Kedi primer nonhematopoietik malign karaciğer tümörleri: Çok merkezli retrospektif bir çalışma (2000-2021)

Bu çalışma, orijinal çalışmaya uygun şekilde atıfta bulunulması, kullanımın ticari olmaması ve herhangi bir değişiklik veya uyarlama yapılmaması koşuluyla, herhangi bir ortamda kullanım ve dağıtıma izin veren Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs Lisansı şartları kapsamında açık erişimli bir makaledir.

© 2023 Yazarlar. Veterinary and Comparative Oncology John Wiley & Sons Ltd. tarafından yayınlanmıştır.

Kedilerde primer nonhematopoietik malign karaciğer tümörleri (PMLT) hakkındaki literatür yetersizdir. Bu retrospektif çalışmada, PMLT tanısı konulan 40 kedinin tıbbi verileri 22 yıllık bir süre boyunca (2000-2021) gözden geçirildi. En sık görülen epitelyal tümörler hepatosellüler (%42,5) ve safra kanalı karsinomlarıydı (%32,5), sadece altı kedide (%15) mezenkimal tümör vardı. Ortalama yaş 13’tü ve klinik belirtiler genellikle ano-/hiporeksi (%62,5), apati/uyuşukluk (%52,5), kilo kaybı (%42,5) ve kusmaydı (%35). İlk tanıda, metastazlar 1 (%2,5) kedide doğrulanmış ve üç (%7,5) kedide şüphelenilmiştir. Masif tümör en sık görülen morfolojiydi (%75). İntrahepatik tümörlerin çoğu sol taraflıydı (%54,2) ve sol medial lob öncelikli olarak etkilenmişti (%25). Ekstrahepatik tümörler nadirdi (%5). 34 (%85) kediye karaciğer lobektomisi uygulandı (cerrahi grup), dört (%10) kedi palyatif olarak tedavi edildi (cerrahi olmayan grup) ve iki (%5) kediye herhangi bir tedavi uygulanmadı. Dört (%15,4) postoperatif ölümle birlikte %11,8 oranında intraoperatif komplikasyon meydana gelmiştir. Ortalama 151 günde (dağılım, 79-684 gün) %28,6’sında nüks tespit edilirken, ortalama 186 günde (dağılım, 79-479 gün) %21,4’ünde postoperatif metastazlardan şüphelenilmiştir. Ortanca sağkalım süresi (MST) cerrahi grubundaki kedilerde (375 gün) cerrahi uygulanmayan gruba (16 gün) göre anlamlı derecede daha uzundu (p = .002). Hepatosellüler karsinomlar için MST 868 gün iken safra kanalı karsinomları için 270 gündü (p = .06). Özet olarak, karaciğer lobektomisi hepatosellüler kedilerde uzamış sağkalım süreleri ve iyi prognoz ile ilişkiliyken, safra kanalı karsinomlu kedilerde prognoz kabul edilebilir düzeydedir.

ANAHTAR KELİMELER
safra kanalı karsinomu, kediler, hepatoselüler, karaciğer neoplazisi, prognoz, cerrahi tedavi

Primer nonhematopoietik malign karaciğer tümörleri (PMLT) kedilerde nadiren teşhis edilir ve bunlar hakkındaki mevcut bilgiler nispeten küçük ve eski çalışmalara veya tek vaka raporlarına dayanmaktadır ^1–9; kedi nonhematopoietik neoplazisi üzerine yapılan en büyük çalışmalar sadece 12⁷ ve 14² PMLT’yi tanımlamaktadır. Bu sınırlı verilere göre, PMLT en sık epitelyal kökenlidir ve safra kanalı karsinomu en sık görülen tümör tipidir. Ayrıca, PMLT hepatosellüler karsinom, nöroendokrin karsinom ve mezenkimal karaciğer tümörlerini de içermektedir ^2,6,7,10,11. Kedilerde sağkalım süreleri hakkında çok az veri bulunmaktadır, ancak PMLT² üzerine yapılan bir çalışmada kedilerin %86’sının ve hepatobiliyer nöroendokrin karsinomlu⁹ kedilerin %82,4’ünün hastaneden taburcu edilmeden önce ölmesi veya ötenazi uygulanması nedeniyle ameliyat sonrası prognozun genellikle kötü olduğu düşünülmektedir. Visseral hemanjiosarkomlu kediler üzerinde yapılan bir başka çalışmada (bu çalışmada en sık karaciğeri etkilemiştir) cerrahi sonrası MST’nin 77 gün olduğu bildirilmiştir.¹² Safra kanalı karsinomlu kediler için sağkalım sürelerinin daha da kötü olduğu düşünülmektedir ve önceki çalışmalarda tüm hastalar perioperatif olarak ölmüştür.^2,8 Bununla birlikte, köpeklerde olduğu gibi, ¹³ hepatoselüler karsinom daha olumlu bir prognoza sahip gibi görünmektedir ve yakın zamanda yapılan bir kedi çalışmasında, bu tümör tipine sahip cerrahi olarak tedavi edilen altı kedide 2,4 yıllık ortalama sağkalım bildirilmiştir. ¹⁴ Son yıllarda, preoperatif tanısal görüntüleme, veteriner cerrahi onkoloji ve postoperatif bakımda önemli ilerlemeler kaydedilmiştir ve bu da mevcut prognostik bilgilerin çoğunun artık doğru olmayabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle, PMLT’li kedilerden oluşan daha geniş bir kohortta klinik ve tanısal bulguları, histopatolojik tümör tiplerinin sıklık dağılımını ve sonucu tanımlamak için retrospektif, çok merkezli bir çalışma yürüttük. Malign, hematopoetik olmayan karaciğer neoplazmları için tedavi gören kediler için prognozun sıklıkla tanımlandığı kadar kötü olmayabileceğini öne sürdük.

YÖNTEM

Kıta Avrupası, Birleşik Krallık ve Amerika Birleşik Devletleri’nden sekiz veteriner sağlık kuruluşunun tıbbi veri tabanları, 1 Ocak 2000 ile 31 Aralık 2021 tarihleri arasında getirilen PMLT’li kediler için retrospektif olarak incelenmiştir. PMLT’nin histopatolojik inceleme ile doğrulanması halinde kediler çalışmaya dahil edilmiştir. Benign ve hematopoietik karaciğer tümörlerinin yanı sıra yalnızca sitoloji ile teşhis edilen tümörler hariç tutulmuştur. Birden fazla karaciğer kitlesi olan vakalar, bunlardan en az birinin histopatolojik olarak PMLT olarak teşhis edilmesi şartıyla dahil edilmiştir.

Tıbbi veriler şunlara göre incelenmiştir:
hastanın özellikleri (yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, kısırlık durumu ve ırk), klinik bulgular, ameliyat öncesi laboratuvar bulguları (kan sonuçları, karaciğer kitlesi ince iğne aspirasyon sitolojisi ve bakteri kültürü), ameliyat öncesi ve sonrası görüntüleme sonuçları (torasik ve abdominal görüntüleme), ilk başvuru anında metastatik hastalık olup olmadığı (evreleme), tedavi tipi, cerrahi prosedür, gros morfoloji (morfolojik sınıflandırma, karaciğer lobu dağılımı, karaciğer tarafı, tanı anında santimetre cinsinden maksimum tümör çapı), histopatoloji, cerrahi sonuç, takip bilgileri, nüks veya metastaza kadar geçen süre ve sağkalım süresi (ST). Ameliyat öncesi seçilen kan sayımı (CBC) ve klinik biyokimya (BC) verileri şunları içermektedir: hematokrit (HCT), beyaz kan hücresi (WBC) sayısı, trombosit (PLT) sayısı, toplam protein (TP) içeriği, albümin (Alb), serum glukozu (Glu), serum alkalin fosfataz (ALP), serum alanin aminotransferaz (ALT), kan üre nitrojeni (BUN), serum kreatinin (CREA) ve SI biriminde toplam bilirubin (T-bil) konsantrasyonu.

İlk hasta başvuru tarihi, cerrahi/biyopsi örneği alma tarihi, nüks veya metastatik hastalık tarihi ve ölüm, ötenazi veya son takip tarihi kaydedilmiştir. Takip bilgileri, ameliyat tarihi ile ölüm, ötenazi veya son takip tarihi arasında gerçekleştirilen tanısal prosedürler olarak tanımlanmıştır. Kedilerin sonuçları tıbbi takip verilerinden (varsa) ve sevk eden veteriner hekimler ve evcil hayvan sahipleriyle yapılan telefon görüşmelerinden belirlenmiştir. Hepatik kanallardan, kistik kanaldan veya commonbile kanalından (duktus koledok) kaynaklanan tümörler ekstrahepatik olarak tanımlanmıştır. İntrahepatik tümörler ya masif (bir karaciğer lobunda tek kitle), ya multifokal nodüler (birden fazla karaciğer lobunda değişen büyüklükte çok sayıda nodül) ya da diffüz (tüm karaciğer loblarında yaygın infiltrasyon) olarak sınıflandırılmıştır. Hepatik kanallardan, kistik kanaldan veya commonbile kanalından (duktus koledok) kaynaklanan tümörler ekstrahepatik olarak tanımlanmıştır. İntrahepatik tümörler ya masif (bir karaciğer lobunda tek kitle), ya multifokal nodüler (birden fazla karaciğer lobunda değişen büyüklükte çok sayıda nodül) ya da diffüz (tüm karaciğer loblarında yaygın infiltrasyon) olarak sınıflandırılmıştır. ^6,11,15,16 Masif ve nodüler intrahepatik hepatobiliyer tümörlerin yerleşimi Liptak ve arkadaşlarına göre sol, santral veya sağ olarak kaydedildi.¹³ Sol taraflı tümörler sol lateral ve medial lobu veya kaudat lobun papiller sürecini içeriyordu. Santral tümörler ya sağ medial ya da kuadrat karaciğer loblarını etkilemiştir. Sağ taraflı tümörler ya sağ lateral lobdan ya da kaudat lobun kaudat prosesinden kaynaklanmaktaydı.¹³ Tanı tarihindeki maksimum tümör boyutu ameliyat raporundan veya abdominal görüntülemeden (BT, ultrasonografi) belirlendi ve santimetre (cm) cinsinden maksimum çap olarak verildi. İntraoperatif komplikasyonlar, ideal ameliyat seyrinden sapma olmamasından hasta ölümüne kadar değişen grade I-IV (KLASİK sistem¹⁷) olarak sınıflandırılmıştır. Ameliyat sonrası komplikasyonlar Follette ve arkadaşları tarafından bildirilen Accordion sınıflandırmasına göre hafif, orta, şiddetli ve ameliyat sonrası ölüme yol açanlar (seviye 4) şeklinde sınıflandırılmıştır.¹⁷

İstatistiksel analiz

Tüm istatistiksel veriler piyasada bulunan bir istatistiksel yazılım programı (IBM SPSS Statistics Version 28.0.0.0) ve Microsoft Excel kullanılarak biyoistatistik uzmanı gözetiminde analiz edilmiştir. Tanımlayıcı istatistikler ve frekans tabloları ilgili potansiyel değişkenleri özetlemek için kullanılmıştır. Sürekli değişkenlerin normal dağılımı görsel olarak ve normallik açısından Shapiro-Wilks testi kullanılarak değerlendirilmiştir. Normal dağılım gösteren değerler ortalama ± standart sapma ile, normal dağılım varsayımını karşılamayan değişkenler ise ortalama ve minimumdan maksimum değere kadar olan aralık ile tanımlanmıştır. Kategorik değişkenler çalışma popülasyonunun oranı ve yüzde olarak tanımlanmıştır. Mann-Whitney U testi (sürekli değişkenler için) ve Pearson Ki-Kare testi (χ2) (kategorik değişkenler için) en temsili histopatolojik gruplar (hepatosellüler karsinom, safra kanalı karsinomu) arasında yaş, vücut ağırlığı, klinik semptomlar, kan sonuçları, morfolojik sınıflandırma, karaciğer tarafı, tümör çapı ve tam eksizyon açısından anlamlı farklılıklar olup olmadığını belirlemek için kullanılmıştır.

SONUÇLAR

Tümörlerin tipi ve sıklık dağılımı

Sekiz kurumdan kırk kedi çalışmaya dahil edilmiştir. Kırk PMLT’nin otuz dördüne (%85) kitlelerin cerrahi eksizyonu (karaciğer lobektomisi) sonrasında histopatolojik olarak tanı konmuştur. Vakaların az bir kısmında (6/40; %15) tanı laparotomik insizyonel karaciğer biyopsileri (4/40; %10) veya TruCut biyopsileri (2/40; %5) yoluyla insizyonel biyopsi örnekleri alınarak konulmuştur. Histopatolojide, 34/40 (%85) tümör epitelyal kökenli ve 6/40 (%15) tümör mezenkimal kökenliydi. En sık görülen epitelyal tümörler 17/40 (%42,5) hepatosellüler karsinom ve 13/40 (%32,5) safra kanalı karsinomu idi (bkz. Tablo 1).

Belirtiler, klinik özellikler

İlk muayene sırasındaki ortalama yaş 13 yıl (dağılım, 2,6-18,2 yıl) ve kedilerin %75’i 10 yaşından büyüktü. Ortanca vücut ağırlığı 4,1 kg (dağılım, 1,9-11 kg) idi. Histopatolojik tümör tipleri arasında yaş (p = 0.41) veya vücut ağırlığı (p = .75) açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. Dişi kedilerin 3’ü sağlam ve 14’ü kısırlaştırılmıştı. Üç kısırlaştırılmamış erkek kedi ve 20 kısırlaştırılmış erkek kedi vardı. Toplam verilerde yer alan 11 ırkın 28’i evcil kısa tüylü (DSH; %70), ikisi evcil uzun tüylü (DLH; %5), 2’si Maine Coon (%5) ve sekizi de diğer ırklardan birer kediydi. Mevcut klinik bulgulara ilişkin bilgiler 38/40 (%95) hastada mevcuttu.

Klinik semptomlar 36/40 (%90) kedide kaydedilirken, 2/40 (%5) kedi asemptomatikti ve 2/40 (%5) kedide hiçbir bilgi rapor edilmedi. En sık görülen klinik belirtiler ano- veya hiporeksi (25/40; %62,5) ve apati/ letarji (21/40; %52,5) olup bunları kilo kaybı (17/40; %42,5) ve kusma (14/40; %35) izlemiştir. Sarılık 5/40 (%12,5) kedide tespit edildi (sarılıklı kedilerin 3/5’inde safra kanalı karsinomu vardı). Histopatolojik gruplar karşılaştırıldığında, safra kanalı karsinomları daha sık sarılığa neden olurken (p = .02), hepatosellüler karsinomların kusmaya neden olma olasılığı daha yüksekti (p = .04).

Laboratuvar bulguları

Kan sonuçları

Seçilmiş preoperatif kan sayımı (CBC) ve klinik biyokimya (BC) verileri çoğu kedide mevcuttu (38/40; %95). Anemi yaygındı (15/29; %51,7), ancak aneminin daha ileri düzeyde karakterizasyonu mevcut değildi. Beş (%33,3) kedide eş zamanlı trombositopeni vardı. 33 kediden biri (%3,0) lökopenikti ve 6/33 (%18,2) kedide lökositoz saptandı (4 kedide 25 G/L’nin üzerinde). Serum total protein (TP) değerleri 5/29 (%17,2) kedide ve albümin 9/31 (%29,0) kedide azalmıştır. Serum hiperglisemisi 14/27 kedide (%51,9) rapor edilirken, azınlık (3/27; %11,1) hipoglisemikti. 16/38 (%42,1) kedide en az bir karaciğer enziminde (alkalin fosfataz [ALP], alanin aminotransferaz [ALT]) yükselme kaydedilmiştir. Hastaların 22/26’sında (%84,6) hiperbilirubinemi mevcuttu. Klinik sarılık sadece 5/40 (%12,5) kedide gözlenmiş olup, bunlardan üçünde total serum bilirubininde belirgin yükselme (150 μmol/L’nin üzerinde) tespit edilmiştir.

Kan üre azotu (BUN) 7/28 (%25,0) kedide azalmış ve kreatinin seviyeleri 8/31 (%25,8) kedide artmıştır. Hepatosellüler karsinomlarda safra kanalı karsinomlarına kıyasla anlamlı derecede yüksek ALT değerleri (p = .003) gözlenmiştir. Diğer hiçbir CBC veya BC parametresinde histopatolojik gruplar arasında fark kaydedilememiştir.

Sitolojik ve bakteriyolojik sonuçlar

23/40 (%57,5) kedide ultrason eşliğinde ince iğne aspirasyon (İİA) biyopsileri yapıldı. Sitoloji 6/23 (%15) vakada tanısal değildi. 17/23 kedide sitolojik tanı konmuştur (safra kanalı karsinomu [n = 5], tanımlanmamış karsinom [n = 5], hepatosellüler karsinom [n = 2], hepatosellüler adenom [n = 1], biliyer kistadenom [n = 1], yuvarlak hücreli tümör [n = 1], tanımlanmamış sarkom [n = 2]). Ancak, sitolojik tanılar sadece 6/17 (%35,3) vakada histopatolojik sonuçlarla uyumluydu: üç safra kanalı karsinomu, iki hepatosellüler karsinom ve 1 tanımlanmamış karsinom. Bakteriyel hepatik/biliyer kültürler 1/40 (%2,5) kedide yapıldı ve negatif çıktı. 40 kedinin 12’sinde (%30) peritoneal efüzyon vardı (transüda [n = 1], eksüda [n = 3], hemorajik [n = 2], şilöz [n = 1], belirsiz [n = 5]). Bir eksüda septik safra peritonitine bağlıydı.

Manyetik görüntüleme bulguları

19/40 (%47,5) kedide toraks radyografisi (iki kedide 3 görünümlü radyografi vardı) ve 15/40 (%37,5) kedide toraks bilgisayarlı tomografisi (BT) dahil olmak üzere 31/40 (%77,5) kedide torasik görüntüleme yapıldı. Abdominal görüntüleme 38/40 (%95) kedide mevcuttu ve 2/40 (%5) kedide radyografi, 33/40 (%82,5) kedide ultrasonografi ve 16/40 (%40) hastada abdominal BT’yi içeriyordu. İki vakada (nöroendokrin karsinom (n = 1), hepatoselüler karsinom (n = 1)), ilk başvuru sırasında abdominal ultrasonografide mezenterik lenfadenomegali metastatik hastalık için şüpheli bulunmuş, ancak sitolojik değerlendirme kaydedilmemiştir.

Tedavi

Otuz dört kedi (%85) küratif amaçlı karaciğer lobektomisi (“ameliyat edilen grup”) ile tedavi edilmiştir. Dört kedi (%10) konservatif/ palyatif olarak tedavi edilirken (“ameliyat edilmeyen grup”), iki kediye (%5) hiçbir tedavi uygulanmamıştır.

Karaciğer lobektomisi sırasında ameliyatla ilişkili tek komplikasyon kanama (4/34; %11,8) olup 2/34’ünde (%5,9) hafif (grade I¹⁷) ve 2/34’ünde (%5,9) orta (grade II¹⁷) olarak değerlendirilmiştir. Son iki hastaya ameliyat sonrası kan transfüzyonu yapılmıştır. 34 kediden sekizi (%23,5) karaciğer kitlesinin rezeke edilemez olduğuna karar verilerek intraoperatif olarak ötenazi edilmiştir (hepatosellüler karsinomlar (n = 2), safra kanalı karsinomu (n = 3), hemanjiosarkomlar (n = 1), tanımlanmamış karsinom (n = 1) ve tanımlanmamış sarkom (n = 1)). Sebepler 8 kedinin 5’inde rapor edilmiş olup multilobar dağılım (n = 2), safra kanallarının majör tutulumu (n = 2) ve metastatik hastalık şüphesini (n = 1) içermektedir ve PMLT post-mortem histopatolojide doğrulanmıştır. İki vakada (hepatosellüler karsinomlar (n = 1), hemanjiyosarkomlar (n = 1)), majör vasküler yapıları içeren oldukça invaziv büyüme, kitlenin tamamen çıkarılmasını engellemiş ve sırasıyla kısmi karaciğer lobektomisi veya insizyonel biyopsi ile sonuçlanmıştır.

Tümör çapı ile inoperabilite arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p = .56). Cerrahi veya anestezi ile ilişkili komplikasyonlara bağlı intraoperatif ölümler bildirilmemiştir. Ameliyat öncesi anoreksi/hiporeksi nedeniyle dört kediye ameliyat sırasında özofagus tüpü yerleştirilmiş ve iki kediye ameliyat öncesi asit nedeniyle abdominal drenaj uygulanmıştır. 14/26 (%53,9) kedide ameliyatla ilgili kısa vadeli postoperatif komplikasyonlar (hastanede yatış sırasında) rapor edilmiştir.

Hafif komplikasyonlar (6/26; %23,1) arasında anoreksi/hiporeksi (2/26; %7,7), apati/letarji (1/26; %3,9), öğürme ve özofajit (1/26; %3,9), pankreatit (1/26; %3,9) ve hafif postoperatif asit (1/26; %3,9) yer almıştır. Kedilerin %15,4’ünde (4/26) orta derecede komplikasyonlar bildirilmiştir (kan transfüzyonu (n = 3), kan transfüzyonu ve nazogastrik tüp (n = 1)). Dört kedi (%15,4) karaciğer lobektomisinden sonraki 1 gün içinde ölmüştür (hipotermi ve hipotansiyon (n = 2), hipotermi ve anemi (n = 1), detaylı bilgi yok (n = 1)).

Nöroendokrin karsinomlu bir kediye ameliyattan 2 ay sonra adjuvan kemoterapi (karboplatin; 240 mg/m², 30 gün arayla iki kez IV) başlanmıştır. Metastatik hastalık nedeniyle safra kanalı karsinomu olan bir kediye karaciğer lobektomisinden 18 ay sonra bir Tirozin Kinaz reseptör inhibitörü (toceranib fosfat; dozaj ve süre belirtilmemiştir) başlanmıştır. Cerrahi uygulanmayan gruptaki bir kedide (hepatosellüler karsinom) biyopsi sonucu alındıktan sonra metronomik kemoterapi (talidomid, siklofosfamid, piroksikam) başlanmıştır.

Gross tümör morfolojisi

Masif ve nodüler PMLT’nin morfolojik sınıflandırması ve karaciğer lob dağılımı ile ilgili bilgiler Tablo 2 ve 3’te gösterilmiştir. Masif lezyonların %23,3’ünde (7/30) komşu loblara invazyon kaydedilmiştir. Bunlardan en sık sol medial ve sol lateral ipsilateral loblar (n = 2) ile sağ medial ve kuadrat loblar (n = 2) etkilenmiştir. İki tümör ekstrahepatik safra kanallarını tutmuştur (safra kanalı karsinomu (n = 1), tanımlanmamış karsinom (n = 1)): biri kistik kanaldan, diğeri ise ortak safra kanalından kaynaklanmıştır. Maksimum tümör çapı 31/40 (%77,5) vaka için bildirilmiştir ve 1 ila 15 cm (ortalama 5 cm) arasında değişmekte olup bunların %45,2’si 5 cm’yi aşmaktadır. İki vakada tüm lob etkilenmiştir. Histopatolojik gruplar arasında tümör çapı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p = .83).

Cerrahi olarak tedavi edilen hastaların 30/34’ünde (%88,2) cerrahi sınırlar değerlendirilmiştir. Histopatolojik grup (p = .41) veya tümör çapından (p = .90) bağımsız olarak çoğu tümör 21/30 (%70) tam olarak eksize edilmemiştir. Tam eksizyon 9/30 (%30) kedide belgelenmiştir. Tam eksizyon ile lokal nüks arasında anlamlı bir korelasyon bulunmamıştır (p = .88). Tam eksizyon daha uzun sağkalım süresi ile ilişkili değildi (p = .84). Mezenterik lenf nodu metastazları 1 hepatosellüler karsinomda (%2,5) histopatolojik olarak doğrulanırken, diğer iki vakada (tanımlanmamış karsinom (n = 1), safra kanalı karsinomu (n = 1)) (%5) görünümlerine dayanarak intraoperatif olarak intraperitoneal metastazlardan (periton, mezenter, omentum, dalak) şüphelenildi.

Takip bilgileri

Abdominal ultrasonografide 4/14 (%28,6) kedide (safra kanalı karsinomu [n = 1], nöroendokrin karsinom [n = 1], hepatosellüler karsinom [n = 1] ve fibrosarkom [n = 1]) lokal nüksden şüphelenildi. Ultrason eşliğinde yapılan İİAB biyopsisi hepatosellüler karsinomlu kedide nüks ile uyumluydu. Ameliyattan nükse kadar geçen ortalama süre 151 gün (aralık, 79-684 gün; ortalama 266 gün) iken, ameliyattan metastaza kadar geçen ortalama süre (3/14; %21,4) 186 gündü (aralık, 79-479 gün; ortalama 248 gün). Her üç vakada da (safra kanalı karsinomu [n = 2], fibrosarkom [n = 1]), metastazların abdominal ultrasonografide intraperitoneal (omentum, ince bağırsak, yaygın) olduğundan şüphelenilmiş ve sadece bir vakada (safra kanalı karsinomu) sitolojik doğrulama yapılmıştır.

Kesin tanı tarihinden itibaren sansürlenen vakalar (hala hayatta olan veya takibi kaybedilen) için ortalama takip süresi 457 gündü (aralık, 246-962 gün).

Sağkalım süresi

Cerrahi grubunda, ortalama sağkalım süresi (MST) kesin tanı tarihinden (karaciğer lobektomisi) itibaren 375 gün (aralık, 0-2033 gün; ortalama, 732,9 gün) olmuştur. Ameliyatsız grupta, kesin tanı tarihinden (biyopsi örneklemesi) itibaren MST 16 gündü (aralık, 0 ila 81 gün; ortalama, 33,8 gün). Ameliyat grubundaki kedilerin kesin tanı tarihinden itibaren hayatta kalma süreleri (p = .002) ameliyat yapılmayan gruptaki kedilere kıyasla önemli ölçüde daha uzundu.

Hepatoselüler karsinomlu kedilerin kesin tanı tarihinden itibaren MST süresi 868 gündü (aralık, 1 ila 2033; ortalama, 987,9 gün). Buna karşılık, safra kanalı karsinomlarının kesin tanı tarihinden itibaren MST süresi 270 gündür (aralık, 0-889; ortalama, 338,2 gün). Ancak, MST’deki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p = .06). Sağkalım analizine, kesin tanı tarihinden itibaren 246 gün sağkalım süresi olan nöroendokrin karsinomlu bir kedi dahil edilmiştir. Primer mezenkimal tümörlerin tanı tarihinden itibaren medyan sağkalım süresi 16 gündür (aralık, 1 ila 427; ortalama, 143,3 gün).

En fazla sayıda histopatolojik ve tedavi grubunu yansıtan Kaplan-Meier sağkalım verileri Şekil 1 ve 2’de özetlenmiştir. Veri toplama kapanış tarihinde, cerrahi grubundaki 2 kedi (%7,7) hala hayattayken, 15 kedi (%57,7) ölmüş ya da ötenazi uygulanmış ve cerrahi grubundaki dokuz kedi (%34,6) takip dışı kalmıştır. Lokal nüks veya metastatik hastalığı olan tüm kedilerden hiçbirinin veri toplama kapanış tarihinde hayatta olduğu bildirilmemiştir (ölü [n = 3], takip kaybı [n = 3]). Ameliyat yapılmayan gruptaki hastaların hiçbiri hayatta değildi.

Primer nonhematopoietik malign karaciğer tümörleri (PMLT) kedilerde nadiren teşhis edilir. Bu retrospektif çalışmada, 22 yıllık bir süre içinde (2000-2021) kendi kurumlarında PMLT’li 40 kedi sunulmuştur. Bulgularımız, karaciğer lobektomisinin PMLT için etkili bir tedavi seçeneği olduğunu ve hepatosellüler karsinom ve safra kanalı karsinomu olan kediler için sağkalım sürelerinin uzadığını göstermektedir.

Bu çalışmada PMLT’li kedilerin belirtileri, klinik prezentasyonu ve laboratuvar bulguları, kedi karaciğer tümörlerine ilişkin önceki raporlarla büyük ölçüde tutarlıydı.^{2,5,7,11,14,16,18} Ayrıca, hematopoetik tümörler (örn. hepatik lenfoma) her yaşta ve hatta (çok) genç kedilerde ortaya çıkabilirken, PMLT’nin ağırlıklı olarak orta yaşlı ve yaşlı kedilerde görüldüğü tahmin edilmektedir.^{2,3,7,9,14,19} Buna göre, bu çalışmada kedilerin %75’i 10 yaşından büyüktü. Mevcut çalışmada PMLT’li kedilerin klinik belirtileri ve laboratuvar bulguları tipik olarak spesifik değildi ve özellikle sarılık (%12,5) ve karaciğer enzim yüksekliği (%42,1) hastaların sadece küçük bir kısmında mevcuttu. Serum bilirubin seviyesi sadece 26/40 (%65) kedide değerlendirilmiş olsa da, bunların %84,6’sında yükselmiştir ve PMLT için karaciğer enzim yükselmelerinden daha hassas bir işaret olabilir.

Sitolojik inceleme, sadece 6/17 (%35,3) vakada histopatolojik sonuçlarla uyumlu olduğu için PMLT’nin kesin tanısı için kullanımı sınırlı olmuştur. Benzer sonuçlar, %33 ila %51 arasında değişen oldukça düşük bir doğruluk oranı bildiren önceki çalışmalarda da bulunmuştur.^14,20–22 Roth (2001)²³ tarafından bildirilen %86’lık yüksek doğruluk oranı, daha önceki bir çalışmada sitolojik numune alma yönteminin tam olarak belirtilmemesinin sonuçları olumlu yönde etkilemiş olabileceği gerekçesiyle eleştirilmiştir.²⁰ Dolayısıyla sitolojik değerlendirme faydalı olabilir, ancak sonuçların dikkatle yorumlanması gerekir.²¹ Özellikle zayıf eksfolyatif tümörlerde ve kaviteli lezyonlarda histopatolojik inceleme altın standart olmaya devam etmektedir.^14,18,21,23

Bu çalışmada en sık hepatoselüler karsinom (%42,5) görülmüştür. Primer hepatik sarkomlar bu çalışmada daha az sıklıkta teşhis edilmiştir (%15) ve hemanjiosarkom, önceki raporlara benzer şekilde en sık görülen mezenkimal tümör tipidir.^2,4,6,7 Kedilerde en sık görülen malign hepatobiliyer tümör hakkında bir fikir birliği yoktur. Daha eski bir çalışma hepatoselüler karsinomların en yaygın olduğunu bildirirken,⁴ daha yeni çalışmalar safra kanalı karsinomlarını kedilerde en yaygın PMLT olarak tanımlamıştır.^2,6,7,10 Masif, tüm histopatolojik gruplarda en yaygın morfolojik bulgudur. Bu durum, malign tümörlerin çoğunun (%58,3) diffüz morfolojiye sahip olduğunu bildiren kedilerde yapılan önceki çalışmalarla tezat oluşturmaktadır.⁶

Bu çalışmada, intrahepatik tümörlerin %54,2’si sol taraftaydı. Bu bulgu, sağ taraftaki lobların %46,7 oranında etkilendiği kedilerde yapılan önceki bir çalışmadan farklıdır,¹⁴ ancak köpeklerdeki sonuçlarla tutarlıdır.^13,15,24,25 Ancak köpeklerden farklı olarak,²⁵ çalışma popülasyonumuzda öncelikle karaciğerin sol medial lobu (%25) etkilenmiş, bunu sol lateral ve sağ medial karaciğer lobları (her biri %22,5) izlemiştir. Ekstrahepatik safra kanallarını içeren malign tümörler çalışmamızda nadirken (%5), önceki çalışmalarda daha yüksek oranlar (%13,3 ila %52,9) bildirilmiştir.^2,4,6,9 Bununla birlikte, köpek çalışmalarında benzer şekilde %2¹⁵ ve %8,3²⁴ gibi düşük oranlar bildirilmiştir.

Metastatik oran ve patern tümörün tipine ve morfolojisine bağlıdır.^16,18 Köpeklerde, masif hepatoselüler karsinomlarda %4,8 ila %61,^13,15,25 safra kanalı karsinomlarında %88,^15,24 sarkomlarda %86¹⁵ ve hepatik karsinoidlerde %93 metastatik oranlar bildirilmiştir.¹⁵ En sık bildirilen metastatik bölgeler epitelyal tümörler için bölgesel lenf nodları, akciğerler ve periton, mezenkimal tümörler için ise dalaktır.^13,15,24,25

Kediler için malign hepatobiliyer tümörlerde metastatik oranlar ve bölgeler hakkında sınırlı bilgi mevcuttur. Patnaik (1992) kedilerdeki epitelyal neoplazmların %56’sında ekstrahepatik metastazlar bildirmiştir; en yaygın metastatik bölgeler intraperitoneal (vakaların >%50’si), akciğer, lenf nodları ve dalaktır.⁶ Bazı raporlara göre, hepatosellüler karsinomlar biliyer neoplazmlardan daha düşük metastatik orana sahipken,^6,14 kedilerde hemanjiosarkomlar ve hepatobiliyer nöroendokrin karsinomlar yüksek metastatik potansiyele sahiptir.^1,6,9,12

Bu çalışmada, mezenterik lenf nodu metastazları hepatosellüler karsinomlu 1 (%2,5) kedide histopatolojik olarak doğrulanmış ve diğer üç vakada (hepatik lenf nodları [n = 1], intraperitoneal [n = 2]) (%7,5) başvuru/tanı anında ultrasonografi veya intraoperatif olarak şüphelenilmiştir. Dolayısıyla, tanı anındaki metastatik oran %2,5 ile %10 arasında değişebilir. Üç (%21,4) kedide ameliyattan ortalama 186 gün sonra intraperitoneal metastatik hastalık gelişmiştir (safra kanalı karsinomu [n = 2], fibrosarkom [n = 1]). Metastaz oranları düşüktür ancak tutarsız evreleme prosedürleri ve ameliyat sonrası takip nedeniyle bu çalışmada düşük tahmin edilmiş olabilir. Pulmoner metastazların^1,16,18 BT ile taranması yalnızca %37,5 (15/40) kedide ve %5’lik (2/40) bir azınlıkta üç boyutlu radyografi ile gerçekleştirilmiştir.

Abdominal ultrasonografi, küçük hayvanlarda hepatobiliyer neoplazmların tanımlanması ve karakterizasyonu için yaygın olarak önerilmektedir¹⁶ ve vakaların çoğunda (%82,5) kullanılmıştır. Bununla birlikte, ultrasonografinin evreleme ve cerrahi planlama için ciddi sınırlamaları vardır.^12,26 Bu nedenle, özellikle yaygın veya multifokal hepatobiliyer hastalıklarda daha doğru değerlendirme için kesitsel görüntüleme (MRI, CT) düşünülmelidir.^{1,13,16,18,26,27} Çalışmamızda, kedilerin büyük bir kısmı (%23,5) rezeke edilemeyen neoplazmlar nedeniyle ameliyat sırasında ötenazi edildi. Rezektabilitenin cerrahın deneyimine ve uzmanlığına bağlı olmasının yanı sıra, bu vakaların hiçbirinde ameliyat öncesi BT veya MRI taraması yoktu. Ameliyat öncesinde ileri görüntüleme yapılmış olsaydı bazı vakalarda sonuçların farklı olabileceğini varsayıyoruz.

Masif hepatik neoplazmlar için tercih edilen tedavi cerrahi rezeksiyondur^1,5,11,16 ancak yetersiz literatür nedeniyle gerçek faydası hala büyük ölçüde belirlenememiştir. Bu çalışmada, orta düzeyde (%11,8) cerrahi komplikasyon görülmüş ancak intraoperatif ölüm olmamıştır. Ancak, dört kedi (%15,4) karaciğer lobektomisinden sonraki 1 gün içinde ölmüştür. Bu oran, daha eski bir çalışmada ameliyat sırasında veya hastanede yatarken ölen PMLT’li kedilerin %86’sından daha düşüktür.² Köpeklerde, hepatosellüler karsinomlarda¹³ %4,8 ve ekstrahepatik biliyer neoplazide²⁸ %20 intraoperatif mortalite oranı ile %28,6 cerrahi komplikasyon bildirilmiştir. PMLT’li kedilerde yapılan önceki bir çalışmada 0,1 aylık (aralık, <1 gün-4 ay) oldukça düşük bir MST tanımlanmıştır.² Biz, cerrahi grubunda tanı tarihinden itibaren 375 günlük bir MST bildirdik; bu, cerrahi uygulanmayan gruptaki 16 güne kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti (Şekil 1). Cerrahi grubundaki 14 hepatoselüler karsinomda tanı tarihinden itibaren 868 günlük (2,4 yıl) uzun süreli MST bulduk, bu da Goussev ve arkadaşlarının yakın zamanda yaptığı bir çalışma ile tutarlılık göstermektedir. İlginç bir şekilde, hepatoselüler karsinom histopatolojik tanısı ile cerrahi olarak tedavi edilen altı kedide 2,4 (1-6,5) yıllık benzer uzunlukta MST bildirmişlerdir.¹⁴

Buna karşılık, masif hepatoselüler karsinomlu cerrahi olarak tedavi edilen köpekler için >1460 günlük (4 yıl) MST bildirilmiştir.¹³ Bu çalışmada, safra kanalı karsinomları, hepatoselüler karsinomlara kıyasla, istatistiksel olarak önemli ölçüde farklı olmasa da, 270 günlük (0,7 yıl) daha kısa MST’ye sahipti (Şekil 2). Buna karşılık, daha önceki bir çalışmada safra kanalı karsinomlu 10 kedinin tamamının ameliyat veya hastanede yatış sırasında öldüğü veya ötenazi uygulandığı bildirilmiştir.² Hepatobiliyer nöroendokrin karsinomlar için de aynı şekilde kötü sağkalım bildirilmiş olup 14/17 kedi perioperatif olarak ölmüştür.⁹ Çalışmamızda, nöroendokrin karsinomlu sadece bir kedi ameliyattan sonra yeterli takibe alınmış ve ameliyattan 246 gün sonra ölmüştür.

Bu çalışmanın çeşitli kısıtlamaları bulunmaktadır. Bugüne kadar kedi PMLT’si üzerine yapılan en büyük çalışma olmasına rağmen, farklı histopatolojik gruplardaki tümör sayısı hala nispeten azdır ve bu da tüm gruplar arasında istatistiksel karşılaştırmalar yapılmasını engellemiştir. Ayrıca, retrospektif doğası nedeniyle, kediler evreleme, tedavi veya takip için standartlaştırılmış protokoller almamış ve tedavi kararları bireysel klinisyenlerin tercihleri ve alışkanlıklarından etkilenmiştir. Ameliyat sırasında ötenazi uygulanan kediler sağkalım analizinden çıkarılmıştır, bu da sonuçları daha iyi prognoza sahip kedilerin dahil edilmesi yönünde saptırmış olabilir. Bununla birlikte, kesitsel görüntüleme ile daha iyi bir ameliyat öncesi planlama, ötenazi uygulanan kedilerin bazılarında daha iyi bir sonuçla sonuçlanmış olabilir.

SONUÇLAR VE KLİNİK ÖNEMİ

Bu çalışma, kedilerde kötü karakterize edilmiş bir dizi malign neoplazm hakkında değerli bilgiler sağlamakta ve terapötik karar verme sürecini iyileştirebilir. PMLT’li kedilerin klinik belirtileri ve laboratuvar bulguları tipik olarak spesifik değildir ve hiperbilirubinemi ve sitolojik tümör tanısı bir miktar gösterge sağlayabilse de, tanı histopatolojik doğrulamaya bağlıdır. Cerrahi müdahale, hepatoselüler karsinomlu kedilerde uzun sağkalım süresi ve iyi prognoz ile ilişkilendirilirken, safra kanalı karsinomlu kedilerde kabul edilebilir sağkalım süreleri ile ilişkilendirilmektedir. Bu nedenle, genel olarak, böyle bir tedavi düşünülmeli ve sahipleriyle tartışılmalıdır. Cerrahi olarak tedavi edilen PMLT’li kedilerde genel lokal nüks ve metastatik oranların düşük olduğu görülmektedir. Bununla birlikte, bu retrospektif çalışmanın küçük vaka sayısı ve standartlaştırılmamış protokolleri kesin sonuçlara varılmasına izin vermemektedir. Günümüzde çoğu hastanede evreleme ve cerrahi planlama için preoperatif abdominal ve torasik BT taramaları giderek daha fazla yapıldığından, daha iyi bir hasta seçimine yönelik etkileri hakkında daha fazla araştırma yapılmasını teşvik ediyoruz.

TEŞEKKÜRLER

Yazarlar, tüm katılımcı kurumlara, özellikle de vakaların çoğuna katkıda bulunan Hofheim Küçük Hayvan Kliniği’ne teşekkürlerini sunar. Ayrıca Vincent Wavreille’e ilk çalışma tasarımına katkısı ve Alexander Tichy’ye istatistiksel analizler boyunca verdiği destek için teşekkür ederiz.

ÇIKAR ÇATIŞMASI BEYANI

Bu makalenin yazarları, bu makalede sunulan verilerin yorumlanmasını veya sunumunu etkileyebilecek maddi veya maddi olmayan hiçbir çıkar çatışması olmadığını beyan etmiştir.

VERİ ERİŞİM BEYANI
Bu çalışmanın bulgularını destekleyen veriler, makul bir talep üzerine ilgili yazardan temin edilebilir.

ORCID
Viktoria Brandstetter https://orcid.org/0000-0003-2178-2075
Laura E. Selmic https://orcid.org/0000-0001-6695-6273
Carlos H. de Mello Souza https://orcid.org/0000-0003-4771-7829

1. Balkman C. Hepatobiliary neoplasia in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2009;39(3):617-625. doi:10.1016/j.cvsm.2009. 01.001

2. Lawrence HJ, Erb HN, Harvey HJ. Nonlymphomatous hepatobiliary masses in cats: 41 cases (1972 to 1991). Vet Surg. 1994;23(5):365-

368. doi:10.1111/j.1532-950X.1994.tb00496.x

3. Schmidt RE, Langham RF. A survey of feline neoplasms. J Am Vet Med Assoc. 1967;151:1325-1328.

4. Patnaik AK, Liu SK, Hurvitz AI, McClelland AJ. Nonhematopoietic neoplasms in cats. J Natl Cancer Inst. 1975;54(4):855-860.

5. Hammer AS, Sikkema DA. Hepatic neoplasia in the dog and cat. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1995;25(2):419-435. doi:10.1016/ S0195-5616(95)50035-X

6. Patnaik AK. A morphologic and immunocytochemical study of hepatic neoplasms in cats. Vet Pathol. 1992;29(5):405-415. doi:10.1177/ 030098589202900506

7. Post G, Patnaik AK. Nonhematopoietic hepatic neoplasms in cats: 21 cases (1983-1988). J Am Vet Med Assoc. 1992;201(7):1080-1082.

8. Diogenes TT, Rocha MA, Sampaio KO, Olinda RG, Nunes Pinheiro DCS, Sousa Filho RP. Primary gallbladder adenocarcinoma in a cat. Acta Sci Vet. 2020;48:48. doi:10.22456/1679-9216.101267

9. Patnaik AK, Lieberman PH, Erlandson RA, Antonescu C. Hepatobiliary neuroendocrine carcinoma in cats: a clinicopathologic, immunohisto- chemical, and ultrastructural study of 17 cases. Vet Pathol. 2005; 42(3):331-337. doi:10.1354/vp.42-3-331

10. Argenta FF, Mello LS, Caprioli RA, Pavarini SP, Driemeier D, Sonne L. Pathological and immunohistochemical aspects of primary hepatobili- ary neoplasms in cats. Pesqui Vet Bras. 2020;40(1):46-54. doi:10. 1590/1678-5150-pvb-6071

11. Johnson SE, Sherding RG. Diseases of the liver and biliary tract. Saun- ders Manual of Small Animal Practice. 3rd ed. Elsevier; 2006:747-809. doi:10.1016/B0-72-160422-6/50073-5

12. Culp WTN, Drobatz KJ, Glassman MM, Baez JL, Aronson LR. Feline visceral hemangiosarcoma. J Vet Intern Med. 2008;22(1):148-152. doi: 10.1111/j.1939-1676.2008.0022.x

13. Liptak JM, Dernell WS, Monnet E, et al. Massive hepatocellular carci- noma in dogs: 48 cases (1992-2002). J Am Vet Med Assoc. 2004; 225(8):1225-1230. doi:10.2460/javma.2004.225.1225

14. Goussev SA, Center SA, Randolph JF, Kathrani A, Butler BP, McDonough SP. Clinical characteristics of hepatocellular carcinoma in 19 cats from a single institution (1980–2013). J Am Anim Hosp Assoc. 2016;52(1):36-41. doi:10.5326/JAAHA-MS-6289

15. Patnaik AK, Hurvitz AI, Lieberman PH. Canine hepatic neoplasms: a clinicopathologic study. Vet Pathol. 1980;17(5):553-564. doi:10. 1177/030098588001700504

16. Liptak JM. Hepatobiliary tumors. In: Vail DM, Thamm DH, Liptak JM, eds. Withrow & MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology. 6th ed. Elsevier; 2019:454-459.

17. Follette CM, Giuffrida MA, Balsa IM, et al. A systematic review of cri- teria used to report complications in soft tissue and oncologic surgical clinical research studies in dogs and cats. Vet Surg. 2020;49(1):61-69. doi:10.1111/vsu.13279

18. Selmic LE. Hepatobiliary neoplasia. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2017;47(3):725-735. doi:10.1016/j.cvsm.2016.11.016

19. Gabor L, Malik R, Canfield P. Clinical and anatomical features of lym- phosarcoma in 118 cats. Aust Vet J. 1998;76(11):725-732. doi:10. 1111/j.1751-0813.1998.tb12300.x

20. Wang KY, Panciera DL, Al-Rukibat RK, Radi ZA. Accuracy of ultrasound-guided fine-needle aspiration of the liver and cytologic findings in dogs and cats: 97 cases (1990–2000). J Am Vet Med Assoc. 2004;224(1):75-78. doi:10.2460/javma.2004.224.75

21. Bahr KL, Sharkey LC, Murakami T, Feeney DA. Accuracy of US-guided FNA of focal liver lesions in dogs: 140 cases (2005–2008). J Am Anim Hosp Assoc. 2013;49(3):190-196. doi:10.5326/JAAHA-MS-5851

22. Cole TL, Center SA, Flood SN, et al. Diagnostic comparison of needle and wedge biopsy specimens of the liver in dogs and cats. J Am Vet Med Assoc. 2002;220(10):1483-1490. doi:10.2460/javma.2002.220.1483

23. Roth L. Comparison of liver cytology and biopsy diagnoses in dogs and cats: 56 cases. Vet Clin Pathol. 2001;30(1):35-38. doi:10.1111/j. 1939-165X.2001.tb00254.x

24. Patnaik AK, Hurvitz AI, Lieberman PH, Johnson GF. Canine bile duct carci- noma. Vet Pathol. 1981;18(4):439-444. doi:10.1177/030098588101800403

25. Patnaik AK, Hurvitz AI, Lieberman PH, Johnson GF. Canine hepato- cellular carcinoma. Vet Pathol. 1981;18(4):427-438. doi:10.1177/ 030098588101800402

26. Wormser C, Reetz JA, Giuffrida MA. Diagnostic accuracy of ultra- sound to predict the location of solitary hepatic masses in dogs: ultra- sound localization of hepatic masses in dogs. Vet Surg. 2016;45(2): 208-213. doi:10.1111/vsu.12436

27. Marolf AJ. Computed tomography and MRI of the hepatobiliary sys- tem and pancreas. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2016;46(3): 481-497. doi:10.1016/j.cvsm.2015.12.006

28. Mehler SJ, Mayhew PD, Drobatz KJ, Holt DE. Variables associated with outcome in dogs undergoing extrahepatic biliary surgery: 60 cases (1988-2002). Vet Surg. 2004;33(6):644-649. doi:10.1111/j. 1532-950X.2004.04087.x

Makaleye atıfta bulunmak için: Brandstetter V, Schmidt JM, Findji L, et al. Feline primary nonhematopoietic malignant liver tumours: A multicenter retrospective study (2000–2021). Vet Comp Oncol. 2023;21(2):191‐199. doi:10.1111/vco.12874