. Çalışmaların yaklaşık %57’si (n = 12) herhangi bir sponsorluk beyanı sunmamış ve %19,0’ında (n = 4) yazarlar finansal destek olup olmadığını belirtmemiş ve sadece çıkar çatışması olmadığını beyan etmiştir.

Negatif sonuçlara ilişkin olarak, VBL ve Diğer + VBL gruplarındaki tedavi etkinliği TKI grubuna kıyasla daha üstündü. Ancak TKI’ler yine de iyi tolere edilmiş ve mast hücreli tümörlerin tedavisinde etkinlik göstermiştir (53, 55) . VBL grubunda ve Diğer + VBL’de (prednizolon ile kombinasyon), sadece prednizolon ile tedavi edilen köpeklere kıyasla genel sağ kalım daha kısa bulunduğundan bir başka olumsuz sonuç daha görülmüştür (60).

Tüm çalışmaların istatistiksel analiz sağlamadığını belirtmek önemlidir. Bazı çalışmalar plasebo kontrolü olmadan yalnızca ilaçların etkinliğini değerlendirmiş ve bu nedenle gruplar arası karşılaştırma yapmak için yeterli veri sağlamamıştır. Benzer şekilde, iki grubu karşılaştıran diğer çalışmalar istatistiksel analiz yapmak için gereken istatistiksel verilerden yoksun olabilir.

Veri sentezi

Elde edilen sonuçlar, uygun çalışma gruplarındaki genel yanıt oranı, tam veya kısmi yanıt, genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalımdan toplanmıştır. Çıkarılan değişkenler, hayvanın, tedavinin ve tümörün özelliklerine göre oluşturulan gruplar gibi toplanan çalışmanın türüne bağlıydı. Eğer bir çalışma grup ayrımı olmaksızın değerlendirilen değişkenlerin toplamlarını sunmuşsa, bu veriler çalışma örnekleminin diğer özellikleri dikkate alınmaksızın tüm hayvanlardan toplam olarak çıkarılmıştır. Ancak, çalışma her bir hastanın özelliklerine göre (c-kit mutasyonunun varlığı, histolojik derece, tedavi türü ve tümör ölçümü gibi) gruplara ayrılmış veriler sunmuşsa, toplam değeri elde etmek için ortalaması alınmıştır. Çalışmalarda değerlendirilen her gruptan ayrı ayrı çıkarılan değerler de sunulmuştur. Ek Tablolar 2-5 çevrimiçi ortamda elde edilen bu nicel verileri özetlemektedir.

Onkogen c-kit’in duyarlılığında farklılık gösterebilecek farklı mutasyon saptama yöntemlerini kanıtlamak için, mutasyon durumunu değerlendiren her çalışmanın başlıca tespit yöntemlerinin yanı sıra mutasyon türünün (Dahili Tandem Duplikasyonları veya Nokta Mutasyonu) ve amplifiye edilen ve sekanslanan ekzonların sınıflandırması tanımlanmıştır. Bu veriler Ek Tablo 6’da açıklanmıştır.

Sektör sponsorluğu

Sponsorluk durumu Tablo 4’te gösterilmiştir. Yedi çalışma finansal destek sağlandığını beyan etmiş veya değerlendirilen ilaçları üreten ilaç sektörüyle ilişkisi olan yazarları içermiştir. Beş çalışmada yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemiştir. 17 çalışmada net olmayan bilgiler gözlenmiş ve çalışmanın sponsorluk durumunu teyit etmek mümkün olmamıştır.

Genel Özellikler

Tedaviye verilen yanıtların ortalama takibi 785 gündü. Önceki tedaviler hakkında bilgi içeren çalışmalarda, hayvanların %51,9’u ilk tedavi olarak tirozin kinaz inhibitörü veya vinblastin alırken, %48,03’ü daha önceden tedavi görmüştür. Önceki tedavinin türünü belirten çalışmalarda, %28,5’inin bir çeşit cerrahi eksizyon, %39,1’inin kemoterapi ve %32,2’sinin radyoterapi aldığı görülmüştür.

TKI alan köpeklerde, bilgi sağlayan çalışmalarda, 257 köpek endikasyon kapsamında tedavi görmüş ve 261’i endikasyon dışı ilaç almıştır: 87 köpek, mutasyona uğramış c-kit tirozin kinaz olduğu doğrulanmış rezeke edilemeyen mast hücreli tümörler (Grade II veya III) sunduğu için Masitinib almıştır. Üç çalışmada c-kit mutasyon durumuna dair herhangi bir bilgi verilmediği için bu çalışmalardan bilgi toplanmamıştır; 170 köpek Patnaik grade II veya III histolojik sınıflandırmaya sahip, rekürren, bölgesel lenf nodu tutulumu olan veya olmayan mast hücreli tümörlere sahip oldukları için Toceranib almıştır.

Bir çalışmada sadece dört hasta histopatolojik incelemeye tabi tutulmuştur, bu nedenle diğer köpeklerin ilacı endikasyona uygun şekilde alıp almadığı belirlenememiştir. Imatinib alan 34 hayvanın tamamı, bu ilacın köpeklerde kullanılmak üzere piyasaya sürülmediği göz önünde bulundurularak göz ardı edilmiştir; dolayısıyla bu ilacın köpeklerde kullanımı endikasyon dışıdır.

Çalışmalara dahil edilen ve cinsiyeti bildirilen 1.134 köpeğin 499’u (%44) erkek, 635’i (%55,9) ise dişiydi. Seçilen çalışmalardaki köpeklerin ortalama yaşı 9,1 yıldı (7,6 ⊥ 16,6).

Sadece 1.058 köpeğin histolojik derecesi Patnaik (62) kriterlerine göre belirlenmiştir. Köpeklerin çoğunda grade II tümör vardı (n = 714, %67,4), bunu grade III (n = 328, %31), grade I (n = 16, %1,5) ve son olarak derecesi belirlenmemiş tümörler (n = 24, %2,29) takip ediyordu. Bu bilgiler 25 çalışmada sunulmuştur. Diğer yayınlarda, histolojik olarak %50,5’i (n = 133) yüksek gradeli malignite şeklinde sınıflandırılmış ve Kiupel’in (63) kriterleri kullanılarak 136’sı (%49,4) orta/düşük gradeli malignite şeklinde derecelendirilmiştir. Ancak bu kriterler sadece dokuz çalışmada değerlendirilmiş ve tümörlerin %55,02’si mikroskobik, %44,7’si makroskobik hastalık olarak sınıflandırılmıştır.

C-kit ile ilgili olarak, köpeklerin %29,7’sinde (n = 188) c-kit mutasyonu olan tümörler ve %71,2’sinde (n = 466) wild tip c-kit vardı. 67,5’inde (n = 77) ekzon 11’de mutasyon vardı ve %32,4’ünde (n = 37) ekzon 8’de mutasyona ilişkin ekzonlarda mutasyon prevalansı verileri sunan çalışmalar vardı. Standart kitin belirlenmesi ile ilgili olarak, %16,2’si kit tip I paternini (perimembranöz ekspresyon), %53,8’i standart kit II’yi (fokal sitoplazmik işaretleme) ve %29,9’u kit III paternini (diffüz sitoplazmik) eksprese etmiştir.

Tespit metodolojisinin türü ile ilgili olarak, bu mutasyonlar biyopsi üzerinde yapılan ters transkriptaz-PCR testi ve KIT protein lokalizasyonunun değerlendirilmesi amacıyla immünohistokimyasal yöntemlerle gerçekleştirilmiştir.

Çalışmalarda değerlendirilen mutant tümörlerin çoğu ITD’ye dayanmaktadır ve ekzon 11 veya 8’deki mutasyonları sekanslamıştır. Sadece bir çalışmada 8-13 ve 17-19 gibi daha nadir ekzonlar sekanslanmıştır. Her bir makalenin metodolojisi ve mutasyon saptama çeşitliliği Ek Tablo 6’da açıklanmıştır.

Genel yanıt oranı

TKI grubunda ortalama genel yanıt oranı (ORR) değeri %50,36 (138/274) (34, 41, 45, 50, 52, 54, 57, 59) olmuştur. VBL grubunda ise ortalama ORR değeri %28,75 (23/80) olmuştur (21, 57, 59, 61). Kemoterapi + TKI grubunda (CCNU veya vinblastin ile kombinasyon) ORR %65,47 (55/84) olmuştur (46, 48, 56). Diğer + VBL grubunda (lomustin ile birlikte) ORR %57,53 (42/73) olmuştur (40, 43). Sunulan veriler Ek Tablo 7’de açıklanmıştır.

Tam ve kısmi yanıt

TKI grubunun tam yanıt (CR) değeri %26,49’a (133/502) ulaşmıştır (34, 39, 41, 44, 45, 50, 52, 54, 57, 59). Kemoterapi + TKI (VBL veya CCNU ile birlikte) grubunun CR değeri VBL grubunda %23,21’e (26/112) varmıştır (21, 35, 40, 57, 59-61). CR’de bu oran %33,68’e (32/95) erişmiştir (46, 48, 56). Diğer + VBL grubunda (siklofosfamid ve CCNU ile birlikte) CR %29,23 (19/65) olmuştur (37, 40, 43).

TKI grubunda elde edilen PR %39,46 (148/375) olmuştur (34, 39, 41, 45, 50, 52, 54, 59). Bununla birlikte, VBL grubunun PR yüzdesi %36’ya (27/75) ulaşmıştır. Kemoterapi + TKI grubunda (CCNU veya VBL ile birlikte) bulunan PR %29,1 (16/55) (46, 48) ve Diğer + VBL (CTX veya CCNU ile birlikte) %30,7 (20/65) PR’ye erişmiştir (37, 40, 43, 59). Sunulan veriler Ek Tablo 7’de açıklanmıştır.

Genel sağkalım

Dahil edilen tüm çalışmalardan toplanan genel sağkalım verileri ortalama sağkalım (belirli tedavi grubundaki tüm dahil edilen çalışmaların ortalaması), tümör derecelendirmesine göre (I, II, III veya Düşük/Yüksek) ortalama sağkalım (62, 63) ve c-kit mutasyonlarının olup olmamasına göre (mutasyona uğramış veya uğramamış) analiz edilmiştir.

TKI grubunda, tüm köpeklerin ortalama genel sağkalım süresi 308 gündü (113 ⊥ 1.018). Bu gruptaki grade II mast hücreli tümörlü köpeklerde ortalama genel sağkalım, grade III’e (278 gün) kıyasla daha yüksektir (369 gün) (53). Grade’e göre düzenlenmiş bir çalışmada, yüksek grade’li mast hücreli tümörlerin genel sağkalım süresi 432 gün olmuştur (51). KIT mutasyonu olan köpeklerde genel sağkalım 461 gün iken, mutasyon olmayan köpeklerde genel sağkalım 1.389 gün olmuştur (39, 51).

VBL grubunda, dahil edilen çalışmaların ortalama genel sağkalımı 524 gündür (101 ⊥ 1.374) (21, 36, 42, 53, 55-57, 60). Bu grupta, grade II mast hücreli tümörlerde ortalama genel sağkalım 1.300 gün, grade III’te ise ortalama 234 gün olmuştur. Mutasyona uğramış c-kit’e sahip köpeklerde genel sağkalım 270 gün, mutasyona uğramamış olanlarda ise 529 gün olmuştur (42).

Adjuvan tedavi için kemoterapi ajanı olarak VBL kullanılan Kemoterapi + TKI grubundaki köpeklerin genel sağkalım süresi 893 gündü ve palyatif tedavi gören köpekler 218 gün hayatta kaldı (toplam ortalama: 555 gün). Yüksek grade mast hücreli tümörü olan köpeklerin genel sağkalım süresi 563 gündü. Bu köpeklerden elde edilen toplam ortalama 559 gündü (555 ⊥ 563) (56, 58).

Diğer + VBL grubunda ortalama genel sağkalım 728 gündü (209,5 ⊥ 1359). Ölçülebilir hastalığı olan köpeklerde ortalama genel sağkalım 195 gün, ölçülemeyen hastalığı olanlarda ise ortalama 1.214 gün olmuştur (37, 43, 49). Sunulan veriler Ek Tablo 8’de açıklanmıştır.

Progresyonsuz sağkalım

Progresif sağkalım dahil edilen tüm çalışmalardan toplanmış ve ortalama progresyonsuz sağkalıma (belirli bir tedavi grubundaki tüm dahil edilen çalışmaların ortalaması), tedavi basamağına (birinci basamak veya ikinci basamak), kemoterapi tedavisinin türüne (adjuvan veya palyatif), tümör sınıflandırmasına (I, II, III veya Düşük/Yüksek) (62, 63), ölçülebilir hastalığı olan köpeklere veya tam olarak eksize edilmemiş tümörü olan köpeklere ve c-kit mutasyonlarının olup olmamasına (mutasyona uğramış veya uğramamış) göre ortalama progresyonsuz sağkalım sonuçları analiz edilmiştir.

TKI grubunda, ortalama 207 günlük (30 ⊥ 453) progresyonsuz aralık elde etmek mümkün olmuştur (39, 45, 47, 50, 52, 54).

Masitinib, tedavinin ilk basamağı olarak verildiğinde, ortalama PFS 253 gün olmuştur (52). İkinci basamakta ve sonrasında masitinib ile tedavi edilen köpeklerin PFS’si 84 gün, mutasyona uğramış kiti olan köpekler ortalama 209 gün ve mutasyona uğramamış kiti olanlar ise 72 gün olmuştur (39, 45). VBL grubunun ortalama PFS’si 714 gün (45⊥1.305) olmuştur (36, 38, 47, 57).

Kemoterapi + TKI grubunda ortalama 49 gün olmuştur (45 ⊥ 53) (palyatif tedavi için 45 gün; CCNU ve vinblastin ile ilişkili toceranib) (48, 56). Diğer + VBL (siklofosfamid ve CCNU ile kombinasyon) için PFS 861 gündü (227 ⊥ 2.120). Grade II tümörlerde PFS 954 gün ve grade III için 190 gün olmuştur (37, 40, 43, 49). Ölçülebilir hastalığı olan köpekler ortalama 142 güne ve tam olarak eksize edilmemiş tümörü olan köpekler ortalama 1.555 güne ulaşırken, adjuvan tedavi ile tedavi edilenler ortalama 489 güne ulaşmıştır (37, 40, 43). Sunulan veriler Ek Tablo 8’de açıklanmıştır.

Tartışma

Köpek mast hücre tümörleri için geleneksel tedavi yöntemi, sıklıkla prednizolon ile kombine edilen vinblastindir (64) (21, 36, 59). Bununla birlikte, insanlarda çeşitli malignite türlerinde etkili olan TKI’nin moleküler tedavi olarak kullanılması gibi iyi tolerans ve klinik faydaları olan yeni tedaviler değerlendirilmektedir ve köpek mast hücreli tümörlerinde etkili bir tedavi olduğu görülmüştür (36). Bu çalışmada, tek başına vinblastin ile tedavi edilen köpeklerin genel sağkalımı, tek başına TKI ile tedavi edilen köpeklerin genel sağkalımından daha yüksek bulunmuştur. TKI’ler mast hücreli tümör büyümesinde rol oynayan hücre sinyalizasyonunu engelleyebilen önemli terapötik kaynaklar olduğundan (65, 66) ve VBL ile karşılaştırılabilir etkinliğe sahip olmaları beklendiğinden bu durum oldukça ilgi çekicidir. Bununla birlikte, literatürde eoplastik mast hücrelerinin tedavisi sırasında imatinib gibi TKI’lere direnç sağlayan moleküler mekanizmaların varlığını gösteren çalışmalar vardır (66, 67)ve bu da VBL grubundaki daha yüksek sağkalım oranını açıklayabilir. VBL’nin mikrotübüllere bağlanarak mitozu inhibe eden sitotoksik etkisine ek olarak, bu sonuçla ilişkili olabilecek bir diğer faktör de sağkalım oranının analiz edildiği tüm çalışmalarda mevcut olan prednizon ile VBL’nin sık görülen birleşimidir. Prednizon, in vitro ve in vivo mast hücre tümör proliferasyonunu sınırlayabilen, fibroblastlar ve epitel hücreleri aracılığıyla kök hücre faktörü üretimini ve inflamasyonu azaltabilen bir glukokortikoiddir (68-71). Bu iki ilacın kombinasyonunun faydasını değerlendiren çalışmalarda, daha yüksek OS ve PFS gözlenmiştir ve bu da köpek mast hücreli tümörlerinde bu tedavinin etkinliğini göstermektedir (59). Bu sistematik çalışmanın kısıtlamalarından biri, Diğer + VBL grubu ile karşılaştırmak için yararlı olabilecek prednizon + TKI grubunun olmamasıdır.

C-kit mutasyon testi önemli prognostik bilgiler sunmaktadır (8, 58). Bu çalışmada, c-kit mutasyonu olmayan köpeklerin mutasyona sahip köpeklere kıyasla daha yüksek OS’ye sahip olmasına rağmen, bu mutasyonun TKI tedavisi ile birlikte kullanılmasının, sadece vinblastin alanlara kıyasla bu köpeklerin yaşam sürelerini uzattığı açıktır. Bu, TKI’nin c-kit mutasyonu olan vakalarda yüksek terapötik etkiye sahip olduğunu ve c-kit’in mutasyona uğramış formunun inhibisyonunun neoplastik mastositlerin diferansiye olmasını ve hayatta kalmasını azaltabileceğini doğrulamaktadır (53). Vinblastin ve toceranib kullanılarak yapılan daha güncel bir çalışmada, mutasyonun varlığı ile tedaviye yanıt arasında pozitif bir korelasyon gözlenmemiştir, yani ilacın etkinliği mutasyon tarafından etkilenmemiştir. Ancak, bu çalışmada kullanılan metodolojiler yeterince hassas değildi (72) ve ekzon 8 ve 11’in ötesindeki yaygın mutasyonları içermiyordu. Ayrıca, TKI’lerin gerekçesiz kullanımına yol açabilecek toceranib üretiminden sorumlu olan ilaç endüstrisi ile çıkar çatışması yaşamaktadırlar (57). Bu nedenle, c-kit mutasyonu olmayan köpekler de TKI tabanlı tedavi ile iyi sonuçlar gösterebilir. Üstelik, hayvanda bulunan c-kit mutasyonunun türü genel sağkalımı etkilemektedir.

Elde edilen verilerin işaret ettiği bu sonuçlara rağmen, tüm çalışmaların köpek mast hücresi örneklerinde somatik mutasyonların tespiti amacıyla geleneksel polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)/sekanslama yöntemlerini kullandığını belirtmek önemlidir. Elde edilen veriler bu metodolojinin sınırlı hassasiyete sahip olduğunu gösterdiğinden bu bir limitasyon olarak düşünülebilir (72, 74). Buna ek olarak, mutasyona uğramış tüm tümörler tek nokta mutasyonlarına değil yalnızca dahili tandem duplikasyonlarına (ITD) dayanmaktadır ve çoğu yalnızca 8 ve 11 numaralı ekzonların sekanslamasını gerçekleştirmiş, 9, 14 ve 17 numaralı ekzonlar gibi yapısal olarak aktive olabilen diğer ekzonlar hakkında bilgi sağlamamıştır (12, 13, 75). Bu nedenle, düşük hassasiyet ve mutant ve mutant olmayan köpek gruplarının rastgele ayrılması nedeniyle, mutant olmayan şeklinde sınıflandırılan köpekler mutasyona uğramış olabilir. Çalışmaların, COLD-PCR gibi c-kit mutasyonlarını daha yüksek hassasiyetle tespit edebilen daha yeni metodolojilerle yürütülmesi önerilmektedir (72).

Mevcut çalışmada, VBL ile tedavi edilen köpeklerin TKI ile tedavi edilen köpeklere kıyasla daha yüksek OS’ye sahip olduğu daha önce sunulan verilere göre, tek başına vinblastin tedavisi uygulanan köpeklerin progresyonsuz sağkalımının TKI ile tedavi edilen köpeklere kıyasla daha uzun olduğu gösterilmiştir. Bu durum muhtemelen zaten yüksek bir PFS ile ilişkilendirilmiş olan prednizolonun eşlik etmesinden kaynaklanmaktadır. Bu, TKI tedavisi gören hayvanlar için daha uzun progresyonsuz sağkalım gösterdikleri inhibitörlerle yapılan diğer önceki çalışmalarla çelişmektedir (57). Yeni bir tedavinin piyasaya sürülmek üzere onaylanması için henüz karşılanmamış ihtiyaçları karşılaması veya mevcut tedavilerden daha iyi sonuçlar sağlaması gerektiğinden, bu durum oldukça düşündürücüdür.

İyi bir objektif yanıt oranı ve sonuç olarak daha düşük yan etkiler gibi diğer klinik parametreler bu sağkalımı etkilemiş olabilir (8, 59). Vinblastin bazlı tedavi uygulanan hayvan gruplarını diğer kemoterapötiklerle değerlendiren bir çalışmada, bu protokol uygulanan hastaların daha uzun hastalıksız süreye sahip olduğu gözlemlenmiştir (49). Mevcut çalışmada, vinblastin grubu başka bir kemoterapi ajanı ile analiz edildiğinde, inhibitörler ve başka bir kemoterapi ajanı ile tedavi edilen hayvan grubundan daha uzun süreli progresyonsuz sağkalım olduğu görülmüştür (8, 59, 76). Ancak veriler sadece palyatif tedavi uygulanan bir grup köpekten elde edilmiştir, bu nedenle PFS’nin daha düşük çıkması beklenmiştir.

Tümör boyutu veya tam remisyon ile belirlenen medyan genel yanıt oranı tedavi türüne göre değişiklik göstermiş, vinblastin tek başına kullanıldığında TKI tedavisine kıyasla daha düşük bir genel yanıt oranı gözlenmiştir. Bu değişkenlik muhtemelen mast hücreli tümörün tipi ve agresifliğinden kaynaklanmaktadır. Kemoterapi esas olarak hücre ablasyonu yoluyla, tirozin kinaz inhibitörleri ise VEGFR2 ve PDGFR’yi inhibe ederek büyüme limitasyonu yoluyla etki göstermekte, antianjiyojenik bir ajan olarak hareket etmekte ve sonuç olarak tümör rejeksiyonuna neden olmaktadır (77). Bu sebeple, agresif ve yüksek proliferatif profile sahip tümörlerde TKI’nin katkısı daha faydalı olabilir. Yine de, yanıt oranı hala rastgele elde edilen bir sonuçtur ve bu sistematik derlemede, genel yanıt oranını daha iyi prognoz faktörü olarak tartışmasız bir şekilde uygulamak için her çalışmada yeterli veri sağlanmamıştır.

Bu çalışmanın kısıtlamaları arasında sponsor faktörü de yer almaktadır. İlaç kullanımına olumlu sonuç veren çalışmaların %28,5’i (n = 6) sponsorluk almış, %57’si (n = 12) ise herhangi bir çıkar çatışması beyanı sunmamıştır. Veriler, sektör tarafından finanse edilen çalışmaların, sektör tarafından desteklenmeyen çalışmalara kıyasla üretilen ürünün kullanımı lehine daha sık veri sunduğunu göstermektedir (odds oranı 4,05; %95; güven aralığı 2,98-5,51; 18 karşılaştırma) (32, 80). Bir diğer nokta ise, ilaç şirketlerinin finansal desteklerini çekerek olumsuz çalışmalar için sınırlı güç kullanabilmeleridir (81).

Bu varsayımla, sonuçlar dikkatle yorumlanmalı ve bu ilaçların klinik etkinliği sektörden finansal destek alınmadan, hatta çoğu çalışmada bulunmayan sponsorluk durumu hakkında bilgi verilmeden daha fazla çalışma ile değerlendirilmelidir.

Çalışmalardan elde edilen verilerin örnek standardizasyonu sunmadığını, yani genel verileri elde etmek için hastalar, tümör ve tedavi türü ile ilgili önemli özelliklerin dikkate alınmadığını ve bunun da bu çalışmanın sonucunu etkileyebileceğini vurgulamak önemlidir.

Sonuç

Sonuç olarak, vinblastin genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım açısından TKI’den daha fazla klinik fayda sağlamıştır. Bununla birlikte, TKI, c-kit mutasyonu olan mast hücreli tümörlerde daha etkilidir. Yine de, bu hastalarda daha fazla etkinlik sağlamak için daha sağlam sonuçlar olmadan, TKI’ler mast hücre tedavisi için ön basamak olarak düşünülmemelidir.

Veri erişim beyanı

Çalışmada sunulan orijinal katkılar makale / Ek materyalde yer almaktadır, daha fazla soru sormak için ilgili yazara başvurabilirsiniz.

Katkıda bulunan yazarlar

YC veri tabanı aramalarını gerçekleştirmiş ve LS, PS ve CM ile birlikte ana makale metnini yazmıştır. LP, TS ve MS, makalenin arama ve yazım sürecinin yürütülmesinden sorumluydu. Tüm yazarlar makaleye katkıda bulunmuş ve sunulan versiyonu onaylamıştır.

Finansman

Bu çalışma kısmen Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior-Brezilya (CAPES)- Financial Code 001 tarafından finanse edilmiştir. Ayrıca Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico-Brezilya (CNPq) ve Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais-Brezilya’nın (FAPEMIG) desteği için minnettarız.

Çıkar çatışması beyanı

Yazarlar, araştırmanın potansiyel bir çıkar çatışması olarak yorumlanabilecek herhangi bir ticari veya finansal ilişki olmaksızın yürütüldüğünü beyan etmiştir.

Yayıncının notu

Bu makalede ifade edilen tüm iddialar yalnızca yazarlara aittir ve bağlı oldukları kuruluşların veya yayıncının, editörlerin ve hakemlerin görüşlerini temsil etmek zorunda değildir. Bu makalede değerlendirilebilecek herhangi bir ürün veya üreticisi tarafından ileri sürülebilecek herhangi bir iddia, yayıncı tarafından onaylanmamış veya garanti edilmemiştir.

Ek Materyaller

Bu makaleye ilişkin Ek Materyaller çevrimiçi olarak şu adresten incelenebilir : https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fvets.2023.1188795/full#supplementary-material 

1. 1. Ohta Y, Endo Y, Tanaka M, Shimizu J, Oda M, Hayashi Y. Significance of vascular endothelial growth factor messenger RNA expression in primary lung cancer. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. (1996) 2:1411–6.

   2. Sachsenmaier C. Targeting protein kinases for tumor therapy. Oncol Res Treat. (2001) 24:346–55. doi: 10.1159/000055106

   3. Ali S, Heathcote DA, Kroll SHB, Jogalekar AS, Scheiper B, Patel H, et al. The development of a selective cyclin-dependent kinase inhibitor that showsantitumor activity. Cancer Res. (2009) 69:6208–15. doi: 10.1158/0008-5472.CAN- 09-0301

   4. Zhang D, LaFortune TA, Krishnamurthy S, Esteva FJ, Cristofanilli M, Liu P, et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor reverses mesenchymal to epithelial phenotype and inhibits metastasis in inflammatory breast cancer. Clin Cancer Res. (2009) 15:6639–48. doi: 10.1158/1078-0432.CCR- 09-0951

   5. Selvarajah GT, Verheije MH, Kik M, Slob A, Rottier PJM, Mol JA, et al. Expression of epidermal growth factor receptor in canine osteosarcoma: Association with clinicopathological parameters and prognosis. Vet J. (2012) 193:412–9. doi: 10.1016/j.tvjl.2012.02.009

   6. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Tervahartiala P, Tuveson D, et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med. (2001) 344:1052–6. doi: 10.1056/NEJM200104053441404

   7. Jaillardon L, Abadie J, Godard T, Campone M, Loussouarn D, Siliart B, et al. The dog as a naturally-occurring model for insulin-like growth factor type 1 receptor- overexpressing breast cancer: An observational cohort study. BMC Cancer. (2015) 15:1–13. doi: 10.1186/s12885-015-1670-6

   8. London CA. Tyrosine kinase inhibitors in veterinary medicine. Top Companion Anim Med. (2009) 24:106–12. doi: 10.1053/j.tcam.2009.02.002

   9. Furitsu T, Tsujimura T, Tono T, Ikeda H, Kitayama H, Koshimizu U, et al. Identification of mutations in the coding sequence of the proto-oncogene c-kit in a human mast cell leukemia cell line causing ligand-independent activation of c-kit product. J Clin Invest. (1993) 92:1736. doi: 10.1172/JCI116761

   10. Webster JD, Yuzbasiyan-Gurkan V, Kaneene JB, Miller R, Resau JH, Kiupel M. The role of c-KIT in tumorigenesis: Evaluation in canine cutaneous mast cell tumors 1. Neoplasia. (2006) 8:104–11. doi: 10.1593/neo.05622

   11. Frost D, Lasota J, Miettinen M. Gastrointestinal stromal tumors and leiomyomas in the dog: A histopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 50 cases. Vet Pathol. (2003) 40:42–54. doi: 10.1354/vp.40-1-42

   12. Letard S, Yang Y, Hanssens K, Palmérini F, Leventhal PS, Guéry S, et al. Gain-of- function mutations in the extracellular domain of KIT are common in canine mast cell tumors. Mol Cancer Res. (2008) 6:1137–45. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0067

   13. Marconato L, Zorzan E, Giantin M, Di Palma S, Cancedda S, Dacasto M. Concordance of c-kit mutational status in matched primary and metastatic cutaneous canine mast cell tumors at baseline. J Vet Intern Med. (2014) 28:547–53. doi: 10.1111/jvim.12266

   14. Wershil BK, Tsai M, Geissler EN, Zsebo KM, Galli SJ. The rat c-kit ligand, stem cell factor, induces c-kit receptor- dependent mouse mast cell activation in vivo. Evidence that signaling through the c-kit receptor can induce expression of cellular function. J Exp Med. (1992) 175:245. doi: 10.1084/jem.175.1.245

   15. Valent P, Spanblöchl E, Bankl HC, Sperr WR, Marosi C, Pirc-Danoewinata H et al. Kit ligand/mast cell growth factor-independent differentiation of mast cells in myelodysplasia and chronic myeloid leukemic blast crisis. Blood. (1994) 84:4322–32. doi: 10.1182/blood.V84.12.4322.bloodjournal84124322

   16. Simoes JPC, Schoning P, Butine M. Prognosis of canine mast cell tumors: A comparison of three methods. Vet Pathol. (1994) 31:637–47. doi: 10.1177/030098589403100602

   17. Horta RS, Lavalle GE, Monteiro LN, Souza MCC, Cassali GD, Araújo RB. Assessment of canine mast cell tumor mortality risk based on clinical, histologic, immunohistochemical, and molecular features. Journalssagepubcom. (2018) 55:212–23. doi: 10.1177/0300985817747325

   18. Dervisis N, Klahn S. Therapeutic innovations: Tyrosine kinase inhibitors in cancer. Vet Sci. (2016) 3:4. doi: 10.3390/vetsci3010004

   19. De Nardi AB, Dos Horta RS, Fonseca-Alves CE, De Paiva FN, Linhares LCM, Firmo BF, et al. Diagnosis, prognosis and treatment of canine cutaneous and subcutaneous mast cell tumors. Cells. (2022) 11:40618. doi: 10.3390/cells11040618

   20. Gerritsen RJ, Teske E, Rutteman GR, Kraus JS. Multi-agent chemotherapy for mast cell tumours in the dog. Vet Q. (1998) 20:28–31. doi: 10.1080/01652176.1998.9694832

   21. Thamm DH, Mauldin EA, Vail DM. Prednisone and vinblastine chemotherapy for canine mast cell tumor−41 cases (1992–1997). J Vet Intern Med. (1999) 13:491–7. doi: 10.1111/j.1939-1676.1999.tb01468.x

   22. Bailey DB, Rassnick KM, Kristal O, Chretin JD, Balkman CE. Phase I dose escalation of single-agent vinblastine in dogs. J Vet Intern Med. (2008) 22:1397–402. doi: 10.1111/j.1939-1676.2008.0196.x

   23. Hernández IB, Kromhout JZ, Teske E, Hennink WE, Van Nimwegen SA, Oliveira S. Molecular targets for anticancer therapies in companion animals and humans: What can we learn from each other? Theranostics. (2021) 11:3882–97. doi: 10.7150/thno.55760

   24. London CA,Hannah AL, Zadovoskaya R, ChienMB, Kollias-Baker C, Rosenberg M, et al. Phase I dose-escalating study of SU11654, a small molecule receptor tyrosine kinase inhibitor, in dogs with spontaneous malignancies 1,2. Clin Cancer Res. (2003) 9:2755–68.

   25. London C, Mathie T, Stingle N, Clifford C, Haney S, Klein MK et al. Preliminary evidence for biologic activity of toceranib phosphate (Palladia R) in solid tumors. Vet Comp Oncol. (2012) 10:194. doi: 10.1111/j.1476-5829.2011.00275.x

   26. Papaetis GS, Syrigos KN. Sunitinib: A multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor in the era of molecular cancer therapies. BioDrugs. (2009) 23:377–89. doi: 10.2165/11318860-000000000-00000

   27. Dubreuil P, Letard S, Ciufolini M, Gros L, Humbert M, Castéran N, et al. Masitinib (AB1010), a potent and selective tyrosine kinase inhibitor targeting KIT. PLoS ONE. (2009) 4:e7258. doi: 10.1371/journal.pone.0007258

   28. London CA, Malpas PB, Wood-Follis SL, Boucher JF, Rusk AW, Rosenberg MP, et al. Multi-center, placebo-controlled, double-blind, randomized study of oral toceranib phosphate (SU11654), a receptor tyrosine kinase inhibitor, for the treatment of dogs with recurrent (either local or distant) mast cell tumor following surgical excision. Clin Cancer Res. (2009) 15:3856–65. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1860

   29. Macedo TR, de Queiroz GF, Casagrande TAC, Alexandre PA, Brandão PE, Fukumasu H, et al. Imatinib mesylate for the treatment of canine mast cell tumors: Assessment of the response and adverse events in comparison with the conventional therapy with vinblastine and prednisone. Cells. (2022) 11:30571. doi: 10.3390/cells11030571

   30. Shamseer L, Moher D, Clarke M, Ghersi D, Liberati A, Petticrew M, et al. Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols (PRISMA-P) 2015: Elaboration and explanation OPEN ACCESS. Br Med J. (2015) 349:7647. doi: 10.1136/bmj.g7647

   31. Tricco AC, Lillie E, ZarinW, O’Brien KK, Colquhoun H, Levac D, et al. PRISMA extension for scoping reviews (PRISMA-ScR): Checklist and explanation. Ann Intern Med. (2018) 169:467–73. doi: 10.7326/M18-0850

   32. Page MJ, Moher D, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. PRISMA 2020 explanation and elaboration: Updated guidance and exemplars for reporting systematic reviews. Br Med J. (2021) 372:n160. doi: 10.1136/bmj.n160

   33. Aromataris E, Munn Z (editors). JBI Manual for Evidence Synthesis. JBI (2020).
       doi: 10.46658/JBIMES-20-01

   34. Lundh A, Lexchin J, Mintzes B, Schroll JB, Bero L. Industry sponsorship and research outcome (Review). Cochrane Database Syst Rev. (2017). doi: 10.1002/14651858.MR000033.PUB3

   35. dos Santos MBF, Agostini BA, de Moraes RR, Schwendicke F, Sarkis-Onofre R. Industry sponsorship bias in clinical trials in implant dentistry: Systematic review and meta-regression. J Clin Periodontol. (2019) 46:510–9. doi: 10.1111/jcpe.13100

   36. Webster JD, Yuzbasiyan-Gurkan V, Thamm DH, Hamilton E, Kiupel M. Evaluation of prognostic markers for canine mast cell tumors treated with vinblastine and prednisone. BMC Vet Res. (2008) 4:32. doi: 10.1186/1746-6148-4-32

   37. Cooper M, Tsai X, Bennett P. Combination CCNU and vinblastine chemotherapy for canine mast cell tumours: 57 cases. Vet Comp Oncol. (2009) 7:196–206. doi: 10.1111/j.1476-5829.2009.00190.x

   38. Hahn KA, Legendre AM, Shaw NG, Phillips B, Ogilvie GK, Prescott DM, et al. Evaluation of 12- and 24-month survival rates after treatment with masitinib in dogs with nonresectable mast cell tumors. Am J Vet Res. (2010) 71:1354–61. doi: 10.2460/ajvr.71.11.1354

   39. Carlsten KS, London CA, Haney S, Burnett R, Avery AC, Thamm DH. Multicenter prospective trial of hypofractionated radiation treatment, toceranib, and prednisone for measurable canine mast cell tumors. J Vet Intern Med. (2012) 26:135– 41. doi: 10.1111/j.1939-1676.2011.00851.x

   40. Robat C, London C, Bunting L, Mccartan L, Stingle N, Selting K, et al.
       Safety evaluation of combination vinblastine and toceranib phosphate (Palladia R)
       in dogs: A phase I dose-finding study. Vet Comp Oncol. (2012) 10:174–83. doi: 10.1111/j.1476-5829.2011.00261.x

   41. O’Connell K, Thomson M. Evaluation of prognostic indicators in dogs with multiple, simultaneously occurring cutaneous mast cell tumours: 63 cases. Vet Comp Oncol. (2013) 11:51–62. doi: 10.1111/j.1476-5829.2011.00301.x

   42. Burton JH, Venable RO, Vail DM, Williams LE, Clifford CA, Axiak-Bechtel SM, et al. Pulse-administered toceranib phosphate plus lomustine for treatment of unresectable mast cell tumors in dogs. J Vet Intern Med. (2015) 29:1098–104. doi: 10.1111/jvim.13573

   43. Lejeune A, Skorupski K, Frazier S, Vanhaezebrouck I, Rebhun RB, Reilly CM, et al. Aggressive local therapy combined with systemic chemotherapy provides longterm control in grade II stage 2 canine mast cell tumour: 21 cases (1999-2012). Vet Comp Oncol. (2015) 13:267–80. doi: 10.1111/vco.12042

   44. Smrkovski OA, Essick L, Rohrbach BW, Legendre AM. Masitinib mesylate for metastatic and non-resectable canine cutaneous mast cell tumours. Vet Comp Oncol. (2015) 13:314–21. doi: 10.1111/vco.12053

   45. Chocteau F, Becavin S, Martignat L, Nguyen F, Abadie J. Canine cutaneous mast cell tumour: Prognosis and therapeutic responses to tyrosine kinase inhibitors according to c-kit status. J Comp Pathol. (2016) 154:67. doi: 10.1016/j.jcpa.2015.10.024

   46. Grant J, North S, Lanore D. Clinical response of masitinib mesylate in the treatment of canine macroscopic mast cell tumours. J Small Anim Pract. (2016) 57:283–90. doi: 10.1111/jsap.12480

   47. Miller RL, Van Lelyveld S, Warland J, Dobson JM, Foale RD. A retrospective review of treatment and response of high-risk mast cell tumours in dogs. Vet Comp Oncol. (2016) 14:361–70. doi: 10.1111/vco.12116

   48. Horta RS, Giuliano A, Lavalle GE, CostaMP, de Araújo RB, Constantino-Casas F, Dobson JM. Clinical, histological, immunohistochemical and genetic factors associated Frontiers in with measurable response of high-risk canine mast cell tumours to tyrosine kinase inhibitors. Oncol Lett. (2018) 15:129–36. doi: 10.3892/ol.2017.7323

   49. Moirano SJ, Lima SF, Hume KR, Brodsky EM. Association of prognostic features and treatment on survival time of dogs with systemic mastocytosis: A retrospective analysis of 40 dogs. Vet Comp Oncol. (2018) 16:E194–201. doi: 10.1111/vco.12373

   50. Olsen JA, Thomson M, O’Connell K, Wyatt K. Combination vinblastine, prednisolone and toceranib phosphate for treatment of grade II and III mast cell tumours in dogs. Vet Med Sci. (2018) 4:237–51. doi: 10.1002/vms3.106

   51. Weishaar KM, Ehrhart EJ, Avery AC, Charles JB, Elmslie RE, Vail DM, et al. c-kit mutation and localization status as response predictors in mast cell tumors in dogs treated with prednisone and toceranib or vinblastine. J Vet Intern Med. (2018) 32:394–405. doi: 10.1111/jvim.14889

   52. Todd JE, Nguyen SM,White J, Larigova V, Thomas PM, Tzannes S. Combination vinblastine and palladia for high-grade and metastatic mast cell tumors in dogs. Can Vet J. (2021) 62:1335.

   53. Davies DR, Wyatt KM, Jardine JE, Robertson ID, Irwin PJ. Vinblastine and prednisolone as adjunctive therapy for canine cutaneous mast cell tumors. J Am Anim Hosp Assoc. (2004) 40:124–30. doi: 10.5326/0400124

   54. Thamm DH, Turek MM, Vail DM. Outcome and prognostic factors following adjuvant prednisone/vinblastine chemotherapy for high-risk canine mast cell tumour: 61 cases. J Vet Med Sci. (2006) 68:581–7. doi: 10.1292/jvms.68.581

   55. Camps-Palau MA, Leibman NF, Elmslie R, Lana SE, Plaza S, et al. Treatment of canine mast cell tumours with vinblastine, cyclophosphamide and prednisone: 35 cases (1997-2004). Vet Comp Oncol. (2007) 5:156–67. doi: 10.1111/j.1476-5829.2006.00125.x

   56. Hayes A, Adams V, Smith K, Maglennon G, Murphy S. Vinblastine and prednisolone chemotherapy for surgically excised grade III canine cutaneous mast cell
       tumours. Vet Comp Oncol. (2007) 5:168–76. doi: 10.1111/j.1476-5829.2007.00135.x

   57. Hahn KA, Oglivie G, Rusk T, Devauchelle P, Leblanc A, Legendre A, et al. Masitinib is safe and effective for the treatment of canine mast cell tumors. J Vet Intern Med. (2008) 22:1301–9. doi: 10.1111/j.1939-1676.2008.0190.x

   58. Rassnick KM, Bailey DB, Russell DS, Flory AB, Kiselow MA, Intile JL, et al. A phase II study to evaluate the toxicity and efficacy of alternating CCNU and high-dose vinblastine and prednisone (CVP) for treatment of dogs with high-grade, metastatic or nonresectable mast cell tumours. Vet Comp Oncol. (2010) 8:138–52. doi: 10.1111/j.1476-5829.2010.00217.x

   59. Isotani M, Ishida N, Tominaga M, Tamura K, Yagihara H, Ochi S, et al. Effect of tyrosine kinase inhibition by imatinib mesylate on mast cell tumors in dogs. J Vet Intern Med. (2008) 22:985–8. doi: 10.1111/j.1939-1676.2008.00132.x

   60. Rungsipipat A, Srichat W, Charoenvisal NT, Manachai N, Jearanai W, Wangnaitham S, et al. Clinical evaluation of canine mast cell tumor treatment between combined vinblastine and prednisolone and single prednisolone. Comp Clin Pathol. (2008) 18:77–84. doi: 10.1007/s00580-008-0758-7

   61. Rassnick KM, Bailey DB, Flory AB, Balkman CE, Kiselow MA, Intile JL, et al. Efficacy of vinblastine for treatment of caninemast cell tumors. J Vet InternMed. (2008) 22:1390–6. doi: 10.1111/j.1939-1676.2008.0195.x

   62. Patnaik AK, Ehler WJ, MacEwen EG. Canine cutaneous mast cell tumor: Morphologic grading and survival time in 83 dogs. Vet Pathol. (1984) 21:469–74. doi: 10.1177/030098588402100503

   63. Kiupel M, Webster JD, Bailey KL, Best S, DeLay J, Detrisac CJ, et al. Proposal of a 2-tier histologic grading system for canine cutaneous mast cell tumors to more accurately predict biological behavior. Vet Pathol. (2011) 48:147–55. doi: 10.1177/0300985810386469

   64. Chun R, Garrett L, Vail D. Cancer chemotherapy. In: SJWithrow, DVMacEwen, editors, Small Animal Clinical Oncology. St Louis, MO: Saunders-Elsevier (2008). p. 163–92.

   65. Dewar AL, Cambareri AC, Zannettino ACW, Miller BL, Doherty K V, Hughes TP, et al. Macrophage colony-stimulating factor receptor c-fms is a novel target of imatinib. Blood. (2005) 105:3127–32. doi: 10.1182/blood-2004-10-3967

   66. Gentilini F, Turba ME, Dally C, Takanosu M, Kurita S, Bonkobara M. The secondary KIT mutation p.Ala510Val in a cutaneous mast cell tumour carrying the activating mutation p.Asn508Ile confers resistance to masitinib in dogs. BMC Vet Res. (2020) 16:9. doi: 10.1186/s12917-020-02284-9

   67. Kobayashi M, Kuroki S, Tanaka Y, Moriya Y, Kozutumi Y, Uehara Y, et al. Molecular changes associated with the development of resistance to imatinib in an imatinib-sensitive canine neoplasticmast cell line carrying a KIT c.1523A>Tmutation. Eur J Haematol. (2015) 95:524–31. doi: 10.1111/ejh.12526

   68. Finotto S, Mekori YA, Metcalfe DD. Glucocorticoids decrease c-kit ligand
       glucocorticoids decrease tissue mast cell number by reducing the production of the
       c-kit ligand, stem cell factor, by resident cells in vitro and in vivo evidence in murine
       systems. J Clin Invest. (1997) 99:1721–8. doi: 10.1172/JCI119336

   69. Matsuda A, Tanaka A, Amagai Y, Ohmori K, Nishikawa S, Xia Y, et al. Glucocorticoid sensitivity depends on expression levels of glucocorticoid receptors in canine neoplastic mast cells. Vet Immunol Immunopathol. (2011) 144:321–8. doi: 10.1016/j.vetimm.2011.08.013

   70. Zaitsev SY, Bogolyubova NV, Zhang X, Brenig B. Biochemical parameters, dynamic tensiometry and circulating nucleic acids for cattle blood analysis: A review. PeerJ. (2020) 8:e8997. doi: 10.7717/peerj.8997

   71. Stanclift RM, Gilson SD. Evaluation of neoadjuvant prednisone administration and surgical excision in treatment of cutaneousmast cell tumors in dogs. J Am VetMed Assoc. (2008) 232:53–62. doi: 10.2460/javma.232.1.53

   72. Gentilini F, Mantovani V, Turba ME. The use of COLD-PCR, DHPLC and GeneScanning for the highly sensitive detection of c-KIT somatic mutations in canine mast cell tumours. Vet Comp Oncol. (2015) 13:218–28. doi: 10.1111/vco.12039

   73. Brocks BAW, Bertram CA, Bartel A, Kirpensteijn J, Collins-Webb A, Catlin C, et al. Internal tandem duplication of exon 8 of c-kit is associated with longer total survival in canine cutaneous mast cell tumors. Vet Pathol. (2021) 58:315– 24. doi: 10.1177/0300985820973463

   74. Carotenuto P, Roma C, Cozzolino S, Fenizia F, Rachiglio AM, Tatangelo F, et al. Detection of KRAS mutations in colorectal cancer with Fast COLD-PCR. Int J Oncol. (2012) 40:378–84. doi: 10.3892/IJO.2011.1221

   75. Nakano Y, Kobayashi M, Bonkobara M, Takanosu M. Identification of a secondary mutation in the KIT kinase domain correlated with imatinib-resistance in a canine mast cell tumor. Vet Immunol Immunopathol. (2017) 188:84–8. doi: 10.1016/j.vetimm.2017.05.004

   76. Pan X, Tsimbas K, Kurzman ID, Vail DM. Safety evaluation of combination CCNU and continuous toceranib phosphate (Palladia R) in tumour-bearing dogs: A phase I dose-finding study. Vet Comp Oncol. (2016) 14:202–9. doi: 10.1111/vco.12091

   77. Pryer NK, Lee LB, Zadovaskaya R, Yu X, Sukbuntherng J, Cherrington JM, et al. Proof of target for SU11654: Inhibition of KIT phosphorylation in canine mast cell tumors. Clin Cancer Res. (2003) 9:5729–34.

   78. Solomon BJ, Loong HH, Summers Y, Thomas ZM, French P, Lin BK, et al. Correlation between treatment effects on response rate and progression free survival and overall survival in trials of targeted therapies in molecularly enriched populations. ESMO Open. (2022) 7:100398. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100398

   79. Pazdur R. Response rates, survival, and chemotherapy trials. J Natl Cancer Inst.
       (2000) 92:1552–3. doi: 10.1093/jnci/92.19.1552

   80. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: Systematic review. Br Med J. (2003) 326:1167–70. doi: 10.1136/bmj.326.7400.1167

   81. FriedbergM, Saffran B, Stinson TJ, NelsonW, Bennett CL. Evaluation of conflict of interest in economic analyses of new drugs used in oncology. J AmMed Assoc. (1999) 282:1453–7. doi: 10.1001/jama.282.15.1453