Tiffany Wormhoudt Martin(1), Lynn Griffin(1), James Custis(2), Stewart D. Ryan(3), Mary Lafferty(4),
Mary-Keara Boss(1)Daniel Regan(5), Sangeeta Rao(4), Del Leary(1), Stephen J. Withrow(4), Susan M. LaRue(1)
(1)Çevre ve Radyolojik Sağlık Bilimleri Bölümü, Veteriner Hekimliği ve Biyomedikal Bilimler Fakültesi, Colorado Eyalet Üniversitesi, Fort Collins, Colorado
(2)Radyasyon Onkolojisi Bölümü, VCA Hayvan Hastalıkları Teşhis Kliniği, Dallas, Teksas
(3)Klinik Veteriner Bilimleri, Melbourne Üniversitesi, Victoria, Avustralya
(4)Klinik Bilimler Bölümü, Veteriner Hekimliği ve Biyomedikal Bilimler Fakültesi, Colorado Eyalet Üniversitesi, Fort Collins, Colorado
(5)Mikrobiyoloji, İmmünoloji ve Patoloji Bölümü Veteriner Hekimliği ve Biyomedikal Bilimler Fakültesi, Colorado Eyalet Üniversitesi, Fort Collins, Colorado
İlgili Kişi
Tiffany Wormhoudt Martin, Çevre ve Radyolojik Sağlık Bilimleri Bölümü, Veteriner Hekimliği ve Biyomedikal Bilimler Fakültesi, Colorado Eyalet Üniversitesi, Fort Collins, CO, ABD.
E-posta: tiffany.martin@colostate.edu
Çeviri: Ece Yağcı
ÖZET
Köpek apendiküler osteosarkomu genellikle uzuv ampütasyonu ile tedavi edilmektedir; ancak, çoğu zaman belli bir hasta grubuna ampütasyon yerine uzvu kurtarmaya yönelik seçeneklerin uygulanması beklenir veya gerekir. Stereotaktik vücut radyoterapisi (SVR) ile tedavi edilen 123 hastayı ve uygulama yapılan 130 bölgeyi inceledik. 98 köpekten 82’sinin (%84) topallığı, ortalama 6 ay içinde, 3 haftalık bir sürede azami derecede iyileşme gösterdi. Ampütasyon veya nekropsiden alınan örneklerin histopatolojik incelemesi sonucunda, uzuvların %50’sinde %80’den fazla tümör nekrozu olduğu görülmüştür. Bu sonuçlar, lokal hastalık kontrolü ile uyumludur. Tedaviye tepkileri ölçülebilir hastaların %41’inde kırık vardı ve %21’ine tedaviden sonra ampütasyon yapılmıştır. Tümör örmeği alınmayanlara (sayı = 50) kıyasla, ince iğne aspirasyonu (sayı = 52) ve kalın iğne biyopsisi (sayı = 28) yapılanlarda kırık riskini artmamıştır. Ortalama sağkalım süresi (OSS) 233 gün ve ilk olaya kadar geçen süre 143 gündü. Gross tümör volümü ve planlanan hedef volüm, sağkalım bakımından ters orantılıydı ve tümörün yeri sağkalımı etkileyen bir faktördü. Uzvu kurtarmak amacıyla ampütasyon yapılan köpeklerin OSS süresi, ampütasyon yapılmayanlara kıyasla önemli derecede daha uzundu (346 güne karşılık 202 gün; P = .04). Tedavi esnasında 15 köpekte metastatik hastalık bulunması sağkalım süresini pek de etkilememiştir (metastaz olmadan geçen 200 güne karşılık 237 gün; P = .58). Derideki yan etkiler alınan doza bağlıdır ve 3. derece akut yan etkileri olan hastaların %33’ünde 3. derece gecikmiş yan etkiler meydana gelmiştir. SVR çoğu hastada topallığı iyileştirirken, tedaviye başlamadan önce erken dönemde kırık riski en az olan adayların tespit edilmesi için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.
1- GİRİŞ
Osteosarkom (OSA) köpeklerde en sık görülen malign kemik tümörüdür(1). Mevcut tedavide, tümörün lokal olarak kontrolünü sağlamak için ampütasyon ve ardından da metastazı geciktirmek için adjuvan kemoterapi uygulanır(1). Çoğu zaman hasta sahibi ampütasyonu tercih etmektedir ancak bazen köpeklerin artrit veya nörolojik hastalığı olabilmektedir. Bu nedenle bu tip hastalara ampütasyon uygulamak pek doğru olmayabilir. Bu gibi durumlarda, ampütasyon yapmak yerine uzuv kurtarma tedavisi uygulamak da alternatif bir seçenektir. Uzuv kurtarma operasyonu, bir uzvun fonksiyonelliğini koruyarak o bölgede bulunan tümörün cerrahi olarak alınmasına olanak sağlar; ancak bu ameliyatı takiben komplikasyon oranları %50 ila %96 arasında değişmektedir(2-6). Cerrahi uygulama seçenekleri distal radius ve ulna ile sınırlıdır. Ayrıca, humerusa uzuv kurtarma cerrahisi yapıldığında diyafiz lezyonu gibi kötü sonuçlar alındığı bildirilmiştir(7). Çeşitli çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre, köpeklerin OSA tedavisinde palyatif radyoterapi yapılmasının analjezik faydaları olduğu görülmüştür. Yapılan başka bir çalışma da radyoterapi sonrası histolojik tümör nekrozu oranının tümörün lokal kontrolünde belirleyici bir faktör olduğunu göstermiştir(8-14). Köpek osteosarkomu 3,47’lik α/β oranıyla radyorezistan bir tümördür. Bu nedenle, tedaviden alınacak biyolojik yanıtın güçlü olması için radyoterapi uygulanırken verilecek dozun fraksiyon başına daha yüksek olması gerekir(15,16). İntraoperatif radyoterapi protokolleri radyasyonun, tümörün lokal kontrolünü sağlayabildiğini ancak komplikasyonların kabul edilemez düzeyde olduğunu göstermiştir(17-22). Stereotaktik vücut radyoterapisi (SVR), tümöre kısa bir süre boyunca, çok hassas bir şekilde, yüksek dozda radyasyon verilmesidir(23). SVR, köpek OSA’sının profilaktik cerrahi uzuv stabilizasyonu ile tedavi edilmesi bakımından incelenmiş ve sonuç olarak çok sayıda enfeksiyon ve cerrahi implant başarısızlığı meydana gelmiştir(24,25). Bu çalışmada, stereotaktik vücut radyoterapisi uygulayarak hastanın tedaviye verdiği yanıtı inceledik. Bu uygulama, ilk basamak tedavi olarak, sağkalım süresi ve kırık oranı da dikkate alınarak, apendiküler osteosarkom bulunan bölgelerde, üç fraksiyonda 36 Gy’lik tek tip reçete ile yapılmıştır. Bu çalışmanın amacı, apendiküler osteosarkom tedavisinde SVR’nin etkinliğini ve tedaviyi takiben kırık riskini incelemektir. Ayrıca bu süreçte, tedavinin sağkalım ve kırık riski üzerindeki etkilerini belirlemek için kofaktörler de değerlendirmeye tabi tutulmuştur.
2- MATERYAL VE METOD
2.1 | Vaka seçimi
Bu çalışmaya, Colorado Eyalet Üniversitesi Veteriner Eğitim Hastanesi’nde Mayıs 2009’dan Şubat 2019’a kadar apendiküler OSA teşhisi doğrulanmış veya şüpheli olan ve sadece üç fraksiyonda 36 Gy reçete edilen hastalar dahil edilmiştir. Skapular lezyonu olan ve 3 günlük protokolü tamamlayamayan köpekler çalışmaya dahil edilmemiştir. Radyoterapi sırasında profilaktik uzuv stabilizasyonu alan hastalar bu çalışmaya dahil edilmemiştir. Tıbbi kayıtlar incelenmiş ve klinik bulgular, tedavi öncesi topallık, tedavi sonrası topallığın düzelmesi, topallığın düzelme süresi, kırık oluşumu, kırığa kadar geçen süre, ampütasyon, radyasyonun akut ve gecikmiş yan etkileri, metastatik hastalık görülmesine kadar geçen süre ve genel sağkalım süresi ile ilgili hastayı sevk eden veteriner hekimlerden ve hasta sahiplerinden bilgi alınmıştır. Kurul sertifikalı veteriner radyolog tarafından incelenen radyografilerde veya bilgisayarlı tomografide (BT) görülen, yeni teşhis edilmiş kortikal bozulmaya dair herhangi bir kanıt varsa kırık olarak kayda geçmiştir. Veriler tam kan sayımı, serum biyokimyasal profili, toraks radyografileri, toraks BT, uzuv BT, tüm vücut flor-18 florodeoksiglukoz pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi (F18-FDG PET/BT) ve nükleer sintigrafi dahil olmak üzere evreleme ve teşhis koymak için yapılan testlerden alınmıştır. Radyasyonun yan etkileri VRTOG toksisite derecelendirme kriterlerine göre yapılmıştır(26). Ölüm nedenleri; lokal nüks, metastatik hastalık, kırık, diğer veya bilinmeyen olarak sınıflandırılmıştır. Tüm köpeklerin takip süresi boyunca kırık riski altında olduğu, metastatik hastalığın değerlendirilmesi için köpeklerin 3 poz torasik radyografilerinin olduğu ve SVR sonrası kırığı incelemek için etkilenen uzvun ortogonal radyografilerinin veya BT taramalarının yapıldığı varsayılmıştır.
2.2 | BT İncelemesi
BT incelemesi ya bir Picker PQ2000 BT tek kesitli helikal tarayıcı (Kasım 2009’dan önce; Picker Medical Systems, Cleveland, Ohio) ya da bir Philips Gemini TF Big Bore 16 kesitli tarayıcı (Kasım 2009’dan sonra; Philips Medical Systems, Nederland, B.V.) kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Radyasyonun ayarlanması için BT çekilirken hastalar genellikle vücut şeklini alan hasta yatağına (Vac-Lock Cushions; CIVCO Medical Solutions, Coralville, IA) pozisyon olarak yandan boylu boyunca olacak şekilde yerleştirildi. Arka uzuvların herhangi bir yerinde lezyonu veya proksimal humerus lezyonu olan hastalar, genellikle AccuForm Yastık (CIVCO Medical Solutions, Coralville, IA) kullanılarak immobilize edildi ve tümörden etkilenen uzuv yukarı kaldırıldı. Distal radius lezyonu olan hastalar, tümörlü uzuv aşağıda olmak üzere, yandan boylu boyunca olacak şekilde yerleştirildi. Tümörden etkilenen uzuv vücuttan uzak olacak şekilde gerilmiş ve karbon fiber tahtaya (CIVCO Medical Solutions, Coralville, IA) bağlı termoplastik ağ kullanılarak vücut şeklini alan hasta yatağına sabitlenmiştir. Tahta ve şekil alan yatak BT ve radyoterapi masasına bağlanmıştır (Şekil 1).
ŞEKİL 1 Lezyonun proksimaline ve distaline yerleştirilen Posi-cast-Plus 2 model, noktalı radyoterapi maskeleri ile birlikte karbon fiber, sabitlenebilir taban plakalı Civco Multifix sistemi kullanılarak incelenen, distal radius lezyonlu temsili hasta.
Etkilenen uzvun yanı sıra vücudun o bölgesinde yer alan bir bölümü aracılığıyla kontrastsız volümetrik (sarmal) veri seti elde edildi. Omnipaque 350 (GE Healthcare, Princeton, New Jersey) kontrast madde, daha sonra, kontrast sonrası çekilen seriden önce IV (0,7-3,9 mL/kg) olarak enjekte edildi. Radyasyonun ayarlanması için yapılan BT, F18-FDG PET/BT ile eşzamanlı olarak uygulandığında kontrast madde verilme işlemi iki enjeksiyona bölündü. Görüntülerin yumuşaması için algoritma kullanılmış ve görseller 512 matrisle 2,0 mm bitişik aralıklarla yeniden yapılandırılmıştır. Buna ek olarak, kontrast öncesi çekilen seriden 1,0 mm aralıklarla kemik algoritması yeniden yapılandırıldı.
2.3 | Radyoterapinin Planlanması
Hem 2 mm kontrast öncesi hem de kontrast sonrası BT taramaları, Varian Eclipse tedavi planlama sistemi (Varian Tıbbi Sistemler, Inc Palo Alto, California) yardımıyla konturlama ve ters tedavi planlaması için kullanıldı. Risk altındaki organlar (OAR’lar) ve gros tümör volümü (GTV) belirlenip konturlanmıştır. Deri konturunun genişliği, vücut konturundan 2 mm içeriye doğru olacak şekilde yapılmıştır. BT görüntüleriyle anlaşılamayan olası bir mikroskobik hastalığı tespit etmek için klinik hedef volümün (CTV) genişliği, kemik içindeki GTV’den proksimale veya distale doğru 0 ila 3,85 cm olarak ayarlanmıştır. Cihazların günlük kurulumu esnasında meydana gelebilecek pozisyon hatasını da hesaba katmak için izotropik planlanan hedef volüm (PTV) 3 ila 5 mm genişletilerek CTV’yi de kapsayacak şekilde ayarlandı. Tüm vakalarda OAR’lar; deri, proksimal humerus tedavi edildiğinde; trakea, özofagus ve omurilik ve ayrıca proksimal femur tedavi edildiğinde de; kolon, mesane ve kauda ekina şeklindeydi. Optimizasyon yapılırken, normal doku sınırlarını belirlemek için hedef volümler OAR’ların da yer aldığı konturlarından çıkarılmıştır. Eclipse yazılımı kullanılarak ters tedavi planlaması yapıldı; tüm planlar eş düzlemli veya eş düzlemli olmayan, izosentrik olarak yerleştirilmiş 6 veya 10 MV radyasyon ışınları veya eş düzlemli veya eş düzlemli olmayan 6 MV volümetrik ayarlı ark tedavisi (VMAT) kullanılarak tasarlandı. Radyasyon ışınları kayan pencere tekniği kullanılarak modüle edildi. Her radyasyon planı için amaç, radyasyon reçetesinin %100’ünü GTV ve CTV’nin %99’una ve PTV’nin %95’ine iletmekti. Kalite kontrol (QA), Varian portal dozimetri sistemi kullanılarak bireysel alanlar veya arklar üzerinde gama analizi ile gerçekleştirildi. Gerekli QA kriterinin sağlanması için, ayarların uyumlu olması adına 3 mm mesafe ve %3 mutlak doz farkı için minimum %95 gama kullanıldı. Radyoterapi planları retrospektif olarak incelenirken: GTV, CTV, PTV, GTV’nin %99’una doz, CTV’nin %99’una doz, PTV’nin %95’ine doz, PTV’ye maksimum, minimum, ortalama, medyan ve model dozlar, uygunluk indeksi, gradyan indeks, ışın sayısı ve enerji gibi veriler toplanmıştır. 1,0 cc deri dozu, maksimum deri dozu ve deriye verilen tam kalınlık dozu kaydedildi. Deriye verilen tam kalınlık dozu, gözlemcinin yaptığı değerlendirmeye göre deri yüzeyinde ilk görünen doz olarak tanımlandı.
2.4 | Radyoterapi
Hastalara radyoterapi uygulamak üzere anestezi verilmiştir. Anestezi protokolleri çeşitlilik göstermekle birlikte, çoğu vakada bu protokoller opioid premedikasyonunu takiben propofol indüksiyonu ve izofluran ile oksijen karışımı bakım tedavilerinden oluşuyordu. Anestezi verildikten sonra köpekler, daha önce BT çekimi esnasında da kullanılan immobilizasyon aletlerine yerleştirildi. Hasta pozisyonunun günlük olarak doğru ayarlanması için, yerleşik yapıda koni ışınlı BT kullanıldı ve elde edilen bu kurulum görüntülerine ek olarak simülasyon BT’sinin çevrimiçi yaptığı kayıtlardan da faydalanıldı. Tedavi, Varian Trilogy lineer hızlandırıcı (x ışını cihazı) kullanılarak gerçekleştirilmiştir.
2.5 | Histopatolojik Değerlendirme
Müsait bir zamanda, radyasyon öncesi alınan histopatolojik örnekler, tedavi başlamadan OSA tanısını doğrulamak için kurul onaylı bir patolog tarafından incelenmiştir. Ayrıca, hastalığın ilerlemesinin kırık veya ağrıya neden olup olmadığını belirlemek için tedavi sonrasında ampütasyon veya nekropsi ile alınan histopatolojik örnekler de incelenmiştir. SVR öncesi ve sonrası alınan histopatolojik örneklerdeki tümör nekrozunun oranı, kendisi müsait olduğunda, kurul sertifikalı veteriner patolog (DR) tarafından incelenmiştir. %79 veya daha az tümör nekrozu olan köpeklerin durumu nükseden hastalık olarak sınıflandırılırken, %80 veya daha fazla tümör nekrozu olan köpeklerde hastalık kontrol altına alınmış olarak kabul edilmiştir(14).
2.6 | İstatiksel Analiz
Sağkalım süresi, tedavinin ilk günü ile ölüm arasında geçen süre olarak hesaplanmıştır. Köpekler hala hayattaysa analiz tarihinde veya takipten edilemez durumda oldukları tarihte sansürlenmiştir ve aynı bölgeye ikinci bir SVR uygulandıysa bu tarihte sansürlendi. Kaplan-Meier yöntemi ile sağkalım eğrileri oluşturulmuş ve ortalama sağkalım süreleri, kırığa kadar geçen ortalama süre ve ilk olaya kadar geçen süre belirlenmiştir. Çalışmada, hastaların ölümü, tedavi edilen uzvun kırılması, tedavi edilen uzvun ampütasyonu, SVR ile yeniden tedavi yapılması ve metastatik hastalığın ortaya çıkması gibi olaylara yer verilmiştir. Bilinen bir olay tarihi olmadan kırık rapor edilmişse, ölüm tarihi kırık tarihi olarak yazılmıştır. Tedavi edilen bölge, CTV eklenmesinin etkisi, ölüm nedeni ve ırkın sağkalımla ilişkisini değerlendirmek için Mantel-Cox Log Rank testi kullanılmıştır. Hasta serum ALP konsantrasyonu, monosit sayısı, GTV’nin %99’una kadar doz, CTV’nin %99’una kadar doz, PTV’nin %95’ine kadar doz, GTV ve PTV dahil olmak üzere sürekli değişkenler, sağkalım süresi ve kırığa kadar geçen süre ile bağlantısı bakımından, yapılan sansürleme de dikkate alınarak, Cox orantısal risk modeli kullanılarak değerlendirilmiştir. Kırık oluşumu ile korelasyon GTV’nin %99’una, PTV’nin %95’ine verilen doz, ağırlık, GTV, CTV, PTV hacimleri, ALP serum konsantrasyonu, bifosfonat uygulama zamanı, maksimum doz, minimum doz, ortalama doz, medyan doz, model doz, uygunluk indeksi ve gradyan indeksi bakımından Pearson korelasyonu ile değerlendirildi. CTV, Pearson korelasyonu ile radyasyonun yan etkilerine eklenmiştir. Akut yan etkilerin gelişimi ve 1 cc deri dozu, maksimum deri dozu ve deriye verilen tam kalınlık dozu Mann-Whitney testi ile değerlendirilmiştir. Tedavi bölgesine göre yan etkilerin akut ve gecikme derecesini değerlendirmek için tek yönlü ANOVA kullanılmıştır. Son olarak, tanı tekniği (ince iğne aspiratı, biyopsi veya hiçbiri), metastaz, ırk ve yaş ile kırık oluşumunu değerlendirmek için ki-kare analizi kullanılmış ve CTV’yi kırık riski olarak değerlendirmek için Fisher’in kesin olasılık testi kullanılmıştır. İstatistiki önemi belirlemek için .05 P-değeri bir kriter olarak kullanılmıştır. Tüm istatistiksel analizler için SAS v9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC) veya Prism v8.1.0 (GraphPad, San Diego, CA) kullanılmıştır.
3- BULGULAR
Veritabanı taraması yapılarak SVR ile tedavi gören 176 adet apendiküler OSA bölgesi tespit edildi. Yirmi sekiz hasta üç fraksiyonda 36 Gy dışında alternatif SVR protokolleri de almıştır ve 18 hastada radyoterapi sırasında uzuv stabilizasyonu söz konusuydu ve çalışmaya dahil edilmedi. Bir hasta 3 günlük protokolü tamamlayamamış ve ikinci fraksiyondan sonra nedeni bilinmeyen akut böbrek hasarı yüzünden ötenazi uygulandığı için çalışma kapsamı dışında bırakılmıştır. Kalan 130 bölge göz önüne alındığında, dört hastada iki bölge aynı anda tedavi edildi, iki hastada hastalık nüksettiği için yine aynı bölge tedavi edildi ve ileriki bir tarihte de bir hastada metastazlı bir bölge tedavi edildi. Sonuç olarak, toplam 123 hasta ile tedavi edildi. Ortalama yaş 8,5 (yaş aralığı: 2 ila 14 arasında) ve ağırlık 43,6 kg (20,8 ila 86 kg arasında) idi. Hastaların 64’ü kısırlaştırılmış erkek, 50’si kısırlaştırılmış dişi, 8’i kısırlaştırılmamış erkek ve 1’i de kısırlaştırılmamış dişiydi. Çalışmada yirmi beş köpek ırkı mevcuttu. Bunlar; Labrador Retriever (14), Golden Retriever (12), Danua (11), Rottweiler (11), Saint Bernard (9), Büyük Pirene (7), Bernese Dağ Köpeği (5), Greyhound (5), Mastiff (5), Newfoundland (4), Doberman (3), Mala-mute (3), Alman Çoban Köpeği (3), İrlanda Kurt Köpeği (2), Old English Sheepdog (2) ve ayrıca; Bouvier des Flanders, American Bulldog, Akita, Collie, Saluki, Greater Swiss Mountain Dog, Staffordshire Bull Terrier, Leonberger, German Shorthair Pointer, English Bulldog ırkı köpekten birer tane ve 17 tane de karışık ırk köpek vardı. Tedavi edilen bölgelerin 52’sinde (%40) sitolojik değerlendirme için ince iğne aspiratları, 28’inde (%22) histopatolojik değerlendirme için kemik biyopsileri yapılmış ve 50 (%38) bölgede görüntüleme bulguları ve klinik prezentasyona dayalı olarak OSA ön tanısı konulmuştur. On bir sitoloji örneği non-diagnostik kabul edilirken, yalnızca bir biyopsi non-diagnostik durumdaydı. Dört hastada iki ayrı bölge eş zamanlı olarak tedavi görmüştür. İki hastaya ilk SVR’den 2 ve 15 ay sonra nüks olduğu düşünülerek esas tedavi bölgesine yeniden radyasyon verildi. Bir hastada 13 ay arayla iki ayrı bölge tedavi edilmiştir. Seksen üç hasta pamidronat (0,6 ila 2,3 mg/kg arasında), 32 hasta zoledronat (0,06 ila 0,6 mg/kg arasında) almış ve 8 hasta bifosfonat almamıştır. Esas bölgeye yeniden ışınlama yapılan iki hasta her seferinde tedaviden önce pamidronat almıştır. İki ayrı bölgeye 13 ay arayla tedavi uygulanan hasta ilk tedaviden önce pamidronat ve ikinci tedaviden önce zoledronat almıştır. Bir hastanın tıbbi kayıtlarında bifosfonat alıp almadığı net olarak belirtilmemişti. Yüz on dokuz hasta radyoterapiden sonra tek ajan karboplatin (150 ila 300 mg/m2 arasında) ve bir hasta tek ajan doksorubisin almıştır. Aynı bölgeye yeniden ışınlama yapılan bir hasta ilk tedavide karboplatin almış ve ikinci tedavide kemoterapi almamıştır. Bir bölgeye ikinci kez işlem yapılması için SVR alan hastaya, ilk SVR için karboplatin ve ikincisi için de doksorubisin verilmiştir. İki hasta dönüşümlü olarak karboplatin ve doksorubisin, bir hasta ise palladia ve siklofosfamid almıştır. Kemoterapi SVR’nin ilk gününden ortalama 1 gün sonra yapılmıştır. Ortalama ALP serum konsantrasyonu 134.0 IU/L (değer aralığı: 12-549 IU/L, N: 20-170 U/L) idi. Ortalama monosit sayısı 510/μL (değer aralığı: 0-2900/μL) idi.
3.1 | Görüntüleme ve Radyoterapi
Otuz iki hastaya nükleer sintigrafi yapılmış ve 32 hastanın durumu radyoterapiden önce F18-FDG PET/BT ile evrelendirilmiştir. İlk SVR’den 13 ay sonra ikincil lezyonu tedavi edilen hastanın her iki radyoterapiden önce F18-FDG PET/BT’si çekilmiştir. Tüm hastalara radyasyon planlaması için BT taraması yapılmıştır. Yüz yirmi iki hastaya birbirini takip eden çalışma günlerinde (Pazartesi-Cuma) tedavi uygulanmış, bir hastaya ise tedavi öncesinde derisinin zarar görmesi nedeniyle iki günde bir bakım uygulanmıştır. On dokuz radyasyon tedavisinde volümetrik modülasyonlu ark tedavisi kullanılırken 110 hastaya statik ışınlarla tedavi uygulanmıştır. Ortalama ışın sayısı 7 (ortalama = 7,7) ve ortalama ark sayısı 2 (ortalama 2,6) idi. On sekiz planda yarım yaylar, bir planda ise tam yaylar kullanılmıştır. GTV, CTV ve PTV’nin ortalama volümleri sırasıyla 74,1, 75,5 ve 126,0 cc idi (ortalama 90,9, 87,6 ve 145,3 cc). Mikroskobik hastalık için seksen üç planda CTV ekspansiyonu yapılırken 46’sında yapılmadı. Çeşitli doz istatistikleri Tablo 1’de görülebilir. 1 cc deride medyan doz, maksimum medyan deri dozu ve deriye verilen medyan tam kalınlık dozu sırasıyla 25,5, 32,3 ve 23,2 Gy idi (ortalama 25,8, 31,7 ve 22,8 Gy).
3.1 | Kırık oluşumu
125 bölgenin kırık bilgileri mevcuttu. Bunlardan 51 hastada (%41) SVR’den 106 gün sonra kırık meydana gelmiştir. Kırıktan önce ölen köpekler dikkate alındığında, kırığa kadar geçen ortalama süre 333 gündü. GTV’nin %99’una, CTV’nin %99’una, PTV’nin %95’ine verilen doz, ağırlık, yaş, GTV, CTV, PTV, serum ALP konsantrasyonu, öncesinde bifosfonat uygulanması, maksimum doz, minimum doz, ortalama doz, medyan doz, model doz, uygunluk indeksi veya gradyan indeksinin kırık riskine önemli bir etkisi görülmemiştir. Primer tümör bölgesinden örnek alırken kullanılan yöntem ile kırık riski arasında önemli bir bağlantı kurulamamıştır (P = .08; Şekil 2) Ayrıca, metastaz oluşumu, CTV eklenmesi, ırk ve yaş gibi faktörler ile kırık oluşumu arasında herhangi bir ilişki tespit edilmemiştir.
Tedavi edilen 124 uzvun ampütasyon bilgisi mevcuttu. Bunlardan 26 uzuv (%21) takip süresi dahilinde ampüte edilmiştir. On dokuz uzuv kırık nedeniyle, 4 uzuv kontrol edilemeyen ağrı nedeniyle, 2 uzuv hastalığın nüksetmesi nedeniyle ve 1 uzuv enfeksiyon nedeniyle ampüte edilmiştir. Üç hastaya kırık fiksasyonu uygulanmış, iki hastaya trans-karpal plaklama ve bir hastaya da internal fiksasyon ve karpal artrodez uygulanmıştır. Bu hastalardan biri SVR’den 4 ay sonra ameliyat edilmiş ve herhangi bir cerrahi komplikasyon gelişmemiştir. Aynı hastada ilk SVR’den 19 ay sonra iki kemik metastatik lezyonu görüldü ve bu lezyonlar SVR protokolü ile tedavi edildi. Bu hasta SVR’den sonra 23 ay boyunca hayatta kalmıştır. Bu hastalardan bir diğeri SVR’den 2 ay sonra ameliyat olmuş ve plaklama işleminden 5 ay sonra ve SVR’den 7 ay sonra da piyogranülomatöz inflamasyon meydana gelmiştir. Bu hastada cerrahi fiksasyondan 6 ay sonra iyileşmeyen açık yara oluşmuş, ameliyattan 11 ay sonra ampütasyon yapılmış ve SVR’den 17 ay sonra yaşam kalitesinin düşmesi nedeniyle ötenazi yapılmıştır. Son hastaya SVR’den 2 ay sonra plaklama yapıldı, ameliyattan 2 hafta sonra uzun antibiyotik kürleri ile tedavi edilen, kronik enfeksiyon gelişti ve sonunda SVR’den 23 ay sonra ilerleyen hastalık nedeniyle ötenazi yapıldı.
1.1 | Histopatolojik inceleme
Formalinle sabitlenmiş parafine gömülü on sekiz tümör örneğinin retrospektif histopatolojik incelemesi yapıldı. Bunlar arasında; OSA (1), kondroblastik OSA (1), osteoblastik OSA (4), osteoblastik/ kondroblastik OSA (1) ve reaktif woven kemik/fibroplazi (1) gibi radyoterapi öncesi teşhis edilen sekiz örnek vardı.
Ampütasyondan alınan üç örnek incelenmiş ve OSA (1), osteoblastik OSA (1) ve tümörü yeterli derecede değerlendirmeyi engelleyen yaygın tümör nekrozu (1) tanısı konmuştur. Bu örneklerde tümör nekrozu oranı sırasıyla %0, %20 ve %100 olup iki hastanın durumu nükseden hastalık olarak nitelendirilmiştir. Tümör nekrozu %0 olan hastada ilk SVR 38 ay önce uygulanmış, ikinci SVR ise 57 gün önce patolojik kırık için antebrakiyal transartiküler stabilizasyon ile birlikte uygulanmış ve metisiline yüksek dirençli Staphylococcus pseudintermedius enfeksiyonu nedeniyle ampüte edilmiştir. %100 ve %20 nekrozu olan hastalara sırasıyla 56 gün ve 101 gün önce SVR uygulanmıştır. Nekropsi sırasında yedi örnek alınmıştır. Bunlardan dördü muhtemelen OSA idi; ancak yaygın tümör nekrozu bu konuda yorum yapmayı zorlaştırıyordu. Kalan üç vaka osteoblastik OSA idi. Bu örneklerde tümör nekrozu yüzdesi %0 ile %100 arasında değişmekteydi (ortalama %98) ve üç hastanın durumu nükseden hastalık olarak nitelendirildi. %99 nekrozu olan bir hastaya kırık nedeniyle ötenazi uygulanırken, %98 nekrozu olan bir diğer hastaya kırığa yönelik herhangi bir kanıt olmaksızın ağrı ve letarji nedeniyle ötenazi uygulanmıştır. İki hastaya kaburga ve omurlardaki metastatik lezyonlar nedeniyle ötenazi uygulandı, bir hastada kraniyal karın ağrısı vardı ve yürüyemiyordu, bir hastada kolon volvulusu görüldü ve bir hasta da yolda hayatını kaybetti.
1.2 | Sağkalım
Tüm hastalar için ortalama sağkalım süresi 233 gün (Şekil 3) ve ilk olaya kadar geçen süre 143 gündü (Şekil 4).
Tümör nekrozu %80’den fazla veya az olarak sınıflandırılan hastaların GTV, PTV’ye verilen dozu ve maksimum, minimum, ortalama, medyan ve model dozu incelenmiş ve parametreler arasında önemli sayılabilecek herhangi bir fark bulunamamıştır.CTV ilavesi (P = .70), ölüm nedeni (0.2) ve ırk (0.51) ile sağkalım arasında bir bağlantı bulunmamıştır. Ölüm nedeni hastaların 17’sinde (%14) varsayılan veya histolojik olarak doğrulanmış lokal nüks, 35’inde (%29) metastatik hastalık, 14’ünde (%11) kırık, 11’inde (%9) bilinmeyen, 38’inde (%30) diğer nedenler ve 1’inde (%0,8) kombinasyon halinde hem lokal nüks hem de metastatik hastalıktı. OSA nedeniyle ölmeyen köpekler sansürlendiğinde, ortalama sağkalım süresi 322 gün olmuştur (Şekil 5).
İki hastaya, fizik muayene yapılmış veya görüntüleme bulguları kırıkla uyumlu olduğu için hastalığın nüksettiği varsayılarak ötenazi uygulandı; bununla birlikte, histopatolojik incelemede %98 ve %99 oranında tümör nekrozu vardı. Yedi hasta takip kaybı nedeniyle sansürlenmiştir veya veri toplama sırasında hala hayattaydı. Üç hasta, tek başına veya cerrahi uzuv stabilizasyonu ile birlikte SVR uygulanarak yeniden tedavi edildiği için sansürlenmiştir.
GTV’nin %99’una, CTV’nin %99’una, PTV’nin %95’ine verilen doz, serum ALP konsantrasyonu ve monosit sayısı ile sağkalım arasında önemli bir bağlantı bulunmamıştır. Tümör volümleri GTV (P = .008) ve PTV (P = .003) sağkalım ile önemli derecede ters orantılıydı. En uzun sağkalım süresi proksimal femur, distal radius ve distal tibia gibi bölgelerde görülmüş ve tümörün bulunduğu bölgenin, birden fazla lezyonun aynı anda tedavi edildiği hastalarda sağkalım süresinin kısalığını önemli ölçüde etkilediği görülmüştür (P < .0001) (Tablo 2).
TABLO 2
Tedavi edilen farklı bölgelerin listesi ve her bölgenin ortalama sağkalım süresi ve aralığı Kırığı olan köpekler (ortalama sağkalım 281 gün) ile olmayanlar (ortalama sağkalım 207 gün; P = .06) arasında sağkalım açısından önemli bir fark görülmemiştir. Ancak, ampütasyon yapılan köpekler ile yapılmayanlar arasında ciddi bir fark söz konusuydu (P = 0,04) ve ortalama sağkalım süresi sırasıyla 346 ve 202 gündü (Şekil 6).
1.3 | Metastaz
Tedavi sırasında, iki hastada BT veya toraks radyografilerinde pulmoner metastaz görülmüş ve beş hastada bölgesel radyografiler veya BT sonuçlarına dayanarak kemik metastazı olduğu varsayılmıştır. İki hastada metastatik lezyonları veya bilateral senkron primer lezyonları işaret edebilecek bilateral proksimal humeral lezyonlar vardı(27). İki hastada, yapılan F18-FDG PET/BT sonucu lenf nodu metastazından şüphelenilmiştir; ancak mikroskobik değerlendirme yapılmamıştır. Bir hastada sitolojik olarak doğrulanmış kemik metastazı ve F18-FDG PET/BT bulgularına göre lenf nodu metastazı şüphesi vardı. Ayrıca, bir hastadaki metastatik lezyon, 18 ay önce primer bölgeye ampütasyon uygulandığı için SVR ile tedavi edilmiştir. Bir hastada primer lezyon SVR ile tedavi edilmiş ve 13 ay sonra metastatik lezyon ikinci bir SVR protokolü ile tekrar tedavi edilmiştir. Ayrıca, son olarak, bir hastada tedavi sırasında iki kemik lezyonu kaydedilmiş ve bir lezyon için SVR, diğerinde ise ampütasyon uygulanmıştır. Tedavi sırasında toplamda 15 hastada metastatik hastalık vardı (2 pulmoner, 10 kemik, 3 lenf nodu). Bu hastaların beşinde sadece primer lezyon SVR ile tedavi edilmiş, sekizinde hem primer hem de metastatik lezyon SVR ile tedavi edilmiş ve ikisinde primer lezyon cerrahi ile tedavi edilmiş ve metastatik lezyon SVR ile tedavi edilmiştir. Metastatik hastalığı olan köpekler için ortalama sağkalım 200 gün iken olmayanlar için 237 gündü (P = .58). Ortalama sağkalım süresi bakımından metastatik lezyonu tedavi edilen köpekler ile edilmeyenler arasında bir fark yoktu (P = .17). Kemik, akciğer ve şüpheli lenf nodu metastazının tedavisi esnasında, metastazın yeri bakımından önemli bir bulgu elde edilmemiştir ve OSS sırasıyla 154, 190.5 ve 428 gün (P = .66) idi.
1.4 | Topallığın iyileştirilmesi
Doksan sekiz hastanın ağrı ve topallığının iyileşmesi tedavi süresince takip edilmiştir. Bu köpeklerden 82’sinde (%84) SVR sonrası ortalama 3 hafta (zaman aralığı: 0,4 ila 20 hafta) içinde maksimum düzeyde iyileşme olduğu bildirilmiştir. Doksan dokuz hastanın topallık iyileşme süresi tıbbi kayıtlarında yer almaktaydı. Bunların ortalama topallık iyileşme süresi 6 aydı (zaman aralığı: 1 ila 43 ay) ve 36/99’u (%36) tedavi edilen uzuvda ağrı olmadan öldü ve diğer 24/99’u (%24) kırık meydana geldikten sonra akut bir şekilde topal hale geldi.
1.5 | Yan Etkiler
Tedavi edilen 120 bölgede radyasyonun akut etkileri incelenmiştir. Bunların 82’sinde (%68) VRTOG kriterlerine göre görülen etki 0 grad, 22’sinde (%18) grad 1, 4’ünde (%3) grad 2 ve 12’sinde (%10) grad 3 idi. Tedavi edilen 95 bölgede radyasyonun gecikmiş etkileri incelenmiştir. Bunların 75’inde (%79) 0 grad, 11’inde (%12) grad 1 ve 9’unda (%9) grad 3 etkiler görüldü. Grad 3 akut etkileri olan dört köpekte grad 3 gecikmiş etkiler de görüldü ve grad 2 akut etkileri olan bir köpekte gecikmiş etkiler grad 3’e kadar ilerledi. Tedavi yeri ile akut (P = .88) veya geç etkiler (P = .64) bakımından yan etkilerin ortaya çıkması arasında önemli bir fark yoktu. Deride, VRTOG kriterlerine göre belirlenen yan etkilerin herhangi bir derecesine karşılık gelen, radyasyonun akut yan etkilerinin görülmesi ile 1 cc deri dozu (P = .0005), maksimum deri dozu (P = .007) ve deriye verilen tam kalınlık dozu (P = .0002) arasında önemli bir fark bulunmuştur. 1 cc deriye uygulanan medyan doz 25.0 Gy’ydi ve hiçbir akut yan etki görülmedi ve ayrıca, 28,4 Gy medyan doz neticesinde grad 1’den 3’e kadar yan etki görülmüştür. Herhangi bir yan etki görülmeyen köpeklerin maksimum deri dozu ortalaması 31,9 Gy ve deride grad 1 veya daha yüksek yan etki görülen köpeklerin maksimum deri dozu ortalama 33,7 Gy olmuştur. Yan etki görülmeyen köpekler için deriye verilen tam kalınlık dozunun ortalaması 21,9 Gy idi ve ayrıca, 26,2 Gy dozda grad 1’den 3’e kadar yan etkiler meydana gelmiştir. Ayrıca, VRTOG kriterlerine göre 0’dan 1 grad’a kadar yan etki görülen köpekler ile VRTOG kriterlerine göre 2’den 3 grad’a kadar yan etki görülen köpekler ve deriye verilen tam kalınlık dozu arasında önemli bir fark bulunmuştur (P = .02). Hiçbir etki görülmeyen veya grad 1 yan etkisi olan köpekler için deriye verilentam kalınlık dozu ortalama 22,6 ve VRTOG kriterlerine göre 2’den 3 grad’a kadar akut yan etki görülenler için 26,6 Gy idi (Tablo 3).
VRTOG kriterlerine göre derideki 0’dan 1 grad’a kadar ve grad 3 gecikmiş yan etkilerin görülmesi ile 1 cc deri dozu (P = .02) ve deriye verilen tam kalınlık dozu (P = .003) arasında önemli farklar bulunmuştur. 0’dan 1 grad’a kadar gecikmiş yan etki görülen köpekler için 1 cc deri dozunun ortalaması 25,4 ve 3 grad yan etki görülen köpekler için 30,2 Gy idi. Deride 0’dan 1 grad’a kadar gecikmiş yan etki görülen köpekler için deriye verilen tam kalınlık dozunun ortalaması 22,1 Gy ve 3 grad gecikmiş yan etki görülenler için 27,3 idi. Ayrıca, herhangi bir derecede gecikmiş yan etki görülen köpekler ile deriye verilen tam kalınlık dozu arasında önemli bir fark vardı (P = .04); hiçbir yan etki görülmeyen ortalama doz 21,8 ve herhangi bir derecede yan etki görülenler için verilen doz 24,2 Gy idi (Tablo 4).
4- TARTIŞMA
SVR ile tedavi edilen apendiküler OSA’lı bu köpek popülasyonu için ortalama sağkalım süresi tüm köpekler için 233 gün ve OSA veya tedaviye bağlı nedenlerle ölen köpekler için ise 322 gündü. Bu süre, OSA tedavisi için SVR kullanımına ilişkin yayınlanan diğer raporlardan daha kısadır. Bu raporlarda OSS 295 ila 897 gün arasında değişmektedir.13,25,28,29 Mevcut çalışma, daha önce yayınlanan vakalardan hasta kohortunun değerlendirilmesi bakımından daha geniş kapsamlıdır ve bu da beklenen sağkalım süresinin daha doğru olduğunu göstermektedir. Kırık görülen ve görülmeyen köpekler arasında sağkalım açısından önemli bir fark bulunmamıştır; ancak tedaviyi takiben ampütasyon uygulanan köpekler, uygulanmayanlara kıyasla önemli derecede daha uzun hayatta kalmıştır. Kırığı olan hastaların yarısından azına ampütasyon uygulanmıştır (19/51). Geri kalan 32 hasta için, patolojik kırık teşhisi konulduktan sonra ötenazi tercih edilmiş ve bu da sonuç olarak sağkalım süresini kısaltmıştır. Ampütasyon sonrası sağkalımın yükselmesi, ilk primer tedavi olarak uzuv kurtarma cerrahi prosedürünün kullanıldığı yakın tarihli bir yayınla benzer nitelikte bir bulgudur(2). Bu hasta kohortunda ölüm nedeni ile sağkalım arasında önemli bir bağlantı kurulamamıştır. Tümör nekrozu yüzdesinin tümör kontrolünü etkilediği görülmüştür. Tümör nekrozu histopatolojik olarak nekrotik doku debrisi şeklinde tanımlanmıştır. Nekrotik debris, tümörlü kemik kalıntıları veya olası kanama ihtimali taşıyan, asellüler osteoid ile meydana gelen hayalet hücre hatları oluşturur(14). Daha önce, en az %80 oranında tümör nekrozu oluşturmak için hipofraksiyone modüle edilmemiş radyasyon dozunun gerekli olduğu belirtilmiştir. Bu durum da tümörü daha yüksek oranlarda lokal olarak kontrol etmek amacıyla yalnızca 42,2 Gy radyasyon veya intraarteriyel sisplatin ile kombine halinde 28,1 Gy radyasyon uygulaması ile tutarlı gözükmektedir(14). Planların %73’ünde PTV’nin %95’ine 28,1 Gy veya daha yüksek doz uygulanmış olsa da incelenen örneklerin yalnızca %50’sinde %80’den fazla nekroz görülmüştür; ancak, iyi sonuç veren hastalarda genellikle SVR sonrası histopatolojik inceleme yapılmamıştır ve bu nedenle lokal kontrol sağlanan gerçek hasta sayısı muhtemelen daha yüksektir. Buna ek olarak, dokunun %80’i canlı hücrelerden yoksunsa, günlük alınan radyasyona dayanmak ve kemiğin sağlamlığını korumak için gerekli olan yapısal matrikste de eşzamanlı bir eksiklik olması muhtemeldir, bu da kırık oranında artışa yol açabilmektedir.
Köpeklerin ırkı hayatta kalmayı önemli ölçüde etkilemese de 152 gün ile St. Bernard, 167 gün ile Doberman ve 171 gün ile Greyhound gibi ortalama sağkalım süresine en kısa olan ırklara kıyasla bu sürenin Bernese Dağ Köpekleri için 713 gün, New- foundland için 475 gün ve Old English Sheepdogs için 468 gün olması oldukça ilginçtir. Tedavi sırasında (ortalama 200 gün) metastaz görülen köpeklerle görülmeyenler arasında sağkalım açısından önemli bir fark görülmemiştir. III. Evre OSA olan köpeklerin sağkalım süresinin daha önce 76 gün olduğu belirtilmiştir(30).
Bu çalışmada, radyoterapi ve kemoterapi alan köpekler, 130 günlük ortalama sağkalım süresi ile diğer gruplardaki köpeklerden önemli ölçüde daha uzun yaşamıştır(30). Daha uzun sağkalım süresinin sebebine yönelik teorilerden biri, eşlik eden tümör direncidir. Bu, tümör taşıyan bir hastanın metastaz oluşumuna veya ilerlemesine karşı dirençli olması demektir(31). Radyoterapi yapıldığında primer lezyonlar kalır ve hücreler mitotik hücre ölümü nedeniyle kademeli olarak ölür. Bu durum da potansiyel olarak, metastatik baskılayıcı sitokinlerin salınımının devam etmesine müsaade eder ve bu sayede metastazı bastırmaya yardımcı olabilir . Ampütasyon ve ardından da kemoterapi ile tedavi edilen köpeklerin %75 ila %90’ı 1 yıl içinde metastatik hastalığa yenik düşmesi, eşlik eden tümör direnci hipotezini desteklemektedir. İki hastada bilateral proksimal humeral lezyonlar teşhis edilmiş ve eş zamanlı olarak SVR ile tedavi edilmiştir. Bu lezyonların bilateral primer lezyonları mı yoksa bir primer lezyon ve metastazı mı temsil ettiğini belirlemek mümkün değildir. Bilateral senkronize OSA hem köpeklerde hem de insanlarda nadirdir ve primer kemik tümörlerinin yaklaşık %0,4’ünde görülme olasılığı vardır(27). Önceki vaka serisi, primer lezyonu olan köpeklere benzer bir sonuç ve prognoz önermiştir; ancak buradaki iki hastanın sağkalım süresi, yalnızca 143 ve 154 gün yaşayan diğerlerine kıyasla önemli ölçüde daha kısaydı(27). Burada bahsi geçen her iki hastada da uzuvlarından birinde kırık ve birinde şüpheli vertebral metastaz görülmüştür. OSA tanısını doğrulamak için genel olarak sitoloji kullanılmıştır. Son veriler, köpek kemik lezyonlarında, sitoloji ve histopatoloji birbiriyle karşılaştırıldığında neoplazi tanısı koyarken sitolojinin daha az komplikasyona yol açtığını göstermektedir.32-34
Bununla birlikte, histopatoloji yapılması için biyopsi işleminin bu popülasyonda kırık riskini arttırmadığı belirtilmelidir. Sitoloji örneklerinin %19’u non-diagnostikken, biyopsi örneklerinin de yalnızca %3’ü non-diagnostikti. Tümör örneği alınmasından kaynaklanan herhangi bir yan etki bildirilmemiştir. Bu bilgilere dayanarak, sitolojinin kesin bir sonuç vermeyebileceği öngörüsüyle her iki tanısal yaklaşımın da uygulanması düşünülebilir. Bifosfonatların kemik rezorbsiyonunu azaltmak için osteoklast fonksiyonunu engellediği ve tümör hücresi proliferasyonunu, adezyonunu ve invazyonunu engellemek de dahil olmak üzere doğrudan anti-tümör etkilere sahip olduğu bilinmektedir(11,35-37).
Bifosfonatların ağrı palyasyonu ve sağkalım üzerindeki etkileri tartışmalı bir konudur (11,12,37).
Mevcut kohorttaki yüz on sekiz hasta bifosfonat alırken sadece sekizi almamıştır. Bifosfonat almayan hasta sayısının azlığı göz önüne alındığında, bifosfonatın ağrı palyasyonu veya sağkalım üzerindeki etkisi konusunda daha fazla sonuca varmak mümkün değildir. İki grubu karşılaştırmak için bifosfonat kullanılmadan OSA tedavisinde SVR yapılması hakkında daha fazla çalışma gerekmektedir. Bu çalışmada radyasyon uygulanan bölgelerin üçte birinden fazlası kırıkla sonuçlanmıştır. Bu durum, OSA tedavisinde SVR’nin kullanıldığından bahseden eski bir yayınla benzerlik göstermektedir(13). Tavşan modellerde, yüksek doz radyasyon sonrası kemikte; bükülme direncinde azalma, porozitede artış, yeni kemik oluşumunda ve kemik iliği hücrelerinde azalma gibi değişiklikler görülmüştür ve bunların hepsinin kırık riskinde artışa yol açtığı ifade edilmiştir(38). Buna ek olarak, fare modellerinde kortikal mineral/matriks oranlarının azalmasının da radyasyon sonrası kırılganlığa bağlı kırık riskini arttırdığı öne sürülmüştür(39).
Bu çalışmalar normal kemikte radyasyon sonrası değişiklikleri ifade etmektedir. Mevcut popülasyonda, radyasyon uygulanmasından önce defektif kemik söz konusuydu. Bu durum, daha önce belirtilen değişikliklere ek olarak, kemikteki kırılganlığa bağlı kırık riskini arttıran bir faktördür. Hangi hastaların SVR sonrası kırık oluşumu açısından daha yüksek risk altında olduğunu belirlemek için başka kemik inceleme yöntemlerinin de uygulanması gerekmektedir . Bir köpek SVR’den 138 gün sonra kronik enfeksiyon ve nihayetinde septik şok nedeniyle ampüte edilmiştir. Bu hastada SVR öncesi tedavi gören bölgedeki deride ülserasyon vardı ve deriyi korumak amacıyla hastaya gün aşırı radyasyon verildi. Dört hastada kırığa yönelik herhangi bir kanıt olmaksızın kontrol edilemeyen ağrı nedeniyle ampütasyon yapılmıştır. Bir hastada distal femur lezyonu ve üç hastada proksimal humerus lezyonu vardı. Proksimal humerus lezyonu olan bir hastaya daha, kırık teşhisi olmaksızın kontrol edilemeyen ağrı nedeniyle ötenazi uygulanmış ve nekropside %98 oranında tümör nekrozu olduğu kaydedilmiştir; sonuç olarak proksimal humerus lezyonu olan hastaların %9’unda kontrol edilemeyen ağrı meydana gelmiştir. Görüntüleme yöntemi ile kanıtlanması zor olsa da bunu sağlayacak olası bir mekanizma da radyasyon pleksopatisi (RI) olabilir. Meme kanseri için subklavyaya uygulanan radyasyondan sonra nadiren görülmekle birlikte, klinik belirtiler doğrudan RI sinir hasarı nedeniyle sensorimotor semptomlardır ve şiddeti aksonal kayıp ve arteriyel stenoz dahil olmak üzere altta yatan fibrotik sürece bağlıdır(40-42). İnsanlarda yapılan yakın tarihli bir çalışmada, pentoksifilin-vitamin E kombinasyonu ile yapılan tedavinin herhangi bir faydası görülmemiştir; radyasyonun sebep olduğu, yaşam kalitesini düşüren bu sekel için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir; ancak, brakiyal pleksus alanında dikkatli konturlama ve sınırlandırma bu durumu en aza indirmek için önemlidir(40). Yan etki bildirilen tedavi bölgelerinin %10’unda akut ve %8’inde VRTOG kriterlerine göre grad 3 gecikmiş yan etkiler meydana gelmiştir; bunlar akut evrede ödem, ülserasyon ve nekroz ile birlikte konfluent nemli deskuamasyon ve gecikmiş evrede ciddi fibroz ve nekrozdur. Grad 3 akut etkileri olan hastaların üçte birinde, sonuç olarak ortaya çıkan gecikmiş etkiyle tutarlı grad 3 gecikmiş yan etkiler görülmüştür. Deri dozundaki sınırlar, tedavi edilen bölgelerin takip süreci ilerledikçe zaman içinde ayarlanmıştır; başlangıçta 1 cc deri dozuna 30 Gy’i aşmayacak şekilde ayarlanmıştır ve daha yakın zamanda 1 cc deri dozuna 24 Gy şeklinde değişmiştir. Bu çalışmanın sonuçlarına göre, yeni öneriler arasında; 1 cc deri dozuna 25,4 Gy, maksimum deri dozuna 32,2 Gy ve deriye verilen tam kalınlık dozuna üç fraksiyonda 22,1 Gy uygulanması yer almaktadır. Bu sayede, hem radyasyonun gecikmiş yan etkilerinden ciddi derecede zarar gören hasta sayısını azaltmak hem de maksimum tümör dozunu almaya devam etmek mümkündür. Çalışmayı kısıtlayan başlıca unsurlar arasında retrospektif yapıda olması ve olgun normal doku bulunmaması yer almaktadır. Ayrıca doku örneği alınmasında ve OSA’nın doğru bir şekilde tanımlanmasında da birtakım sınırlamalar vardır ve tedavi edilen bölgelerin %47’sine varsayımlara göre tanı konmuştur. Hasta takip programı ve uzuv radyografileri tutarsızdı. Bu da lokal ilerlemeye yönelik birtakım varsayımlara ve olası erken ötenaziye yol açmıştır.
SVR, apendiküler OSA’lı köpeklere kemoterapi ile kombine edilebilen ve cerrahi olmayan bir uzuv kurtarma seçeneği sunmaktadır. Ortalama sağkalım süresi, amputasyon ve kemoterapi protokollerinden daha az ve palyatif radyasyon tedavisi protokollerinden de daha uzundur. Komplikasyon oranları yüksek olabilir; SVR sonrası kırık meydana gelmesi en yaygın komplikasyondur ve bunu radyasyonun gecikmiş yan etkileri takip eder. Daha küçük tümör volümleri, daha küçük volümlerde ışın almış normal dokularla bağlantılıdır ve bu da alınan büyük boyutlu örneklerde kırığı ve radyasyonun yan etkilerini etkileyebilir. Bu tedavi kullanılırken 1 cc deri dozuna 25,4 Gy, maksimum deri dozuna 32,2 Gy ve deriye verilen tam kalınlık dozuna 22,1 Gy olarak önerilen deri dozu sınırları uygulanmalıdır. Bazı hastalar uzuv ampütasyonu için uygun durumda olmayabilir. Bu yüzden, patolojik kırık görülme olasılığı daha yüksek olan hastaların tespit edilmesi için kemik bütünlüğünü daha güvenilir şekilde inceleyen başka yöntemlerin bulunması gerekmektedir.
Bu yayın, ”Outcome and prognosis for canine appendicular osteosarcoma treated with stereotactic body radiation therapy in 123 dogs” adlı makalenin Türkçe çevirisidir. Makalenin orijinalini okumak ve kaynakça için tıklayın.
