Kedi Aşı Yeri Sarkomunun Masitinib Ile Tedavisine Medikal Bir Yaklaşım: Vaka Sunumu

Mart 2012’de, 8 yaşında, kısırlaştırılmış ve aşılanmış, 4 kg ağırlığındaki erkek European Shorthair cinsi kedi, 2 cm derinliğinde, 3×6 cm boyutlarında torakodorsal deri altı tümörü ile muayeneye getirildi. Tümör, palpasyonda ağrısız, sert ve multinodülerdi, derin dokulara yapışıktı ve hasta sahiplerine göre yaklaşık 1-2 ay içinde hızlı bir ilerleme göstermişti. Bu torakodorsal bölgeye yapılan enjeksiyonlar, en son bir yıl önce, bulaşıcı kedi nezlesi, calicivirus, panlökopeni, kedi lösemi virüsü ve kuduza karşı aşı yapılırken yapılmıştı. İlaveten yapılan muayenelerden alınan sonuçlar normal olmakla birlikte şu şekildeydi: satellit adenopati yoktu, röntgen muayenesinde pulmoner metastaz görülmedi, kedi lösemi virüsü negatifti ve kedi immün yetmezlik virüsü için yapılan kan testlerinin sonuçları ile hematoloji ve biyokimya değerleri normaldi. Hasta sahibinin maddi gücü nedeniyle bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme yapılmadı. FISS şüphesinin kuvvetle muhtemel olması ve tümörün hızlı bir şekilde ilerlemesi göz önünde bulundurularak, eksizyonel tümörden tanıyı netleştirmek amacıyla acilen geniş sınırlı cerrahi rezeksiyon uygulamak en iyi seçenekti. Vakit kaybını önlemek için önceden biyopsi yapılması gerekli görülmemiştir. Geniş sınırlı cerrahi eksizyon yapılmıştır. Perioperatif ağrı; opiyatlar ve non-steroid anti-inflamatuarlar kullanılarak, genelde yapıldığı gibi, takip edilmiştir. Eksizyon ne yazık ki tamamlanmamıştır. Tümörün 1×3 cm boyutunda, 0,5 cm derinliğinde, periferde yer alan ve ameliyat sonunda kalan küçük bir kısmı, yaygın doku hasarını ve dikişlerde aşırı gerginliği önlemek için çıkarılmadı. Bu küçük tümör, primer tümörün lokal bir uzantısıydı. Yapılan histolojik analiz neticesinde, kedi fibrosarkom kompleksi (malign fibröz histiositoma) lezyonu olduğu doğrulanmıştır, ancak eşlik eden pannikülit lezyon görülmemiştir. Tümör enkapsüle ve infiltratifti.

Potansiyel lokal nüks (6 ila 9 ay içinde vakaların %75’i) ve metastaz oluşumu (vakaların %25’i) riski nedeniyle prognoz saklı tutulmuştur. Medyan sağkalım 16 ila 19 ay olarak tahmin edilmektedir(4). Bu durumda adjuvan radyoterapi ve kemoterapi uygulanması kesinlikle gerekliydi ancak hasta sahipleri tarafından reddedilmiştir. Dikişler alındığında, kalan tümör çoktan yayılmış ve yarı yarıya büyümüştü. Hala ağrısız ve ödemsizdi, ancak sert ve multinodülerdi. Ameliyat sonrası enflamatuar reaksiyon belirtisi görülmemiştir. Hasta sahibine yeniden eksizyon, kemoterapi ve radyoterapi dahil olmak üzere çeşitli seçenekler sunuldu. Oncept IL-2 ile immünoterapi önerilmedi çünkü o sırada bu tedaviye henüz izin verilmemekteydi. Deneysel olarak hedefe yönelik Masitinib (Masivet 50®; AB Science, Paris, Fransa) tedavisi kabul edilmiş ve iki günde bir olmak üzere, 50 mg dozda, ağız yoluyla uygulanmıştır (endikasyon dışı reçete). Masitinib, TKI profiline sahip olduğu ve veterinerlik alanında kullanımına izin verildiği için seçilmiştir. Bu doz, kedilerde farmakokinetik ve toksisite hakkında yayınlanan önceki çalışmalara(10,11) ve kronik alerjik astımı olan kedilerle yapılan klinik bir çalışmaya dayanarak belirlenmiştir(12). Herhangi bir anti-enflamatuar ilaç reçete edilmemiştir. Köpeklerde masitinib kullanılırken böbrek ve karaciğer fonksiyonları firmanın talimatlarına göre takip edilmiştir. Bir ay sonra yeniden yapılan değerlendirmede tümörün stabil olduğu görülmüştür. İki ay sonra ise tümör kaybolmuştur. Tedavi, bulantı ve kusma gibi hafif yan etkiler görülmesi ve hasta sahibinin tatile çıkması nedeniyle üçüncü ayda hasta sahibi tarafından askıya alınmıştır. Yan etkiler esasen tedavinin ilk ayında görülmüş ve zamanla yoğunluğu giderek azalmıştır. Tedaviye devam etmek belki de uygun bir karar olabilirdi.

Şubat 2013’te, masitinib’in kesilmesinden 7 ay sonra, ameliyat izinin altında 1,5 cm çapında küre şeklinde tümöral nüks ortaya çıkmıştır. Masitinib tedavisine aynı dozda, yani iki günde bir olmak üzere, 50 mg dozunda, ağız yoluyla devam edildi. Herhangi bir anti-inflamatuar ilaç kullanılmadı. 3 hafta sonra tümörün stabilize olduğu ve palpasyonda yapışık olmadığı görüldü. Tedavi hasta tarafından iyi tolere edildiğinden, dozaj günde 50 mg olmak üzere (12,5 mg/kg/gün) iki katına çıkarıldı ve bu tedavi hafif bir iştah kaybı dışında hasta tarafından oldukça iyi tolere edildi. Beş hafta daha uygulanan tedavi neticesinde, en geniş çap üzerinden ölçüldüğünde, tümörün hafif de olsa gerilediği (1,3 cm çapında) görülmüştür. Tümörün neredeyse stabil olması üzerine cerrahi eksizyon uygulanmıştır. Adezyon olmaması prosedürü kolaylaştırmıştır. Histolojik analiz neticesinde, kedi fibrosarkom kompleksi (fibrosarkom sensu stricto) lezyonu tekrar doğrulanmıştır. Nükseden tümör nonenkapsüle ve lokal olarak infiltratifti. Ameliyat sonrası herhangi bir sorun gözlenmemiştir. Nükse karşı önleyici bir tedbir olarak masitinib tedavisi, birkaç yıldır güncel olarak dönüşümlü bir şekilde 50 mg dozunda uygulanmaya devam etmektedir. Kedide hala tam olarak bilinmeyen, olası uzun vadeli yan etkileri en aza indirmek için iki günde bir olmak üzere, başlangıç dozajına geri dönülmüştür. Bu tedavi bir yılı aşkın süredir hiçbir yan etki olmaksızın çok iyi tolere edilmiştir. Bugüne kadar hiçbir nüks kaydedilmemiştir. Özet olarak, bu çalışmada yer alan FISS vakasında masitinib kullanımının olumlu yönde terapötik bir etkisi olmuştur. Kullanılan doz, yani iki günde bir ve daha sonra günlük 12,5 mg/kg doz, iyi tolere edilmiştir. Sindirim sistemi üzerindeki ikincil etkiler çoğunlukla tedavinin ilk ayında görülmüştür. Bu etkiler kabul edilebilir seviyede ve geri döndürülebilirdi. Tedaviye alınan terapötik yanıt yaklaşık bir ay içinde ortaya çıkmıştır. Terapötik etkinlik, çoğu zaman daha çok dirence sahip olan nüks sırasında daha az belirgindi. Bu hastalıkta tercih edilen tedavi süresi birkaç yıl olabilir. Tedavi maliyeti uzun vadede oldukça makul seyretmektedir.

Bu terapötik test, FISS tedavisinde masitinib kullanımını açıklayan ilk çalışmadır. Masitinib burada veteriner hekimin sorumluluğu altında endikasyon dışı reçete edilmiştir. Bu nedenle masitinib ilk basamak tedavi olarak kullanılmamıştır. Herhangi bir başarısızlık durumunda, hasta sahipleri veteriner hekimi evcil hayvanlarını diğer tedavi seçeneklerinden mahrum bırakmakla suçlayabilirdi. Bu nedenle tümörün ilerlemesini durdurmak için iki kez cerrahi operasyon tercih edilmiştir. Nüks meydana geldiğinde, tümör stabilizasyonundan emin olunduktan sonra masitinib ile tedaviye devam edilmesi gerekli görülmemiştir. Buna ek olarak, masitinib ile ameliyat öncesi yapılan tedavinin yanı sıra, nükseden tümörün cerrahi eksizyonu neticesinde, adezyonun azaldığı görülmüştür. Ameliyatı kolaylaştıran bu gibi preoperatif tedavi, masitinib için uygun bir uygulama haline gelebilir. Güncel yayınlar nüks riskini azaltmak için çok geniş sınırlı cerrahi eksizyon önermektedir(4,5,13).

İlk ameliyat sırasında primer tümörün lokal uzantısı olan küçük bir tümör çıkarılamamıştır. Kuşkusuz, bu küçük tümör cerrahi sınır genişletilerek çıkarılabilirdi, ancak bu daha çok ağrıya ve cerrahi komplikasyonlara neden olurdu. Masitinib ile yapılan ilk tedavi esnasında, tümör ilacın kesilmesini takiben 7 ay içinde nüksetmiştir; bu da nüks için geçerli olan ortalama süreye tekabül etmektedir. Tedavinin kesilmesiyle birlikte masitinib’in etkisinin sona erebileceği varsayılabilir. Bu nedenle, masitinib şu anda çok uzun vadeli ve muhtemelen yaşam boyu uygulanacak önleyici bir tedbir olarak reçete edilmektedir. Masitinib’in FISS tedavisinde kullanımı bilimsel kanıtlara dayanmaktadır. Masitinib TKI olduğundan; c-Kit, Lyn ve PDGF ligandının, özellikle fibroblastlar için, önemli bir hücresel büyüme faktörü olan PDGFR gibi reseptörleri inhibe etmektedir(14). Veteriner hekimlik alanında kullanımına izin verilen TKI’ler arasında masitinib en selektif olanlardan biridir(15) ve kediler tarafından iyi tolere edilmektedir(11). Yakın zamanda, masitinibin antiproliferatif ve proapoptotik aktivitesi FISS hücrelerinde in vitro olarak kanıtlanmıştır(16,17). Bu etki aslında FISS hastalığında hiperaktive olan PDGFR’nin inhibe edilmesinin bir sonucudur. Bu büyüme faktörü reseptöründeki sinyal yolunun bloke edilmesi hücresel büyümeyi engellemektedir(16,17). Masitinib başka bir yöntem kullanılarak da etkili hale gelebilir. Son zamanlarda, mast hücreleri, tümöral mikroortamda inflamasyonu ve immünosupresyonu arttırdığı için tümör ve metastaz oluşumundaki rolleriyle ön plana çıkmıştır(18). Masitinib, mast hücresinn etkinliğini spesifik olarak inhibe ederek dolaylı yoldan antitümöral etki gösterebilir(18). İnsan tıbbındaki ana TKI ve aynı zamanda bir PDGFR inhibitörü olan imatinib, daha önce FISS hastalığının tedavisi için test edilmiştir. Sonuçlar hem in vitro hem de in vivo olarak olumluydu(9,19). Ortalama 2 aylık bir süre boyunca dört kedinin tedavisinde tümörün stabilize olduğu veya orta derecede gerilediği görülmüştür(9) Ancak, tedavi maliyetinin çok yüksek olması, başka çalışmaların da yapılmasını ve tedavinin veteriner hekimlik alanında uygulanmasını engellemiştir. Öte yandan, masitinib halihazırda veterinerlik alanında kullanımına izin verilmektedir ve günlük tedavi maliyeti açısından karşılaştırıldığında daha uygundur. Bu çalışmada bahsedilen vaka sunumunda içerik olarak yalnızca terapötik bir test bulunmaktadır. İlerleyen zamanlarda, çok sayıda hasta kedi üzerinde yapılması beklenen kapsamlı çalışmalarla birlikte, masitinib’in terapötik sonuçları daha net anlaşılacaktır. Tedaviye alınan yanıt, ilgili hücre tiplerine bağlı olabilir. Özellikle tedaviye yanıt veren hücresel tiplerin ve/veya buna bağlı belirteçlerin tespit edilmesi için daha kapsamlı ve daha ayrıntılı çalışmalar yapılabilir. Yukarıdaki tek bir klinik vakanın incelenmesi, fibrosarkom sensu stricto ile karşılaştırıldığında malign fibröz histiyositomun yüksek duyarlılığı üzerine herhangi bir sonuca varmak için yeterli değildir. Masitinibin terapötik potansiyeli farklı şekillerde karşımıza çıkabilir. İlk olarak, tümörün boyutunu küçültmek veya adezyonu azaltarak eksizyonu kolaylaştırmak için başlangıç veya ameliyat öncesi tedavide etkili olabilir. İkincil olarak, nüksün ve metastazın önlenmesinde veya tedavisinde faydalı olabilir. Üçüncül olarak da özellikle ameliyat edilemeyen FISS vakalarında radyoterapi, kemoterapi ve Oncept IL-2 ile immünoterapi gibi diğer tedavilerle birlikte ek bir tedavi olarak uygulanabilir. Tümörün kaybolmaması durumunda, hem ilerlemeyi kontrol altına alabilen hem de maliyet olarak uygun ve hasta tarafından oldukça iyi tolere edilen bir tedavinin mevcut olması tümörün stabilize edilmesi bakımından terapötik anlamda gerçekten önemlidir.

Buna karşılık, insan tıbbında çeşitli TKI’ler (imatinib ve pazopanib [Votrient®; GlaxoSmithKline, Brentford, Birleşik Krallık] dahil) şu anda dermatofibrosarkomların ve fibrosarkomların tedavisinde başarılı bir şekilde test edilmektedir; bunların her ikisi de PDGFR’nin anormal derecede aktive olduğu patolojilerdir(20 -23). İmatinib tedavisi neticesinde vakaların %50’sinde kısmi veya tamamen olumlu yanıt alındığı görülmüştür(22,23). TKI’lerin insan tıbbındaki bir başka endikasyonu da, bu vaka sunumunda da belirtildiği gibi, (21-23) adezyonun azaltılması yoluyla cerrahi eksizyonu kolaylaştırmak için 2 veya 3 ay boyunca preoperatif tedavi şeklinde uygulanmasıdır. Şu anda geliştirilmekte olan yeni TKI’ler kesinlikle bu sonuçları daha da olumlu hale getirecektir. Yakın tarihte, radyoterapi ve imatinib’e dirençli ancak başka bir TKI’ye (sorafenib) duyarlı dermatofibrosarkom vakası yayınlanmıştır(24). Sonuç olarak, TKI’lerin, özellikle de masitinib’in, nükseden FISS tedavisinde ve bu hastalığın önlenmesinde kullanımı hakkında çalışma yapmak ilginç bulgular ortaya çıkaracaktır. TKI’lerin, adezyonun azaltılması ve inoperabl FISS’in stabilizasyonu yoluyla tümörlerin cerrahi eksizyonunu kolaylaştırmak için preoperatif şeklinde kullanılması, tüm detaylarıyla araştırılmayı fazlasıyla hak etmektedir. Bu yayın, ”Medical approach to the treatment of feline injection site sarcoma with masitinib: a case report” adlı makalenin Türkçe çevirisidir.