| Patobiyoloji ve Toplum Bilimleri, Kraliyet Veteriner Koleji, Hertfordshire, Birleşik Krallık Yazışma adresi: Bu makale, Creative Commons Attribution License koşulları altında, orijinal çalışmaya uygun şekilde atıfta bulunulması koşuluyla, herhangi bir ortamda kullanım, dağıtım ve çoğaltmaya izin veren açık erişimli bir makaledir. © 2023 Yazarlar. Veterinary Clinical Pathology, American Society for Veterinary Clinical Pathology adına Wiley Periodicals LLC tarafından yayımlanmıştır. Bu makalenin İngilizce versiyonu için: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vcp.13255 |
ÖzetNazal tümörler tüm kedi neoplazmlarının %10’undan daha azını meydana getirir ve lenfoma, ardından adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinom en sık görülen tümörlerdir. Olfaktör nöroblastoma (ONB) da dahil olmak üzere nazal nöroektodermal tümörler nadiren rapor edilmiştir ve tümörijenezleri büyük ölçüde bilinmemektedir. Bu makalede, bir kedi ONB’sinin sitolojik, histolojik ve immünohistokimyasal özellikleri sunulmuştur. Ayrıca kedilerdeki nazal nöroendokrin neoplazmların patolojik incelemesini de paylaşmaktayız. Yedi yaşındaki Birman kedisi 8 aydır hapşırma, zaman zaman burun kanaması ve üst solunum yollarından gelen sesler nedeniyle muayene edildi. Bilgisayarlı tomografi (BT) görüntülemesinde, nazofarinkse uzanan, burun boşluğunu etkileyen ve genişleten 7 × 5 × 3 mm’lik irregüler bir kitle tespit edildi. Sitolojik olarak, neoplastik hücreler yuvarlak ila poligonaldi ve ince benekli kromatinli yuvarlak bir çekirdeğe, tek bir küçük nükleolusa ve bol miktarda ince soluk pembe granüller içeren bol miktarda soluk mavi sitoplazmaya sahipti. Hafif hücresel atipi, anizositoz ve hafif ila bazen orta derecede anizokaryoz özellikleri sergilediler. Rinoskopik biyopsilerde yoğun hücresel, malign nöroepitelyal neoplazm görüldü. Hücreler yoğun şekilde kümelenmiş trabeküller halinde yerleşmiş ve Homer Wright ve Flexner-Wintersteiner benzeri rosette formasyonu oluşturmuş, seyrek mitotik figürler ve az miktarda destekleyici fibrovasküler stroma görülmüştür. İmmünohistokimyasal incelemede neoplastik hücreler vimentin, sitokeratin AE1/AE3, COX-2 ve beta-tubulin açısından pozitif; S-100, kromogranin A, CD117 ve epitelyal membran antijeni (EMA) açısından negatif bulundu. Histolojik ve immünohistokimyasal bulgulara dayanarak ONB tanısı konmuştur. İlginç bir şekilde ve nazal karsinomlara benzer şekilde, neoplastik hücreler yaygın olarak COX-2’yi neo-eksprese etmiştir. Yazarların bilgisi dahilinde, kedi ONB’sinde COX-2’ye dair daha önce herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. ONB’nin kesin tanısı için histopatoloji ve immünohistokimya gereklidir. ANAHTAR KELİMELER |
VAKA SUNUMUYedi yaşındaki Birman kedisi 8 aydır hapşırma, zaman zaman burun kanaması ve üst solunum yollarından ses gelmesi nedeniyle muayene edildi. Bilgisayarlı tomografi (BT) incelemesinde, nazofarenkse uzanan ve burun kavitesini etkileyen ve genişleten 7 × 5 × 3 mm boyutlarında irregüler bir kitle tespit edildi. Rinoskopik olarak alınan biyopsiler Kraliyet Veteriner Koleji Patoloji ve Teşhis Laboratuvarlarına gönderildi. Biyopsi örneklerinden alınan impresyon yaymaları modifiye Wright boyası (Hematek 3000, Siemens, County Dublin, İrlanda) ile boyanmıştır. Sitolojik olarak, hücreler tek tek dağılmış hücreler ve bol miktarda serbest çekirdek ile küçük ila orta büyüklükte kümeler halinde yerleşmiştir (Şekil 1A). Ara sıra rosette benzeri formasyonlar kaydedilmiştir (Şekil 1B). Sağlam hücreler yuvarlak ila poligonaldi, ince benekli kromatinli yuvarlak bir çekirdeğe, 1-2 küçük belirgin nükleolusa ve ince soluk pembe granüllerle dolu bol miktarda soluk mavi sitoplazmaya sahipti. Hücreler hafif anizositoz ve hafif ila bazen daha orta derecede anizokaryoz sergilemiştir. Sitolojik tablo, çok sayıda serbest çekirdek, rosette benzeri formasyonlar ve minimal hücresel atipi göz önüne alındığında, kuvvetle muhtemel nöroendokrin kökenli karsinomu (karsinoid) düşündürmekteydi. |
| Kaudal nazal kaviteden alınan 1,3 × 1 × 0,5 cm boyutlarındaki rinoskopik biyopsiler alınmış, %4 formalin içinde fikse edilmiş, rutin olarak işlenmiş ve histopatolojik değerlendirme için hematoksilen ve eozin (H&E) ile boyanmıştır. Yoğun hücreli, malign neoplazma, az miktarda fibrovasküler stroma tarafından desteklenen yoğun şekilde kümelenmiş trabeküller oluşturmuştur. Neoplastik hücreler genellikle nöroendokrin tümöre benzeyen Homer Wright ve Flexner-Wintersteiner benzeri rosette formasyonu oluşturmaktaydı. Homer Wright rosette formasyonunda neoplastik hücreler prosesleriyle dolu bir lümeni çevrelerken, Flexner- Wintersteiner rosette formasyonunda neoplastik hücreler küçük sitoplazmik uzantıların çıkıntı yaptığı büyük ölçüde boş bir lümen meydana getirmiştir. Neoplastik hücreler poligonaldi, orta derecede belirgin sınırları ve orta seviyede eozinofilik, ince granüler sitoplazması vardı, genellikle küçük berrak vakuoller ve yoğun bazofilik çekirdek barındırıyordu (Şekil 2). Anizokaryoz ve anizositoz orta seviyedeydi ve 10 büyük büyütme alanda (2,37 mm2) hiç mitoz yoktu. Geniş kanama bölgeleri (örnekleme ile ilişkili) ve ara sıra uzun kolumnar psödostratifiye silli epitel (solunum epiteli) ile kaplı burun mukozası parçaları vardı. Bu nedenle mikroskobik görünüm büyük ölçüde nöroendokrin tümör veya alternatif olarak olfaktör nöroblastomayı (ONB) düşündürmekteydi. Neoplastik hücrelerin fenotipini belirlemek için formalinle sabitlenmiş parafine gömülü seri doku kesitleri kullanılarak immünohistokimya yapıldı. Antikor paneli vimentin, sitokeratin AE1/AE3, kromogranin A, sinaptofizin, III beta-tubulin, COX-2, S-100, CD117 (c-Kit) ve epitelyal membran antijenini (EMA) içeriyordu (Tablo 1). Kedi böbreği, adrenal bez, beyin ve deri pozitif kontrol olarak kullanılmıştır. |
| Negatif kontroller primer antikorun fosfat tamponlu salin solüsyonuyla değiştirilmesiyle elde edilmiştir. İmmünohistokimyasal incelemede neoplastik hücreler sitokeratin AE1/AE3 (Şekil 3A), vimentin (Şekil 3B), III beta-tubulin (Şekil 3C) ve COX-2 (Şekil 4) için pozitif; S-100, kromogranin A, CD117 ve EMA bakımından negatif bulunmuştur. Hem morfolojik hem de immünohistokimyasal özelliklere dayanarak ONB tanısı konmuştur (Tablo 2). İlginç bir şekilde, COX-2 neoplastik hücrelerin %95 kadarında sitoplazma içinde yaygın ve güçlü bir şekilde eksprese edilmiştir. Hem cerrahi rezeksiyon hem de radyoterapi önerildi; ancak hasta sahibi bu tedavi seçeneklerini reddetti. Günde bir kez 1 mg prednizolon (0,7 mg/kg) ile palyatif anti-enflamatuar tedavi reçete edildi. 8 ay sonra, kedi hayattaydı ancak inatçı hafif ila orta şiddette hapşırma ve sanguineous burun akıntısını tedavi etmek için her 2 ayda bir burun yıkama (fizyolojik salin solüsyonu) ile desteklendi. |
TARTIŞMANazal tümörler tüm kedi neoplazmlarının %10’undan daha azını oluşturmakta olup, en sık lenfoma, ardından adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinom rapor edilmektedir. Köpeklerde olduğu gibi, sinonazal tümör riski yaşla birlikte artar ve kısırlaştırılmış erkek kedilerde risk daha yüksektir.1 Nazal tümörlerin en yaygın klinik belirtileri tek taraflı veya iki taraflı serosanguinöz veya mukopurulent burun akıntısı ve ardından hapşırma, nefes darlığı ve oküler akıntıdır. İlerlemiş vakalar yüz deformitesi ve ekzoftalmusa neden olabilir.2 Bu nedenle, ayırt edici tanılar rinit, yabancı cisim impaksiyonu, osteomiyelit ve periodontal apseyi içermelidir.3 Nadiren, nöbetler, davranış değişiklikleri, daireler çizme, görme bozuklukları ve ataksiyi içeren nörolojik belirtiler görülür ve tümörün kribriform plakadan kraniyal tonoz ve beyne invazyonu ile ilişkilidir. Sinonazal neoplazinin doğru teşhisi, ileri tetkik için gerekli cerrahi biyopsi örnekleriyle birlikte radyografi ve BT gibi tanısal görüntüleme tekniklerinin kullanılmasını gerektirir.4 |
| Nazal nöroendokrin tümörler ve ONB, kediler de dahil olmak üzere veteriner türlerinde nadiren görülür ve tümörijenezleri büyük ölçüde bilinmemektedir. ONB, olfaktör nöroepitelden, tipik olarak kribriform plak seviyesinde ortaya çıkar, ancak kesin kökenleri bilinmemektedir. Kedilerde spontan ONB’lerle ilgili bir vaka serisi çalışmasında, Feline Leukemia virüsü için serolojik olarak pozitif olan hayvanlarda C tipi retroviral ekspresyon tespit edilmiştir5; ancak bu nedensel ilişki daha fazla araştırma gerektirmektedir.3 Hamster ve farelerde nitrozaminlerin deneysel olarak uygulanmasının bu türlerde ONB’lere neden olduğu rapor edilmiştir.2 Ayrıca, bu vakaların nadir görülmesi, mikroskobik tanı kriterlerinin net olarak tanımlanmamış olması ve hayvan türlerinde tümör derecelendirmesinin standart hale getirilmemiş olması nedeniyle klinik davranışları tam olarak anlaşılamamıştır ve öngörülmesi oldukça zordur. Bununla birlikte, klinik vaka raporları lokal olarak agresif tümörler olabileceklerini göstermektedir.6 Parker ve arkadaşları bölgesel lenf nodları, akciğerler, beyin ve kemiği metastaz için en yaygın uzak bölgeler şeklinde tanımlamıştır.3 Veteriner hekimlikte tedavi seçenekleri henüz standartlaştırılmamıştır ve başka yerlerde sadece trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü-beta (PDGFR-β), vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), sonic hedgehog yolağı ve tümör nekroz faktörü (TNF) ile ilişkili apoptozis indükleyici ligand (TRAIL) gibi terapötik moleküler hedeflere ilişkin vaka raporları yayınlanmıştır2. Bununla birlikte, cerrahi rezeksiyon ve adjuvan radyoterapi şimdiye kadar en yaygın kullanılan tedavi seçenekleridir. COX-2, meme tümörleri, hemanjiyosarkomlar, köpek mast hücre tümörleri ve köpek renal hücre karsinomları dahil olmak üzere köpek ve kedilerdeki çeşitli neoplazmlar için prognostik ve terapötik değeri olan iyi bilinen bir biyobelirteçtir.7 Yazarların bilgisi dahilinde, COX-2 aşırı ekspresyonu sadece köpek nazal karsinomları için rapor edilmiştir.8,9 Bununla birlikte, COX-2’nin nöroendokrin ve nöroektodermal tümörler de dahil olmak üzere köpek ve kedi nazal neoplazmlarında8-10 prognostik belirteç olarak nasıl bir rol oynadığını kanıtlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. |
| Mikroskobik görünüşleri bakımından, ONB’ler sitolojik olarak, hücrelerin çoğunun parçalandığı nöroendokrin karsinomlara çok benzemekte ve küçük kümeler halinde bulunan sağlam hücreler ile sitoplazma zemininde serbest çekirdekler şeklinde görülmektedir. Histolojik olarak, köpek ve kedilerdeki ONB’ler tipik olarak sınırlı lobüller halinde büyür ve ekstraselüler nörofibriler matriks varlığıyla psödorosetler ve Rosette benzeri formasyonlar oluşturur. Rosette benzeri formasyonları kedi türlerinde daha yaygın rapor edilmiştir.6 |
| İnsanlarda, ONB’ler için derecelendirme sistemi (Haym’s) ve klinik evreleme sistemi (Kadish’s) mevcuttur.2,6 İlki bu neoplazmları dört grade’e (I-IV) ayırır ve hücresel pleomorfizm, mitotik indeks, büyüme paterni (Homer Wright psödorosetlerine karşı Flexner-Wintersteiner rosette benzeri formasyonlar), nekroz ve mineralizasyonun varlığı veya yokluğunu dikkate alırken, ikincisi ONB’yi tümör uzantısına göre üç grade’e (A-C) ayırır ve bunları hayatta kalma olasılığı (yüzde olarak ifade edilir) ile ilişkilendirir. İnsan, kedi ve köpeklerdeki ONB’lerin çoğu, insan muadillerine kıyasla kedi ve köpek tümörlerinde daha yüksek mitotik aktivite ve daha fazla nekroz görülmesine rağmen iyi differansiye olmuştur (grade II ve III olarak sınıflandırılmıştır). 2,6 Ek olarak, Brosinski ve arkadaşları Haym’ın derecelendirme sisteminin veteriner hekimlikte ONB için, özellikle de bu neoplazmın nüksünü tahmin etmek için yararlı olabilecek faydalı bir prognostik belirteç olduğu sonucuna varmıştır.6 Ancak, daha fazla kanıt için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. |
| Mikroskobik ayırıcı tanılar, özellikle az differansiye ONB’lerde, epitelyal, mezenkimal ve yuvarlak hücre kökenli tümörleri içerir: nöroendokrin karsinom (karsinoid) ve keratinize olmayan skuamöz hücreli karsinom; sinonazal malign melanom, rabdomyosarkom, az differansiye sinovyal sarkom ve son olarak ekstramedüller plazmasitom ve T hücre kökenli nazal lenfoma.2 Karsinoidler olarak da adlandırılan nöroendokrin karsinomlar, çeşitli dokular boyunca dağılmış yerleşik nöroendokrin hücre alt gruplarından köken alır (örneğin, gastrointestinal enteroendokrin hücreler, safra veya solunum epitelleri, bazal foliküler hücreler, vb.) Evcil türlerde nadiren rapor edilirler ancak köpeklerin ve atların burun boşluğunda tespit edilmişlerdir.1 Farklı hayvan türlerindeki burun dışı yerleşim yerleri arasında böbrek,11 meme bezi, 12 ve mide13 (köpekler), duodenum (bir kedi), 14 karaciğer ve safra kesesi15 (bir inek), deri, 16 ve solunum yolu17 (kediler) bulunmaktadır. Histolojik olarak, endokrin tipi büyüme paterninin yanı sıra değişken mitotik figürler ve mineralizasyon içeren veya içermeyen nekrotik bölgeler nedeniyle ONB’lere benzeyebilirler. Ancak nöroendokrin karsinomlarda neoplastik hücreler sitokeratin ile daha düzenli boyanır ve daha belirgin kromogranin A ve sinaptofizin-pozitif sitoplazmatik nörosekretuar granüller içerir.18,19 |
| Melanomları (özellikle anaplastik ve amelanotik) ve rabdomiyosarkomları (nöroendokrin markerleri eksprese edebilen) ONB’lerden ayırt etmek için spesifik immünohistokimya markerleri de gereklidir. Melanomun doğrulanması için S-100, vimentin ve/veya melan-A veya HMB45 için immünohistokimya (IHC) zorunlu iken, rabdomiyosarkom tanısı için aktin ve desmin gereklidir. Son olarak, nazal lenfomalar spesifik lenfosit belirteçleri (CD3 ve CD20 veya CD79a) için pozitif olarak işaretlenecek ve kromogranin A ve sinaptofizin için negatif olacaktır.2 Olfaktör nöroblastomların köpeklerde, kedilerde, atlarda ve insanlarda Nöron Spesifik Enolaz (NSE) ile tutarlı bir şekilde laboratuvarda işaretlendiği ancak farelerde işaretlenmediği ve köpeklerde, kedilerde ve insanlarda NSE’den çok daha spesifik görünen mikrotübül ilişkili protein 2 (MAP-2) veya sınıf III beta-tubulin ile işaretlendiği rapor edilmiştir.2,6 Bu nedenle, burada bildirilen vaka ONB olarak teşhis edilmiştir. ONB’ler kromogranin A veya sinaptofizin gibi nöroendokrin belirteçler bakımından da pozitif olabilir, ancak bunlar nöroendokrin karsinomlarda (karsinoidler) daha yaygın olarak pozitiftir.18,19 İlginç bir şekilde, bu vaka en yaygın nöroendokrin belirteçler olan kromogranin A ve sinaptofizin bakımından negatifti; bu da nöroendokrin neoplazmı ekarte etmeden önce III beta-tubulin gibi diğer antikorların kullanılması gerektiğine işaret etmektedir. Sitokeratinlerin (CAM5.2, AE1/AE3) atlarda bulunmadığı, ancak köpek, kedi ve insanlarda pozitif olarak tespit edilebildiği rapor edilmiştir. 2 Ancak, EMA ve karsinoembriyonik antijen (CEA) sürekli olarak negatiftir ve elektron mikroskopisi ile birlikte ONB’lerin teşhisinde yararlı bir doğrulama aracı görevi görecektir.2,6 Dolayısıyla, EMA negatifliği mevcut vakada ONB tanısını destekler niteliktedir. ONB’lerin neoplastik hücrelerde kolayca gözlemlenebilen spesifik ultrastrüktürel özellikleri arasında mikrotübüler nörofilamentler içeren nörit benzeri oluşumlar ve sitoplazmik, perinükleer elektron yoğun salgı granülleri yer almaktadır.6 Bununla birlikte, elektron mikroskobu çoğu tanı laboratuvarında kolayca bulunmaz. Vimentin immünolabelingi köpeklerde, kedilerde ve insanlarda büyük ölçüde görülmez, ancak atlarda kısmen pozitif olduğu rapor edilmiştir.2 Son olarak, peri-tümöral hücreler, sustentaküler hücreler gibi, köpeklerde, kedilerde, atlarda ve insanlarda S100 ve daha az sıklıkla glial filament asidik protein (GFAP) bakımından pozitif olarak tespit edilirken, farelerde tespit edilmemiştir. 2,6 |
| İnsanlarda nöroendokrin tümörler bakımından prognostik bir belirteç olan CD117 (C-Kit), kedi veya köpek nöroendokrin neoplazmlarının tanımlanması amacıyla henüz araştırılmamıştır.20,21 Bu marker için IHC mevcut vakada negatifti, bu da bu markerin prognoz için yararlı bir marker olmadığını gösterir, ancak yine de daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir. Özet olarak, sitolojik, histolojik ve immünohistokimyasal bulgulara dayanarak bir kedide ONB teşhisi konulmuştur. Teşhisten on iki ay sonra kedi hayattaydı ancak tümörün varlığıyla ilişkili üst solunum yolu semptomları devam etmekteydi. İlginç bir şekilde ve nazal karsinomlara benzer şekilde, neoplastik hücreler yaygın olarak COX-2’yi neo-eksprese etmiştir. Yazarların bilgisi dahilinde, nazal nöroepitelyal neoplazmda COX-2 ekspresyonuna dair daha önce herhangi bir kanıt bulunmadığından, COX-2 selektif ilaçların adjuvan tedavi olarak kullanılması faydalı olabilir. Kedi nazal nöroektodermal tümörlerinin COX-2’yi de içerecek şekilde daha kapsamlı immünohistokimyasal karakterizasyonunun yapılması gerekmektedir. Son olarak, nazal ONB ile karsinoid arasında kesin bir tanıya ulaşmak için histopatoloji ve immünohistokimya yapılması gerekmektedir. |
TEŞEKKÜRLERYazarlar, Londra Francis Crick Enstitüsü’ndeki Deneysel Histopatoloji Platformu’na ve Londra Moorfield Hastanesi, UCL Oftalmoloji Enstitüsü’nden Bayan Samanta Fonseca ve Dr. Caroline Thaung’a immünohistokimyasal analizlerdeki yardımları için teşekkür eder. FİNANSMANBu araştırma kamu, ticari veya kâr amacı gütmeyen sektörlerdeki finansman kuruluşlarından herhangi bir hibe almamıştır. ÇIKAR ÇATIŞMASI BEYANIYazarlar, bu makalenin araştırması, yazarlığı ve/veya yayını ile ilgili olarak herhangi bir potansiyel çıkar çatışması beyan etmemişlerdir. ORCIDBernat Martí-García https://orcid.org/0000-0001-9158-8097 |
KAYNAKÇA
|
| Bu makaleye atıfta bulunmak için: Martí-García B, Priestnall SL, Holmes E, Suárez-Bonnet A. Olfactory neuroblastoma in a domestic cat and review of the literature. Vet Clin Pathol. 2023;52:521- 526. doi:10.1111/vcp.13255 |
