EDİTLEYEN:

Wayne S. Schwark, Cornell Üniversitesi, Amerika

İNCELEYEN:

Joseph Wakshlag, Cornell Üniversitesi, Amerika

Tim Karl, Batı Sydney Üniversitesi, Avustralya

*İLETİŞİM:

Giorgia della Rocca giorgia.dellarocca@unipg.it

^†Söz konusu yazarlar bu çalışmaya eşit derecede katkıda bulunmuşlardır

SUNUM: 12 Nisan 2023
KABUL: 14 Haziran 2023
YAYIN: 30 Haziran 2023

MAKALEYE ATIFTA BULUNMAK İÇİN:

Di Salvo A, Conti MB and della Rocca G (2023) Pharmacokinetics, efficacy, and safety of cannabidiol in dogs: an update of current knowledge. Front. Vet. Sci. 10:1204526.

doi: 10.3389/fvets.2023.1204526

TELİF HAKKI

© 2023 Di Salvo, Conti and della Rocca. Bu makale Creative Commons Attribution License (CC BY) koşulları altında dağıtılan açık erişimli bir makaledir. Asıl yazar(lar)a ve telif hakkı sahip(ler)ine ve dergideki orijinal yayına atıfta bulunulması koşuluyla, kabul görmüş akademik teamüllere uygun olarak diğer forumlarda kullanımına, dağıtımına veya çoğaltılmasına izin verilir. Bu şartlara uymayan hiçbir kullanım, dağıtım veya çoğaltmaya izin verilmez.

ANAHTAR KELİMELER

fitokannabinoidler, kannabidiol, CBD, köpek, farmakokinetik, etkinlik, tolere edilebilirlik

Giriş

Son 30 yılda, yapılan araştırmalarla endokannabinoid sistemin (ECS) ve bedensel işlevlerinin incelenmesi ve anlaşılması konusunda önemli adımlar atılmıştır.

ECS sentetik olarak kannabinoid reseptörleri [Tip 1 kannabinoid reseptörü (CB1), Tip 2 kannabinoid reseptörü (CB2), G protein-bağlı reseptör 55 ve 119 (GPR55, GPR119), geçici reseptör potansiyel vanilloid (TRPV) ve peroksizom proliferatör-aktive reseptör (PPAR) gibi], endokannabinoidler [vücut tarafından üretilen ve anandamid (AEA) ve 2-Arakidonoilgliserol (2-AG) gibi kannabinoid reseptörlerine bağlanan bileşikler], bunların sentezinden ve katabolizmasından sorumlu enzimler ve bu proteinleri kodlayan genler kümesi olarak tanımlanabilir. “Endokannabinoidom” terimi yakın zamanda bu set için ortaya atılmıştır (1).

Bu sistem, antioksidan, hipotansif, immünosupresif, anti-enflamatuar ve ağrı giderici etki göstererek çok sayıda homeostatik işlevin temelini oluşturduğundan organizmanın normal işleyişi için büyük önem taşımaktadır. Ayrıca, kannabinoid reseptörlerinin beyindeki dağılımı, endokannabinoidlerin hareket ve algının kontrolünde, uyku ve iştahın düzenlenmesinde, öğrenme ve hafıza süreçlerinin inhibisyonunda, duygusal durumların düzenlenmesinde (keyif ve saldırganlık gibi), nöroproteksiyonda ve opioidlerin etkisini arttırmada fizyolojik bir rol oynadığını düşündürmektedir. Yapılan çeşitli gözlemler ECS’nin vazomotor işlevlerin ve doğurganlığın yanı sıra tümör hücresi proliferasyonunun kontrolünde de rol oynadığını göstermektedir (2).

Önceden oluşturulmuş endojen kannabinoid sisteminin keşfi, araştırmacıların Cannabis sativa’da (hem tıbbi hem de endüstriyel kültivar – ki bu kültivar aynı zamanda kenevir olarak da bilinir) bulunan aktif bileşenlerin, özellikle fitokannabinoidlerin, bu sistemle etkileşime girerek bitkinin hem terapötik hem de psikotropik etki yaratabileceği hipotezini ortaya atmalarına neden olmuştur.

Kannabidiol (CBD), CB1, CB2, GPR55, GPR119, TRPV ve PPAR dahil olmak üzere bir dizi reseptöre afinitesi olan, psikoaktif olmayan, bol miktarda bulunan bir fitokannabinoiddir. CBD, bu reseptörlerin aktivitelerini modüle ederek nöroprotektif, antiepileptik, anksiyolitik, antipsikotik, anti-enflamatuar, analjezik ve antikanser özellikleri de dahil olmak üzere birçok terapötik etki göstermektedir (3).

Veteriner hekimlikte, Kenevir türevlerinin terapötik amaçlı kullanımı birkaç yıl önce gündeme gelmeye başlamıştır. İlk çalışmalar, hayvan türlerinde ECS’nin varlığını ortaya koymaya yönelikti. Köpek türlerine özel olarak, sağlıklı köpeklerin ve atopik dermatiti (AD) olan köpeklerin deri ve deri uzantılarında (4-8), gastrointestinal sistemde (9, 10), periferik ve merkezi sinir sisteminde (11-13), eklemlerde (14) ve embriyoda (15) kannabinoid reseptörlerinin veya ligandlarının varlığı tespit edilmiştir.

Esrarın hayvanlarda olası kullanımı arasında, şu gibi çeşitli başlıklar dikkate alınmıştır: ağrı yönetimi (akut ve kronik ağrı) (16), nörolojik durumlar (nöbetler, nöroinflamasyon, dejeneratif hastalıklar, beyin tümörleri) (17), sıhhat (anksiyete bozuklukları) (18), gastrointestinal sağlık (iştah modülasyonu, bulantı ve kusma, visseral ağrı/hipersensitivite, özofageal reflü, diyare/peristaltizm) (19), dermatolojik hastalıklar (deri iltihabı, yara iyileşmeleri, deri alerjileri, kaşıntı) (20), onkoloji ve immün yanıt (21).

Kannabis türevlerinin, özellikle de kannabidiolün (CBD) veteriner hekimlikteki potansiyel terapötik rolüne ilişkin artan bilgi ve bazı eyaletlerde kannabinoidlerin yakın zamanda yasallaştırılması ile birlikte, daha fazla veteriner hekim ve evcil hayvan sahibi, hastaları/evcil hayvanları için kannabinoid ürünleri tedarik etme olanaklarını araştırmaktadır. Evcil hayvan sahiplerinin ve veteriner hekimlerin CBD kullanımına ilişkin görüşleri genellikle olumlu olmakla birlikte, birçok veteriner hekim kannabinoid ürünlerin terapötik ve toksik etkileri hakkında yeterince bilgi sahibi değildir (22, 23).

Bu çalışma, köpek türlerinde Kannabis türevlerinin, özellikle CBD ve kannabidiolik asidin (CBDA) farmakokinetiği, etkinliği ve tolere edilebilirliği hakkında bugüne kadar yayınlanan tüm verileri özetlemeyi amaçlamaktadır.

CBD’nin farmakokinetiği

Kannabidiol yüksek lipofilik bir moleküldür. Veteriner hekimlik uygulamalarında genellikle ağız yoluyla uygulanır (24). Son birkaç yılda, köpeklerde CBD ile ilgili birkaç farmakokinetik çalışma yapılmıştır (25-35). Bununla birlikte, kinetik davranışı henüz tam olarak açıklığa kavuşturulmamıştır.

CBD’nin gastrointestinal emilimi çok düşük görünmektedir. Nitekim, oral biyoyararlanımın değerlendirildiği tek çalışmada, bu oran %19’dan daha düşük çıkmıştır (36); ancak test edilen oral formun hammadde olarak CBD içeren bir kapsül olduğunun altını çizmek önemlidir. Yürütülen çalışmaların neredeyse tamamında gözlemlenen büyük bireysel değişkenlikle ilişkili bu düşük biyoyararlanım, uygun doz rejiminin belirlenmesinde zorluk yaratmaktadır.

Bazı çalışmalar CBD farmasötik formülasyonunun köpeklerde oral emilimi üzerindeki etkisini araştırmıştır; mikrokapsüllenmiş CBD yağ tabletleri, CBD infüze edilmiş yağ ile karşılaştırıldığında daha düşük Cmax ve AUC ile sonuçlanmıştır (26). CBD bakımından zengin kenevir ekstresi içeren yumuşak jel kapsüller, aynı ekstraktın susam yağı içinde uygulanmasına kıyasla ortalama Cmax değerinde önemli bir artış göstermiş, ancak AUC değerinde artış göstermemiştir (33). Benzer bir sonuç, Wakshlag ve arkadaşları (2020) tarafından CBD/CBDA ağırlıklı ekstrakt içeren çiğnemelik yumuşak kapsüller ile %75 organik susam yağı ve %25 ayçiçeği lesitininden oluşan yağda seyreltilmiş aynı ekstraktın karşılaştırılmasıyla elde edilirken, çiğnemelik yumuşak kapsüller 75:25 organik susam ve orta zincirli trigliseritlerden (MCT) oluşan yağ karışımında çözündürülmüş ekstrakt ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir (34).

Nihai “gıda etkisinin” varlığı da CBD’nin emilimini koşullandıran bir faktör olarak varsayılmıştır: nitekim, lipofilik madde olarak CBD’nin yağlı bir yemekle birlikte uygulandığında daha emilebilir olduğu düşünülmektedir, ancak beslenen ve aç bırakılan köpeklere oral yoldan uygulanan CBD’nin kinetiğini doğrudan karşılaştıran tek çalışmada sonuçlar tam olarak kesinlik taşımamaktadır. Zira, tokluk durumunda gözlenen Cmaks değeri açlık durumundan önemli ölçüde yüksek olsa da, EAA değerlerinde önemli bir fark gözlenmemiştir (30). Ancak, bu çalışmada sadece 3 köpek/grup test edilmiş ve sırasıyla 5 ve 20 mg/kg ile tedavi edilen iki grupta, aç bırakılan bir köpekte daha yüksek Cmaks ve EAA değeri görülmüştür.

Kannabidiol, köpek idrarında birkaç metabolitin tespit edilmesiyle de görüldüğü üzere, oldukça büyük bir hepatik metabolizmaya tabidir (37). Bu nedenle, ilk geçiş metabolizmasını önlemek veya en azından azaltmak ve plazma konsantrasyonlarını artırmak için, tatmin edici sonuçlar olmasa da bazı alternatif CBD uygulama yolları test edilmiştir. Nitekim, altı köpeğe 6,9-13,7 mg/kg arasında bir doza karşılık gelen 100 mg CBD içeren bir fitilin rektal olarak uygulanmasının ardından, plazma konsantrasyonu alt miktar tayin sınırının altında kalmıştır (31). CBD ile aşılanmış transdermal kremin köpeklerin kulak kepçelerine ~5 ve ~10 mg/kg dozlarında uygulanmasından sonra, Cmax ve AUC’ler, CBD ile aşılanmış yağ ve mikrokapsüllenmiş CBD yağ tabletleri formülasyonlarının aynı dozlarda oral olarak uygulanmasıyla elde edilenlerden daha düşük çıkmıştır (26). Aynı şekilde, saf sentetik CBD içeren formülasyonun intranazal (IN) uygulaması, doz için normalize edildiğinde, IN tedavisini takiben önemli ölçüde daha kısa olan Tmax dışında (sırasıyla IN ve oral uygulama için 0,49 vs. 3,50 saat) MCT yağındaki saf CBD’nin oral uygulaması ile istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermemiştir (31). Son olarak, oral transmukozal (OTM) uygulama da test edilmiş ve ortalama plazma CBD konsantrasyonları ile zaman eğilimi oral uygulama ile neredeyse üst üste binmiştir (29). Salivasyon ve ardından yutmanın ilacın transmukozal emilimini etkilemiş olabileceği ihtimali de göz ardı edilmemiştir (38).

İnsanlarda, CBD biyotransformasyonunun iki ana ürünü tespit edilmiştir: bir hidroksi- ve bir karboksi-derivesi (sırasıyla 7-OH-CBD ve 7-COOH-CBD) ve CBD’nin oral uygulamasını takiben köpek plazmasındaki nihai varlıkları bu nedenle araştırılmıştır (27, 34, 35).

CBD/CBDA baskın ekstrakt veya yağda aynı ekstraktı (doz: 1 mg/kg) içeren çiğnenebilir tabletlerin ağızdan verilmesini takiben, gözlemlenen 7-COOH-CBD seviyeleri, mukayese edilebilir dozla tedavi edilen insanlarda gözlemlenenin %1-2’si kadardır. Aynı çalışmada, 7-OH-CBD tespit edilmemiştir (34). Bu son gözlem, MCT yağında seyreltilmiş CBD ile saflaştırılmış Kenevir özütünün oral uygulamasını takiben gözlenmiştir, ancak her durumda karboksi-metabolit daha büyük miktarda üretilmiştir (35). 7-OH-CBD, bitkisel Kenevir ekstresi ile oral tedaviden sonra bile köpeğin plazmasında aralıklı da olsa tespit edilmiştir. Aynı çalışmada, 6-OH-CBD, 10 mg/kg CBD’nin oral uygulamasını takiben 48 saate kadar tespit edilmiştir (27). Bu son metabolitin 7-OH-CBD’ye kıyasla daha fazla üretilmesi, CBD metabolizmasındaki köpekler ve insanlar arasındaki türe özgü farkın altını çizmektedir (27).

Tablo 1, bugüne kadar yayınlanmış farmakokinetik çalışmalardan elde edilen verileri özetlemektedir. Terminal yarılanma ömrü, EAA ve MRT gibi CBD farmakokinetik parametreleri, verilen doz için normalize edildiğinde bile, yağlı çözeltilerin oral uygulamasını takiben ortalama değerlerde bazen oldukça farklılık göstermektedir. Bu farklılıklar çok küçük örneklem büyüklüğüne, çeşitli çalışmalarda uygulanan farklı deneysel örnekleme sürelerine ve büyük ölçüde bireysel farklılıklara (yani, ırk, yaş ve cinsiyet farklılıkları) attokilebilir. Nitekim yaş, vücudun farklı su/yağ oranı ve böbrek ve karaciğer fonksiyonlarında olası düşüş nedeniyle ilaç farmakokinetiğini değiştirebilecek fizyolojik ve anatomik değişikliklere neden olabilir (39). Aynı şekilde cinsiyetin de bazı ilaçların metabolizmasını etkilediği görülmüştür (40). Ayrıca, kullanılan CBD türü (saf veya diğer fitokannabinoidlerle birlikte ekstrakte edilmiş) farmakokinetik sonuçları etkilemiş olabilir. Bu konuyla ilgili olarak, farelerde CBD tam spektrumlu ekstrakta kıyasla saf molekül olarak oral yoldan uygulandığında daha yüksek Cmax ve AUC değerleri ve daha kısa yarılanma ömrü gözlenmiştir (41). Benzer şekilde, della Rocca ve arkadaşları (2023), köpeklerde oral olarak uygulanan saf CBD’nin terminal yarılanma ömrünün ortalama değerini, eşit CBD ve CBDA konsantrasyonlarının kullanıldığı çalışmalarda elde edilen değerle karşılaştırarak, formülasyonlarında CBDA bulunmamasının gözlemlenen daha kısa yarılanma ömründe rol oynamış olabileceğini varsaymışlardır (29).

CBD’nin klinik etkinliği

Ağrı

Kenevirin analjezik olarak ampirik kullanımı 1.500 yıldan daha eskiye dayanmaktadır. Kannabinoid reseptörlerinin keşfi, endokannabinoidlerin ve bunların biyosentetik ve bozunma yollarının tanımlanması ve sinyal iletim mekanizmalarının anlaşılması bu alandaki bilimsel araştırmaların önünü açmıştır. Endokannabinoid sistemin (ECS) ana fizyolojik rollerinden birinin ağrının modüle edilmesi olduğu kısa sürede fark edilmiştir (42).

Endokannabinoidlerin ağrıyı modüle ettiği sonucuna varmak için gereken en önemli temel, ağrı modülasyonuna adanmış periferik ve merkezi yapılarda endokannabinoid reseptörlerinin, endojen kannabinoidlerin ve endokannabinoid biyosentezi ve yıkımı için enzimatik mekanizmaların varlığını ve bunların sırasıyla geçici (fizyolojik) ve enflamatuar ve nöropatik ağrı modellerinde antinosiseptif ve antihiperaljezik etkilerini gösteren preklinik çalışmalarla ortaya konmuştur (42-47).

Endojen kannabinoidler periferik, spinal ve supraspinal seviyelerde antinosiseptif ve antihiperaljezik etkiler üretir (48). Periferik olarak, endokannabinoidler CB1 ve CB2 reseptörleri ve TRPV1, GPR55, GPR119 ve PPAR-α gibi diğer reseptör tipleri ile etkileşime girerek primer afferent liflerin depolarizasyonunu inhibe eder ve mast hücrelerinin degranülasyonunu modüle eder. Bu etkileşimler, nosiseptif liflerin ateşlenmesinin azalmasına ve pro-enflamatuar ve pro-ağrı aracılarının salınımının azalmasını, ardından da enflamatuar ve ağrı yanıtının azalmasını sağlar (44, 48-50). Omurilikte, deneysel veriler kannabinoidlerin nosiseptif eşiği artırdığını ve spinal CB1 reseptörleri ile etkileşime girerek geniş dinamik aralıklı nöronların ateşlenmesini azalttığını göstermektedir. Ayrıca, kannabinoidlerin noradrenerjik ve opioid spinal sistemlerin aktivitesini modüle edebildiği görülmektedir (44, 46, 48, 49). Supraspinal düzeyde, kannabinoidler azalan inhibitör kontrolün aktivasyonu ve bunun sonucunda omurilik nöronlarının aktivitesinin modülasyonu yoluyla etki edebilir. Bu etkiye muhtemelen periaqueductal gri madde, rostroventromedial medulla, talamus ve amigdalanın bazı bölgeleri ve A5 noradrenerjik çekirdek gibi ağrı kontrolüyle ilgili çeşitli bölgelerde lokalize olan CB1 reseptörleri aracılık etmektedir (44, 48, 49). ECS’nin bazal koşullarda ve hiperaljezide nosiseptif eşiği modüle edebilen tonik aktivite gösterdiği ve kannabinoidler ile opioidlerin birbirlerini karşılıklı olarak güçlendirebileceği de varsayılmıştır (44).

Hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, ECS’nin nöropatik, kanser ve osteoartritik (OA) ağrıdaki rolünü doğrulamaya özellikle dikkat etmiştir: her halükarda, “endokannabinoid mekanizması” mevcuttur ve nosiseptörlerin ve spinal nöronların uyarılabilirliğini modüle edebilmektedir (51-53).

Bazı klinik öncesi çalışmalar fitokannabinoidlerin hayvan OA ağrı modellerindeki etkinliğini araştırmıştır. Veriler genel olarak, ECS’nin eksojen kannabinoidler tarafından aktivasyonunun eklem ağrısını hem merkezi hem de periferik olarak sınırlandırmada etkili olduğunu göstermektedir (53).

Köpeklerde OA ağrısının tedavisinde CBD’nin klinik etkinliği ile ilgili olarak, şimdiye kadar altı bilimsel çalışma yayınlanmıştır (bunlardan dördü randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalar ve kalan ikisi sırasıyla bir vaka raporu ve kör olmayan bir gözlemsel çalışmadır), çalışma tasarımı, tedaviler ve sonuçlar Tablo 2’de özetlenmiştir. Beş çalışma (24, 25, 54-56) CBD’nin ağrıyı önemli ölçüde azalttığını ve köpeklerin aktivitesini artırdığını, böylece yaşam kalitelerini iyileştirdiğini göstermiştir. Nitekim Gamble ve arkadaşları (2018), CBD tedavisi sırasında (4 hafta boyunca günde iki kez 2 mg/kg) 2. ve 4. haftalarda, başlangıca (0. hafta) kıyasla Köpek Kısa Ağrı Envanteri (CBPI) ile ölçülen ağrı puanlarında önemli bir düşüş ve Hudson aktivite ölçeği ile ölçülen aktivitede bir artış olduğunu ortaya koymuştur (25). 2019 yılında De Álava (Aktaran Coelho, 2021), CBD (30 gün boyunca günde iki kez 1 mg/kg) ile tedavi edilen kronik osteoartritli bir köpeğin vaka raporunu açıklamıştır: tedavi, köpeğin hareketliliğinde ve yaşam kalitesinde iyileşme ile birlikte analjezik etki göstermiştir (24). Kogan ve arkadaşları (2020), CBD’nin (90 gün boyunca günde iki kez 0,3-4,12 mg/kg) önceki multimodal analjezik tedaviyle (akupunktur, lazer, nutrasötikler, polisülfatlı glikozaminoglikan ve/veya gabapentin) birlikte etkisini değerlendirmiş ve 32 köpekten 30’unun ağrısının hafiflediğini ve 23 köpekten 21’inin gabapentin uygulamasını azaltabildiğini veya kesebildiğini tespit etmiştir (54). Verrico ve çalışma arkadaşları (2020) iki farklı CBD formülasyonunun (salt (naked) 20 ve 50 mg/gün ve lipozomal 20 mg/gün, 4 hafta boyunca) etkisini değerlendirmiştir: Helsinki Kronik Ağrı Endeksi (HPCI) aracılığıyla hayvanın ağrısının hasta sahibi tarafından değerlendirilmesi ve veteriner klinik muayenesi, plasebo veya 20 mg/gün salt CBD uygulamasıyla kayda değer ölçüde değişmezken, 50 mg/gün salt CBD veya 20 mg/gün lipozomal CBD uygulaması ağrı skorlarında istatistiksel olarak anlamlı düşüşler sağlamıştır (55). Son olarak, Brioschi ve arkadaşları (2021) kronik osteoartritle ilişkili ağrı için multimodal farmakolojik tedaviye (firocoxib veya prednizon, gabapentin ve amitriptilin) ek olarak oral transmukozal (OTM) CBD’nin (12 hafta boyunca günde iki kez 2 mg/kg) etkinliğini değerlendirmiş ve CBPI skorlama sistemine göre hasta sahipleri tarafından değerlendirildiğinde, CBD almayan köpeklere kıyasla skorların önemli ölçüde azaldığını tespit etmiştir (56). Buna karşılık, Mejia ve arkadaşları (2021) tarafından yapılan çalışmada, kaydedilen sonuç ölçümlerinin (aktivite sayısı, klinik metroloji araçları ve objektif yürüme analizi) hiçbirinde CBD (6 hafta boyunca günde iki kez 2,5 mg/kg) kullanımıyla herhangi bir fark gözlenmemiştir (57).

Tibial plato seviyeleme osteotomisini (TPLO) takiben akut postoperatif ağrıda CBD/CBDA’nın (4 hafta boyunca günde iki kez 2-2,5 mg/kg) rolünün araştırıldığı yayınlanmış tek randomize, plasebo kontrollü, kör klinik çalışmada, plasebo ve CBD/CBDA grupları arasında ağrı skoru (CBPI), topallık derecesi, ağırlık taşıma derecesi veya osteotominin radyografik iyileşmesinde herhangi bir noktada önemli bir fark kaydedilmemiştir (58) (Tablo 2). Bununla birlikte, yakın tarihli bir yayında, daha yüksek dozda (5 mg/kg) aynı ürün (CBD/CBDA) ile cerrahi sonrası intervertebral disk hastalığında plaseboya kıyasla kör veteriner değerlendirmesine dayalı daha düşük cerrahi sonrası ağrı skorlaması öne sürülmüştür (59).

Epilepsi

Son yıllarda, epilepsi de dahil olmak üzere çeşitli nörolojik bozuklukların tedavisinde fitokannabinoidler üzerinde durulmaktadır (60). Bugüne kadar elde edilen veriler, ECS’nin epilepsi hastalarında beynin doğrudan veya dolaylı olarak etkilenen bölgelerindeki beyin aktivitelerinin modüle edilmesinde önemli bir rol oynadığı hipotezini ortaya koymaktadır. Bu hipotez çok sayıda anatomik, elektrofizyolojik, biyokimyasal ve farmakolojik bulgu ile desteklenmektedir (61).

Endokannabinoidlerin antiepileptik etkisinin altında yatan moleküler mekanizmalar hala büyük ölçüde belirsizliğini korumaktadır. Çok sayıda araştırmacı, ECS’nin epileptik nöbetleri kontrol etmedeki rolünü aydınlatmak için çalışmalar yürütmektedir. CB1 reseptörünün bu konuda kritik bir rol oynadığı düşünülmektedir.   Nitekim, CB1 reseptörünün aktivasyonu:

• N ve Q tipi kalsiyum kanallarını modüle ederek kalsiyum akışını ve bunun sonucunda kalsiyuma bağlı glutamat (Glu) salınımını azaltır; bu aracı MSS’nin birincil uyarıcı nörotransmitteri olduğundan ve epilepsi aşırı glutamaterjik iletimle ilişkili olduğundan, salınımının kannabinoid kaynaklı azalması antikonvülsan bir etki yaratacaktır;
• İçten doğrultmalı potasyum kanallarının presinaptik iletkenliğini artırır; potasyum kanallarının aktivasyonu, hem membran potansiyellerinin hem de epileptiform deşarjın azaltılmasında rol oynayan diğer faktörlerin stabilizasyonu yoluyla nöronal uyarılabilirliği azaltır;
• Hipokampüste GABAerjik salınımı ve işlevi azaltır; genellikle inhibitör bir nörotransmitter olan GABA yine de insan epileptik temporal lob kesitlerinde anormal elektriksel aktiviteye yol açan depolarizasyonu indükleyebildiğinden, GABAerjik tonun kannabinoid aracılı azalması bu nedenle kannabinoidlerin antikonvülsan etkisini en azından bir dereceye kadar doğrulayacaktır (61).

Epilepsi ve ECS arasındaki ilişki tam olarak aydınlatılamamış olsa da, beyin uyarılabilirliği ve ECS arasındaki karmaşık ilişki, fitokannabinoidlerin epilepsi üzerinde faydalı etkiler yaratabileceğini ve özellikle CBD olmak üzere endokannabinoid sinyal sisteminin bireysel unsurlarını seçici olarak hedefleyen bileşiklerin kullanımını içeren yeni tedaviler geliştirme olasılığının önünü açabileceğini düşündürmektedir (61).

CBD’nin nöronal hipereksitabilitenin modülasyonuna veya önlenmesine neden olan polifarmakolojik etkileşimler yoluyla etki ettiği öne sürülmüştür. CBD’nin (a) GRP55, vanilloid (TRPV), serotonerjik (5HT1α) ve glisinerjik reseptörler gibi farklı reseptörlerle etkileşimleri; (b) sodyum ve kalsiyum akımlarının düzenlenmesi; (c) adenozin ve diğer aracıların aracılık ettiği sinaptik sinyalin güçlendirilmesi; (d) GABAerjik aktivitenin güçlendirilmesini içeren çoklu varsayılan etki mekanizmaları tartışılmaktadır (62-64). CBD’nin aşağıdaki mekanizmalar yoluyla nöronal hipereksitabiliteyi sınırlayabileceği varsayılmıştır:

• GPR55’te işlevsel antagonizma ve TRPV1’in duyarsızlaştırılmasının aracılık ettiği presinaptik hücre içi kalsiyum konsantrasyonlarının azaltılması (aşırı glutamat salınımını önler) (65).
• – Hücre dışı konsantrasyonlarının artmasıyla birlikte adenozin geri alım inhibisyonu (65) ve bunun sonucunda presinaptik nörotransmitter salınımını etkileyen ve postsinaptik hiperpolarizasyona katkıda bulunarak glutamaterjik NMDA reseptörlerinin aktivasyonunun azalmasına neden olan kalsiyum ve potasyum akışları üzerindeki etkisi (66);
• 5-HT1α reseptörlerinin aktivasyonu;
• Ankyrin reseptör tip 1’in (TRPA1) aktivasyonu;
• Norepinefrin, GABA ve dopamin geri alımının inhibisyonu;
• Glisin α1 ve α3 reseptörlerinin aktivitesinin uyarılması (60).

CBD’nin antiepileptik özellikleri akut epilepsinin çeşitli hayvan modellerinde incelenmiştir. Elde edilen veriler, hem ön tedavi olarak hem de epileptik nöbet başlangıcından sonra uygulanan CBD’nin antikonvülsan rolünü desteklemektedir (60).

Kannabidiolün köpeklerde idiyopatik epilepsi tedavisindeki klinik etkinliği şimdiye kadar sadece üç bilimsel çalışmada araştırılmıştır (Tablo 3) ve bunlardan sadece ikisi randomize kontrollü klinik çalışmalardır. McGrath ve arkadaşları (2019), önceki antiepileptik tedaviyle (fenobarbital, potasyum bromür, levetirasetam ve/veya zonisamid) birlikte CBD’nin (12 hafta boyunca günde iki kez 2,5 mg/kg), plasebo grubuna kıyasla nöbet sıklığını önemli ölçüde azalttığını ( ortalama değişim, %33) göstermiştir. Bununla birlikte, tedaviye yanıt veren köpeklerin oranı (çalışma başlamadan önce ve çalışma sona erdiğinde ortalama aylık nöbet sıklığında ≥% 50 azalma) CBD ve plasebo grupları arasında istatistiksel olarak benzerlik göstermiştir (67). Garcia ve arkadaşları (2023), plasebo grubuna kıyasla eşit miktarda CBD/CBDA (12 hafta boyunca günde iki kez 2 mg/kg) alan köpeklerde epileptik nöbet sıklığının yanı sıra epileptik nöbet günlerinin sayısında da önemli bir azalma olduğunu bildirmiştir. Daha ayrıntılı bilgi vermek gerekirse, epileptik nöbet sıklığı plasebo tedavisi sırasında ortalama 8,0 ± 4,8 iken CBD/ CBDA bakımından zengin kenevir ekstresi ile 5,0 ± 3,6’ya düşmüş ve CBD/ CBDA bakımından zengin kenevir tedavisinin epileptik nöbet olay günleri plasebo tedavisi sırasında ortalama 5,8 ± 3,1 iken tedavi edilen köpeklerde 4,1 ± 3,4’e düşmüştür. Plasebo tedavisi sırasında epileptik aktivitede %50 azalma görülen köpek sayısı 0/14 iken, tedavi sırasında 6/14 olmuştur (68).

Bir vaka serisinde, Mogi ve Fukuyama (2019) CBD (8 hafta boyunca sırasıyla günde iki kez 0,51 mg/kg, günde iki kez 1,24-1,25 mg/kg, günde iki kez 5,00 mg/kg) ile tedavi edilen ve değerlendirilen üç köpekte sırasıyla epileptik nöbetlerde önemli ölçüde azalma, hafif azalma ve hiç azalma olmaksızın farklı ve bazen çelişkili sonuçlar rapor etmiştir (69).

Davranış Bozuklukları

Duygusal davranış da ECS ile modüle edilen birçok fizyolojik işlev arasında yer almaktadır. Bu sistem, öğrenmeden sorumlu sinaptik plastisiteyi ve duygusal olarak etkileyebilecek olumsuz olaylara yanıt verebilme yeteneğini teşvik etmek için gereklidir (70).

ECS’nin duygusal davranışların modülasyonunda rol oynadığı hipotezi, CB1 reseptörlerinin ve Yağ Asidi Amid Hidrolaz’ın (FAAH – endokannabinoidlerin parçalanmasından sorumlu enzim) yanı sıra endokannabinoidler AEA ve 2-AG’nin stres, korku, duygular ve ödül mekanizmalarıyla bağlantılı beyin bölgelerinde (amigdala, nükleus akumbens, hipokampus ve prefrontal korteks gibi) eksprese edildiği ve üretildiğinin ispatlanmasıyla desteklenmiştir (71). Bununla birlikte, ECS’nin anksiyeteli hallerin modülasyonundaki etkileri tek yönlü değildir: ECS’nin karmaşıklığı CB1 reseptörlerinin yanı sıra TRPV1 ve 5 -HT1A ile etkileşime giren agonistler tarafından ortaya konan çeşitli anksiyolitik ve anksiyete yaratıcı etkilerden sorumludur (72, 73).

CBD’ye gelince, bu bileşik stres kaynaklı anksiyete modeli, panik bozukluklar ve kompulsif davranış modeli, korku koşullandırma testi, korku sönme testi ve yeniden konsolidasyon blokaj testi gibi çok çeşitli hayvan modellerinde incelenmiştir. Bu çalışmalar CBD’nin anksiyete bozukluklarının tedavisinde terapötik potansiyelini ortaya koymuştur. Nitekim CBD, anksiyolitik, panikolitik ve antikompulsif eylemlerin yanı sıra otonomik uyarılmanın azalması, koşullu korku ekspresyonunun azalması, korku sönmesinin artması, rekonsolidasyon bloğu ve stresin uzun vadeli kaygı uyandırıcı etkilerinin önlenmesi gibi çok çeşitli faaliyetler sergilemiştir (70).

CBD tarafından üretilen anksiyolitik ve panikolitik etkiler ve korku koşullu ekspresyonun azalması, 5-HT1A reseptörlerinin aktivasyonuna bağlı olabilir, ancak CB1 reseptörleri de sınırlı bir rol oynayabilir. Buna karşın, CB1 reseptörlerinin aktivasyonu, antikompulsif etkilere, korkunun ortadan kalkmasına, yeniden konsolidasyonun engellenmesine ve stresin uzun vadeli anksiyete üreten sonuçlarını önlemeye aracılık eder. Ayrıca, CBD, yüksek dozlarda bile, anksiyete yaratıcı etkiler üretmez (70).

Köpeklerde davranış bozukluklarının tedavisinde CBD’nin klinik etkinliği ile ilgili olarak, şu anda sadece üç bilimsel çalışma (replike edilmiş 4×4 Latin kare tasarımı; plasebo kontrollü çalışma; kör, plasebo kontrollü, paralel tasarımlı çalışma) yayınlanmıştır (Tablo 4). Morris ve arkadaşları, 2020 CBD’nin (testten 4-6 saat önce 1,4 mg/kg) korku yaratan uyaranlara verilen davranışsal tepkiler üzerinde anksiyolitik bir etkisinin olmadığını rapor etmiştir (74). Corsetti ve arkadaşları (2021) tarafından yapılan çalışma, CBD’nin (45 gün boyunca günde bir kez ~ 1,25 mg/kg) barınak köpeklerinde stresle ilgili davranışları etkileyip etkilemediğini belirlemeyi amaçlamış ve istatistiksel olarak anlamlı olmasa da CBD grubunda insana yönelik saldırgan davranışların zamanla azaldığını; yer değiştirme faaliyetleri ve stereotipler gibi stresin göstergesi olan diğer davranışların ise azalmadığını bildirmiştir (75). Hunt ve arkadaşları, CBD’nin (testten 2 saat önce ~ 4 mg/kg, önceki anksiyete çalışmasından çok daha yüksek bir doz) ayrılık veya araba yolculuğu yaşayan köpeklerde anksiyolitik etkisi olduğunu göstermiştir (76).

Deri Hastalıkları

ECS (reseptörleri, aracıları ve çoğu deri hücresel elemanı tarafından üretilen/eksprese edilen düzenleyici molekülleri ile) deri homeostazında ortaya çıkan önemli bir oyuncudur. Nitekim, endokannabinoid palmitoiletanolamid (PEA) ve ALIA (Autacoid Local Injury Antagonism) etkilerinin dahil olması ile deri iltihabı, kaşıntı ve ağrıya karşı koruyucu bir rol oynadığı öne sürülmüştür (77, 78).

CB1 ve CB2 kannabinoid reseptörleri köpek keratinositlerinde eksprese edilmektedir (5, 7, 8) ve atopik köpeklerde CB1 ve CB2 immünoreaktivitesi sağlıklı köpeklere göre daha yüksektir (5). Köpek keratinositleri ayrıca TRPV1 reseptörlerini de eksprese etmektedir (6).

Kaşıntıda kannabinoidler üzerine yayınlanan makalelerin çoğu ALIAmidler (örn. Adelmidrol®) ile ilgilidir ve PEA bu açıdan en umut verici bileşiklerden biri olarak kabul edilmektedir. Kannabinoid reseptör agonistlerinin (örn. PEA) alerjik kontakt dermatit modelinde farelerin derisindeki enflamasyonu hafiflettiği (79, 80) ve kapsamlı open label çalışması ile de atopik köpeklerde deri lezyonlarını ve kaşıntıyı azalttığı ortaya konmuştur (81). Bu etkiler esas olarak mast hücresi aşağı yönlü modülasyonuna bağlı görünmektedir, ancak diğer hücre tipleri (yani makrofajlar ve T hücreleri) PEA tarafından aşağı yönlü regüle edilmiş görünmektedir. Ayrıca PEA, endokannabinoidlerin seviyelerini yükselterek, bozulmalarını azaltarak ve reseptörleri için afinitelerini artırarak dolaylı olarak da etki etmektedir (20).

Kannabidiolün CB1 veya CB2 reseptörleri ile doğrudan etkileşime girdiği görülmemiştir, ancak AEA gibi endokannabinoidlerin endojen seviyelerini değiştirdiği düşünülmektedir. CBD ayrıca, insanlarda ve kemirgenlerde yapılan in vitro ve in vivo değerlendirmelere göre, enflamatuar hücrelerdeki veya nöronlardaki diğer reseptör sistemleriyle (TRPV, adenozin geri alım inhibitörü ve PPAR gibi) etkileşime girebilir (82).

Yazarların bildiği kadarıyla, köpek atopik dermatiti tedavisinde CBD ve CBD/CBDA’nın etkinliğini araştıran sadece iki çalışma (sırasıyla open-label vaka serisi çalışması ve randomize plasebo kontrollü çalışma) yapılmıştır (Tablo 5). Her iki çalışmada da fitokannabinoidler [8 hafta boyunca günde iki kez 0,07 ila 0,25 mg/kg CBD (83), 28 gün boyunca günde iki kez 2 mg/kg CBD/CBDA (82)] köpek atopik dermatiti olan köpeklerde kaşıntıyı azaltmıştır. Üçüncü bir çalışma (randomize tam blok tasarımlı, plasebo kontrollü bir çalışma) atopik köpekler üzerinde yürütülmemiş olup, CBD’nin (1,25 mg/kg veya 2,5 mg/kg günde iki kez 7 gün önce ve 14 gün daha aktivite takibi esnasında) köpeklerin günlük aktiviteleri (aktivite noktaları, aktivite süresi, dinlenme, koşma, yürüme, baş sallama ve uyku kalitesi dahil olmak üzere aktivite izleyici ile ölçülmüştür) üzerindeki etkisini belirlemeyi amaçlamıştır: kontrol edilen aktiviteler arasında, istatistiksel olarak olmasa da, kaşınma kontrol grubuna kıyasla azalma eğiliminde olup, Yazarlar CBD’nin antipruritik bir etki gösterebileceği hipotezini öne sürmüşlerdir (84) (Tablo 5).

CBD’nin Tolere Edilebilirliği

0,3’ten daha az THC içeren CBD bazlı formülasyonlar psikoaktif özelliklerden yoksundur (85). Bu nedenle erkeklerde, tamamen yan etkisiz olmasalar da, kötüye kullanım olasılığı düşüktür. Nitekim, CBD ile tedavi sırasında insan klinik çalışmalarında uyuklama, iştahsızlık ve ishal yaygın belirtiler olarak rapor edilmiştir (86, 87).

Köpeklerde, yalnızca CBD tek bir doz olarak uygulandığında değil (25, 35, 88), aynı zamanda bu tür lipofilik bileşiklerin birikmesinin mümkün olduğu zaman zarfında da uzun süreli kullanıma yönelik tolerabilite ile ilgili bazı çalışmalar bulunmaktadır. Bununla birlikte, Yazarların bildiği kadarıyla, bu çalışmalar ağırlıklı olarak kısa ve orta vadeli tedaviye (4-6 hafta) odaklanmış olup, uzun vadeli tedavilerden sonra, yani 12 hafta (28)< ve 6 ay (89)< boyunca CBD’nin tolere edilebilirliğini değerlendiren sadece iki çalışma bulunmaktadır.

Köpeklerde THC’nin oral ölümcül dozu 3.000 mg/kg’dan fazla olarak tahmin edilirken (90), CBD’nin oral ölümcül dozu hala belirlenmemiştir. CBD düşük akut intravenöz (i.v.) toksisiteye sahiptir ve maruz kalan köpeklerin %50’si için öldürücü doz >254 mg/kg’dır (91)<. Epidiolex’in (Lennox Gastaut veya Dravet Sendromlu çocuklarda nöbetler için ek tedavi olarak kullanılan saflaştırılmış CBD ekstresi) FDA onayından önce köpeklerde yapılan klinik öncesi güvenlik çalışmaları, 100 mg/kg BW CBD’nin gözlemlenebilir yan etki seviyesini (NOAEL) göstermektedir (92)<. CBD bazlı ürünler genellikle öldürücü i.v. dozun yanı sıra NOAEL’den önemli ölçüde daha düşük CBD dozu içermekte ve bu da formülasyonları nispeten güvenli hale getirmektedir. Bu hususa bakılmaksızın, günde bir kez 2 mg/kg ve günde iki kez 20 mg/kg’a kadar oral doz, hem sağlıklı hem de hastalıklı hayvanlarda iyi tolere edilmiş ve hafif yan etkiler göstermiştir (Tablo 6). Benzer şekilde pozitif ve güvenli profil, Vaughn ve arkadaşları (2020) tarafından yapılan ve 62 mg/kg’a kadar artan CBD dozlarının kullanıldığı bir çalışma ile de teyit edilmiştir (88)<.

Daha az sıklıkla da olsa köpeklerde kaydedilen diğer yan etkiler somnolans ve letarji (56, 69, 82) ile ataksidir (56, 67, 68). Chicoine ve çalışma arkadaşları (2020) tarafından altı köpeğin 1:20 THC:CBD Kenevir bitkisel ekstresi (10 mg/kg CBD ve 0,5 mg/kg THC) ile tedavi edildiği çalışmada, diğerlerinin yanı sıra baş sallama, hiperestezi, ataksi veya sallanma gibi nörolojik belirtiler rapor edilmiştir. Ancak, insanlarda elde edilen veriler, köpeklerdeki bu nörolojik belirtilerin CBD’nin değil THC’nin etkilerinden kaynaklandığını göstermektedir (27). Tüm bu bulgular genellikle uygulama kesilmeden kendi kendini sınırlamaktaydı ve 10 mg/kg üzerindeki dozlarda görülme sıklıkları arttığı için doza bağlı gibi görünüyordu. Bu noktada, ilginç bir şekilde, transdermal kremde birleştirilmiş CBD ile tedavi sırasında gözlenebilen eritematöz pinnae gibi spesifik bir yan etkinin, 10 mg/kg’ın üzerindeki dozların oral uygulaması sırasında da ortaya çıkması muhtemeldir (93). Ayrıca, bir köpeğin anksiyete için oral kenevir yağı formülasyonu (CBD 0,3 mg/kg, günde bir kez) aldıktan 5 gün sonra anoreksi ve diyare ile ilişkili yaygın kutanöz eritem ve ülserasyon gösterdiği vaka raporu (95) da dikkate değerdir.

Kutanöz veya sistemik hastalık öyküsünün olmaması, histopatolojik bulgular ve semptomatik tedavi ve CBD ürününün kesilmesinden sonra remisyon, Yazarların erkeklerde (96) tarif edildiği gibi CBD’ye veya ajan içindeki ek maddelere karşı olası bir CADR (ilaçlara karşı kutanöz yan etki) olduğunu düşündürmüştür.

Bahsedilen belirtilerin yanı sıra, klinik çalışmalarda tüm köpeklerde olmasa da bazı köpeklerde CBD ile uzun süreli tedavi sırasında görülen yaygın bulgulardan biri de alkalin fosfataz enzim (ALP) aktivitesinin yükselmesidir ve genellikle belirli bir arınma döneminden sonra başlangıç değerlerine geri döner (25, 35, 54, 56, 58, 67, 82, 88, 89, 93). Bu değişiklik genellikle karaciğerin sitokrom p450 aracılı oksidatif metabolizmasının geri dönüşümlü olarak yukarı doğru regüle edilmesine bağlanmaktadır (97, 98). Bu bulgunun klinik önemi hala bilinmemektedir ve safra asitleri ya da histopatolojik incelemeler gibi karaciğer fonksiyonlarını değerlendirmeye yönelik diğer incelemelerin sonuçları olmadan bu bulguların bir geçerliliği olmayabilir: bu anlamda, Bradley ve arkadaşlarının (2022) çalışmasında, Yazarların total ALP ile kemiğe özgü ALP’nin (BALP) yükselmesi arasında güçlü bir pozitif korelasyon tespit ettiklerini rapor etmek dikkat çekicidir; bu da farklı kökenli ALP izoenzimlerinin CBD tedavileri sırasında aşırı üretilebileceğini düşündürmektedir (89).

Klinik çalışmaların yanı sıra, Epidiolex’in toksikolojisini değerlendirmek için sağlıklı Beagle cinsi köpeklerde klinik öncesi/ön ruhsatlandırma çalışması yürütülmüştür. Gavaj yoluyla 39 hafta boyunca 100 mg/kg’a kadar verilen CBD, sadece hafif gastrointestinal belirtiler, vücut ağırlığında doza bağlı bir düşüş, ALT’de (1,5 kata kadar) ve ALP’de (8 kata kadar) artış, karaciğer ağırlığında artış ve hepatosit hipertrofisi meydana getirmiştir (92) (Tablo 6).

Tartışma ve sonuç

Yeterli farmakolojik yanıt elde etmek için belirli zaman aralıklarında uygun ilaç dozunun tatbik edilmesi gerekir. İlacın farmakokinetik profilinin bilinmesi, doz ayarının belirlenmesi için son derece önemlidir (99).

Şu anda veteriner hekimlikte kullanılan CBD dozları değişken ve ampiriktir. Gerçekten de, köpeklerde CBD’nin farmakokinetiği üzerine birkaç çalışma yapılmış olmasına rağmen, CBD’nin kinetik profili, muhtemelen kullanılan farklı yağlı ajanlar (ayçiçeği lesitini, MCT ve susam yağı), farmasötik formlar (tabletler, çiğnemelik tabletler, mikrokapsüllenmiş yağ tabletleri veya damlalar), CBD türü (sentetik ve saflaştırılmış veya tam spektrumlu ekstrakt) ve uygulama yolu (oral, rektal, intranazal veya oral transmukozal) gibi çok farklı deneysel koşullar nedeniyle henüz tam olarak bilinmemektedir (Tablo 1). Ayrıca, bu çalışmalar örnekleme süreleri, geri çekme sayısı ve tedavi edilen hayvan sayısı (3 ila 8) bakımından farklılık göstermekte olup, bunların tümü farmakokinetik parametreleri etkilemektedir. Son olarak, tüm çalışmalarda gözlemlenen plazma konsantrasyonlarındaki büyük bireysel değişkenlik, elde edilen verilerin yorumlanmasını daha da güçleştirmektedir. Bu nedenle, rasyonel bir dozaj rejimi tanımlamak ve CBD’nin ampirik kullanımından kaçınmak için, bireyler arası CYPp450 ekspresyonu ve köpek popülasyonları arasında metabolizma farklılıklarına yol açan polimorfizmler ışığında CBD’nin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini aydınlatmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Etkinlik açısından, çoğu çalışma CBD’nin osteoartritli köpeklerde ağrıyı hafifletme yeteneğini test etmek için yapılmıştır. Bir çalışmada, kaydedilen sonuç ölçümlerinden herhangi biri için gruplar arasında fark kaydedilmemiş olsa da (57), diğer tüm çalışmalarda elde edilen sonuçlara göre CBD’nin ağrıyı önemli ölçüde azaltabildiği ve köpeklerin aktivitesini artırabildiği, böylece yaşam kalitelerini iyileştirdiği görülmüştür (24, 25, 54- 56). TPLO sonrası akut postoperatif ağrıda CBD’nin rolünün araştırıldığı tek çalışma tatmin edici sonuçlar vermemiştir (58). Gelecekteki çalışmalar bu sonucu çürütebilecek olsa da, CBD’nin kronik ağrıda etkili olduğu ancak akut ağrıda etkili olmadığı hipotezini ortaya atmak mümkündür. CBD’nin epilepsi tedavisindeki olası etkinliği ile ilgili olarak, iki randomize kontrollü klinik çalışmada (67, 68) elde edilen sonuçlar umut vericidir, çünkü hem McGrath hem de Garcia verileri, tedavi edilen köpeklerin sırasıyla %33 ve %42’sinde nöbetlerde azalma olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, Mogi ve Fukuyama (2019) (69) tarafından yapılan çalışma, değerlendirilen üç köpekte farklı ve bazen çelişkili sonuçlar bildirmiştir. Davranış bozukluklarında CBD’nin etkinliği üzerine şu anda yayınlanan üç bilimsel çalışma, CBD’nin korku yaratan uyaranlara karşı davranışsal tepkiler üzerinde anksiyolitik etkisinin olmadığını (74), ancak insanlara karşı agresif davranışlarda azalma olduğunu (75) ve köpek stresinde azalma olduğunu (76) bildirmiştir. CBD’nin deri hastalıklarındaki etkinliğine gelince, yayınlanan üç çalışmadan, CBD’nin sağlıklı ve atopik köpeklerde kaşıntı oluşumunu azaltabileceği görülmektedir (82, 84).

Tolerabilite bakımından, rapor edilen çalışmalar nispeten küçük örneklem büyüklüğü ve uzun dönemli çalışmaların azlığı gibi iki temel sınırın dikkate alınması gerektiğini ortaya koymuştur.

ALP yüksekliği bakımından, erkeklerde sitokrom p450’nin bozulmasının birlikte uygulanan ilaçların (101), özellikle de antiepileptik olanların metabolizmasını etkilediğinden şüphelenildiği için CBD ve karaciğer fonksiyonu arasındaki ilişkiye dair daha fazla araştırma yapılması yerinde olacaktır.Bununla birlikte, sağlıklı köpeklere eş zamanlı olarak uygulandığında CBD ve fenobarbital arasında kayda değer herhangi bir farmakokinetik etkileşim bulunmamıştır (30). Son bir hususu daha belirtmek gerekir. Bu derlemede atıfta bulunulan çalışmalarda, kullanılan CBD formülasyonlarının hepsi farklıydı ve CBD kenevir yağı (88, 89), CBD baskın tam spektrumlu kenevir yağı (54, 69), kenevirden türetilmiş CBD yağı (55), CBD saflaştırılmış kenevir yağı (24), CBD saflaştırılmış Kenevir özü (35), CBD ile aşılanmış kenevir yağı (26, 67), CBD ile zenginleştirilmiş Kenevir özü (27), CBD bazlı yağ (75), CBD içeren geniş spektrumlu kenevir yağı (83), galenik CBD (29, 30, 56), CBD/CBDA baskın kenevir yağı (25, 34, 57), CBD/CBDA zengin kenevir ürünü (58, 68), ödül mamalarına dahil edilmiş CBD endüstriyel kenevir özü (74, 84), yumuşak ve çiğnemelik CBD/CBDA yağı (28), jelatin kapsüllerde CBD/CBDA bakımından zengin kenevir ekstresi (33, 82), kapsüllerde saf CBD (31), mikrokapsüllenmiş CBD yağı tabletleri (26), CBD ile aşılanmış yağ kremi (26) şeklinde tanımlanmıştır. Formülasyonların büyük ölçüde değişkenlik göstermesinin yanı sıra, bazı durumlarda eser miktarda diğer kannabinoidlerin bulunduğu belirtilirken, çoğu çalışmada diğer fitokannabinoidlerin (diğerlerinin yanı sıra kannabikromen, kannabigerol ve kannabinol gibi) veya kenevirin diğer kimyasal bileşenlerinin (terpenler, triterpenler ve flavonoidler gibi) mevcut olup olmadığı bildirilmemiştir. Entourage etkisi Kenevir bazlı ürünün farmakokinetik, etkinlik ve güvenliğini etkileyebileceğinden (102), dahil edilen çalışmalar arasında gözlemlenen CBD formülasyonundaki farklılıklar, elde edilen sonuçları etkilemiş olabilir ve bu da yine dikkatle yorumlanmalıdır.

Katkıda bulunan yazarlar

GD, MC ve AD makalenin bölümlerini yazmıştır. Tüm yazarlar makalenin revizyonuna katkıda bulunmuş, gönderilen versiyonu okumuş ve onaylamıştır.

Çıkar çatışması beyanı

Yazarlar, araştırmanın herhangi bir ticari veya maddi ilişki kurulmaksızın yürütüldüğünü ve bu durumun herhangi bir çıkar çatışması oluşturmadığını beyan etmiştir.

Yayıncının notu

Bu makalede ifade edilen tüm görüşler yalnızca yazarlara aittir ve bağlı oldukları kuruluşların veya yayıncının, editörlerin ve hakemlerin görüşlerini temsil etmemektedir. Bu makalede değerlendirilebilecek herhangi bir ürün veya üreticisi tarafından ileri sürülebilecek herhangi bir hak iddiası yayıncı tarafından teminat altına alınmamakta veya desteklenmemektedir.

Kaynakça

1. Di Marzo V, Wang J. The endocannabinoidome: the world of endocannabinoids and related mediators. Cambridge, MA: Academic Press (2015), 1–187.

2. Fraguas-Sánchez AI, Martín-Sabroso C, Torres-Suárez Insights into the effects of the endocannabinoid system in cancer: a review. Br J Pharmacol. (2018) 175:2566–80. doi: 10.1111/bph.14331

3. Peng J, Fan M, An C, Ni F, Huang W, Luo J. A narrative review of molecular mechanism and therapeutic effect of cannabidiol (CBD). Basic Clin Pharmacol Toxicol. (2022) 130:439–56. doi: 1111/bcpt.13710

4. Mercati F, Dall’Aglio C, Pascucci L, Boiti C, Ceccarelli P. Identification of cannabinoid type 1 receptor in dog hair follicles. Acta Histochem. (2012) 114:68–71. doi: 1016/j.acthis.2011.01.003

5. Campora L, Miragliotta V, Ricci E, Cristino L, Di Marzo V, Albanese F, et al. Cannabinoid receptor type 1 and 2 expression in the skin of healthy dogs and dogs with atopic dermatitis. Am J Vet Res. (2012) 73:988–95. doi: 2460/ajvr.73.7.988

6. Barbero R, Vercelli C,  Cuniberti   B,   Della   Valle   MF,   Martano   M, Re Expression of functional TRPV1 receptor in primary culture of canine keratinocytes. J Vet Pharmacol Ther. (2018) 41:795–804. doi: 10.1111/ jvp.12694

7. Chiocchetti R, De Silva M, Aspidi F, Zamith Cunha R, Gobbo F, Tagliavia C, et al. Distribution of cannabinoid receptors in keratinocytes of healthy dogs and dogs with atopic dermatitis. Front Vet Sci. (2022) 9:915896. doi: 3389/fvets.2022.915896

8. Chiocchetti R, Salamanca G, De Silva M, Gobbo F, Aspidi F, Zamith Cunha R, et al. Cannabinoid receptors in the inflammatory cells of canine atopic Front Vet Sci. (2022) 9:987132. doi: 10.3389/fvets.2022.987132

9. Dall’Aglio C, Mercati F, Pascucci L, Boiti C, Pedini V, Ceccarelli Immunohistochemical localization of CB1 receptor in canine salivary glands. Vet Res Commun. (2010) 34:9–12. doi: 10.1007/s11259-010-9379-0

10. Galiazzo G, Giancola F, Stanzani A, Fracassi F, Bernardini C, Forni M, et al. Localization of cannabinoid receptors CB1, CB2, GPR55, and PPARα in the canine gastrointestinal Histochem Cell Biol. (2018) 150:187–205. doi: 10.1007/ s00418-018-1684-7

11. Freundt-Revilla J, Kegler K, Baumgärtner W, Tipold A. Spatial distribution of cannabinoid receptor type1 (CB1) in normal canine central and peripheral nervous PLoS One. (2017) 12:e0181064. doi: 10.1371/journal.pone.0181064

12. Pirone A, Cantile C, Miragliotta V, Lenzi C, Giannessi E, Cozzi Immunohistochemical distribution of the cannabinoid receptor 1 and fatty acid amide hydrolase in the dog claustrum. J Chem Neuroanat. (2016) 74:21–7. doi: 10.1016/j. jchemneu.2016.02.002

13. Chiocchetti R, Galiazzo G, Tagliavia C, Stanzani A, Giancola F, Menchetti M, et al. Cellular distribution of canonical and putative cannabinoid receptors in canine cervical dorsal root ganglia. Front Vet Sci. (2019) 6:313. doi: 3389/fvets.2019.00313

14. Valastro C, Campanile D, Marinaro M, Franchini D, Piscitelli F, Verde R, et al. Characterization of endocannabinoids and related acylethanolamides in the synovial fluid of dogs with osteoarthritis: a pilot study. BMC Vet Res. (2017) 13:309. doi: 1186/ s12917-017-1245-7

15. Pirone A, Lenzi C, Coli A, Giannessi E, Stornelli MR, Miragliotta V. Preferential epithelial expression of type-1 cannabinoid receptor (CB1R) in the developing canine Springerplus. (2015) 4:804. doi: 10.1186/s40064-015-1616-0

16. Mosley C, Gaynor J, Cital S, Brassard Cannabinoids for pain management In: S Cital, K Kramer, L Hughston and JS Gaynor, editors. Cannabis therapy in veterinary medicine. New York: Springer Cham (2021). 117–41.

17. Williamson BG, Jarboe J, Weaver Cannabinoids for neurological conditions In: S Cital, K Kramer, L Hughston and JS Gaynor, editors. Cannabis therapy in veterinary medicine. New York: Springer Cham (2021). 143–70.

18. Peyton J, Kramer K, Quesnell B, Cital S. Well Being In: S Cital, K Kramer, L Hughston and JS Gaynor, Cannabis therapy in veterinary medicine. New York: Springer Cham (2021). 171–92.

19. McCabe M, Cital S. Cannabinoids for gastrointestinal health In: S Cital, K Kramer, L Hughston and JS Gaynor, editors. Cannabis therapy in veterinary medicine. New York: Springer Cham (2021). 193–205.

20. Miragliotta V, Noli Dermatology: endocannabinoids and related N-Acylethanolamines in the skin In: S Cital, K Kramer, L Hughston and JS Gaynor, editors. Cannabis therapy in veterinary medicine. New York: Springer Cham (2021). 207–30.

21. de

    Lorimier LP, Hazzah T, Amazonas E, Cital S. Cannabinoids in oncology and immune response In: S Cital, K Kramer, L Hughston and JS Gaynor, Cannabis therapy in veterinary medicine. New York: Springer Cham (2021). 231–69.

22. Kogan LR, Hellyer PW, Silcox S, Schoenfeld-Tacher R. Canadian dog owners’ use and perceptions of cannabis Can Vet J. (2019) 60:749–55.

23. Kogan L, Schoenfeld-Tacher R, Hellyer P, Rishniw US Veterinarians’ knowledge, experience, and perception regarding the use of Cannabidiol for canine medical conditions. Front Vet Sci. (2019) 5:338. doi: 10.3389/fvets.2018.00338

24. Coelho MPRC, Leme FDOP, Moreira FA, Branco SEMT, Melo MM, de Melo EG. Current review of hemp-based medicines in dogs. J Vet Pharmacol Ther. (2021) 44:870–82. doi: 1111/jvp.13016

25. Gamble L-J, Boesch JM, Frye CW, Schwark WS, Mann S, Wolfe L, et al. Pharmacokinetics, safety, and clinical efficacy of Cannabidiol treatment in osteoarthritic Front Vet Sci. (2018) 5:165. doi: 10.3389/fvets.2018.00165

26. Bartner LR, McGrath S, Rao S, Hyatt LK, Wittenburg LA. Pharmacokinetics of cannabidiol administered by 3 delivery methods at 2 different dosages to healthy Can J Vet Res. (2018) 3:178–83.

27. Chicoine A, Illing K, Vuong S, Pinto KR, Alcorn J, Cosford Pharmacokinetic and safety evaluation of various Oral doses of a novel 1:20 THC:CBD Cannabis herbal extract in dogs. Front Vet Sci. (2020) 7:583404. doi: 10.3389/fvets.2020.583404

28. Deabold KA, Schwark WS, Wolf L, Wakshlag Single-dose pharmacokinetics and preliminary safety assessment with use of CBD-rich hemp nutraceutical in healthy dogs and cats. Animals. (2019) 9:832. doi: 10.3390/ani9100832

29. della Rocca G, Paoletti F, Conti MB, Galarini R, Chiaradia E, Sforna M, et al. Pharmacokinetics of cannabidiol following single oral and oral transmucosal administration in Front Vet Sci. (2023) 9:1104152. doi: 10.3389/ fvets.2022.1104152

30. Doran CE, McGrath S, Bartner LR, Thomas B, Cribb AE, Gustafson DL. Drug- drug interaction between cannabidiol and phenobarbital in healthy Am J Vet Res. (2021) 83:86–94. doi: 10.2460/ajvr.21.08.0120

31. Polidoro D, Temmerman R, Devreese M, Charalambous M, Ham LV, Cornelis I, et Pharmacokinetics of cannabidiol following intranasal, intrarectal, and oral administration in healthy dogs. Front Vet Sci. (2022) 9:899940. doi: 10.3389/ fvets.2022.899940

32. Fernández-Trapero M, Pérez-Díaz C, Espejo-Porras F, de Lago E, Fernández-Ruiz Pharmacokinetics of Sativex in dogs: towards a potential cannabinoid-based therapy for canine disorders. Biomol Ther. (2020) 10:279. doi: 10.3390/biom10020279

33. Tittle DJ, Wakshlag JJ, Schwark WS, Lyubimov A, Zakharov A, Gomez Twenty- four hour and one-week steady state pharmacokinetics of cannabinoids in two formulations of Cannabidiol and Cannabidiolic acid rich hemp in dogs. Med Res Archiv. (2022) 10:7. doi: 10.18103/mra.v10i7.2907

34. Wakshlag JJ, Schwark WS, Deabold KA, Talsma BN, Cital S, Lyubimov A, et Pharmacokinetics of Cannabidiol, Cannabidiolic acid, Δ9-tetrahydrocannabinol, Tetrahydrocannabinolic acid and related metabolites in canine serum after dosing with three Oral forms of hemp extract. Front Vet Sci. (2020) 7:505. doi: 10.3389/ fvets.2020.00505

35. Vaughn DM, Paulionis LJ, Kulpa JE. Randomized, placebo-controlled, 28-day safety and pharmacokinetics evaluation of repeated oral cannabidiol administration in healthy Am J Vet Res. (2021) 82:405–16. doi: 10.2460/ajvr.82.5.405

36. Samara E, Bialer M, Mechoulam R. Pharmacokinetics of cannabidiol in dogs. Drug Metab Dispos. (1988) 16:469–72.

37. Samara E, Bialer M, Harvey DJ. Pharmacokinetics of urinary metabolites of cannabidiol in the dog. Biopharm Drug Dispos. (1990) 11:785–95. doi: 1002/ bdd.2510110906

38. Lam JK, Xu Y, Worsley A, Wong IC. Oral transmucosal drug delivery for pediatric Adv Drug Deliv Rev. (2014) 73:50–62. doi: 10.1016/j.addr.2013.08.011

39. Gestrich A, Bedenice D, Ceresia M, Zaghloul Pharmacokinetics of intravenous gentamicin in healthy young-adult compared to aged alpacas. J Vet Pharmacol Ther. (2018) 41:581–7. doi: 10.1111/jvp.12506

40. Chen W, Xiao Y, Chen J, Liu J, Shao J, Li T, et al. Sex-related pharmacokinetic differences and mechanisms of metapristone (RU486 metabolite). Sci Rep. (2017) 7:17190. doi: 1038/s41598-017-17225-0

41. Anderson LL, Etchart MG, Bahceci D, Golembiewski TA, Arnold JC. Cannabis constituents interact at the drug efflux pump BCRP to markedly increase plasma cannabidiolic acid Sci Rep. (2021) 11:14948. doi: 10.1038/ s41598-021-94212-6

42. Walker JM, Huang SM. Endocannabinoids in pain modulation. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. (2002) 66:235–42. doi: 1054/plef.2001.0361

43. Miller RJ, Miller RE. Is cannabis an effective treatment for joint pain? Clin Exp Rheumatol. (2017) 35:59–67.

44. Richardson Cannabinoids modulate pain by multiple mechanisms of action. J Pain. (2000) 1:2–14. doi: 10.1016/S1526-5900(00)90082-8

45. Walker JM, Krey JF, Chu CJ, Huang Endocannabinoids and related fatty acid derivatives in pain modulation. Chem Phys Lipids. (2002) 121:159–72. doi: 10.1016/ s0009-3084(02)00152-4

46. Pertwee RG. Cannabinoid receptors and pain. Prog Neurobiol. (2001) 63:569–611. doi: 1016/s0301-0082(00)00031-9

47. Iversen L, Chapman V. Cannabinoids: a real prospect for pain relief? Curr Opin Pharmacol. (2002) 2:50–5. doi: 1016/s1471-4892(01)00120-5

48. Beaulieu P, Rice Pharmacologie des dérivés cannabinoides: applications au traitement de la douleur? Ann Fr Anesth Réanim. (2002) 21:493–508. doi: 10.1016/ S0750-7658(02)00663-9

49. Rice AS, Farquhar-Smith WP, Nagy I. Endocannabinoids and pain: spinal and peripheral analgesia in inflammation and neuropathy. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. (2002) 66:243–56. doi: 1054/plef.2001.0362

50. Malan TP Jr, Ibrahim MM, Vanderah TW, Makriyannis A, Porreca F. Inhibition of pain responses by activation of CB(2) cannabinoid receptors. Chem Phys Lipids. (2002) 121:191–200. doi: 1016/s0009-3084(02)00155-x

51. Casey SL, Vaughan CW. Plant-based cannabinoids for the treatment of chronic neuropathic Medicines. (2018) 5:67. doi: 10.3390/medicines5030067

52. Brown MRD, Farquhar-Smith Cannabinoids and cancer pain: a new hope or a false dawn? Eur J Intern Med. (2018) 49:30–6. doi: 10.1016/j.ejim.2018.01.020

53. O’Brien M, McDougall Cannabis and joints: scientific evidence for the alleviation of osteoarthritis pain by cannabinoids. Curr Opin Pharmacol. (2018) 40:104–9. doi: 10.1016/j.coph.2018.03.012

54. Kogan L, Hellyer P, Downing The use of cannabidiol-rich hemp oil extract to treat canine osteoarthritis-related pain: a pilot study. AHVMA J. (2020) 58:35–42.

55. Verrico CD, Wesson S, Konduri V, Hofferek CJ, Vazquez-Perez J, Blair E, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of daily cannabidiol for the treatment of canine osteoarthritis pain. Pain. (2020) 161:2191–202. doi: 1097/j. pain.0000000000001896

56. Brioschi FA, Di Cesare F, Gioeni D, Rabbogliatti V, Ferrari F, D’Urso ES, et al. Oral transmucosal cannabidiol oil formulation as part of a multimodal analgesic regimen: effects on pain relief and quality of life improvement in dogs affected by spontaneous osteoarthritis. Animals. (2020) 10:1505. doi: 10.3390/ani10091505

57. Mejia S, Duerr FM, Griffenhagen G, McGrath S. Evaluation of the effect of Cannabidiol on naturally occurring osteoarthritis-associated pain: a pilot study in dogs. J Am Anim Hosp Assoc. (2021) 57:81–90. doi: 10.5326/JAAHA-MS-7119

58. Klatzkow S, Davis G, Shmalberg J, Gallastegui A, Miscioscia E, Tarricone J, et al. Evaluation of the efficacy of a cannabidiol and cannabidiolic acid rich hemp extract for pain in dogs following a tibial plateau leveling osteotomy. Front Vet Sci. (2023) 9:1036056. doi: 10.3389/fvets.2022.1036056

59. Wright J. Evaluating the benefits of cannabidiol for analgesia following surgery for intervertebral disc herniation in dogs. In: Proceedings of the American College of Veterinary Internal Medicine Forum. American College of Veterinary Internal Medicine. (2022).

60. Leo A, Russo E, Elia M. Cannabidiol and epilepsy: rationale and therapeutic potential. Pharmacol Res. (2016) 107:85–92. doi: 10.1016/j.phrs.2016.03.005

61. Capasso A. Do cannabinoids confer neuroprotection against epilepsy? An Overview. Open Neurol J. (2017) 11:61–73. doi: 10.2174/1874205X01711010061

62. Szaflarski JP, Bebin EM. Cannabis, cannabidiol, and epilepsy–from receptors to clinical response. Epilepsy Behav. (2014) 41:277–82. doi: 10.1016/j.yebeh.2014.08.135

63. Iannotti FA, Hill CL, Leo A, Alhusaini A, Soubrane C, Mazzarella E, et al. Nonpsychotropic plant cannabinoids, cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD), activate and desensitize transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) channels in vitro: potential for the treatment of neuronal hyperexcitability. ACS Chem Neurosci. (2014) 5:1131–41. doi: 10.1021/cn5000524

64. Gaston TE, Szaflarski JP. Cannabis for the treatment of epilepsy: an update. Curr Neurol Neurosci Rep. (2018) 18:73. doi: 10.1007/s11910-018-0882-y

65. Gray RA, Whalley BJ. The proposed mechanisms of action of CBD in epilepsy.
    Epileptic Disord. (2020) 22:10–5. doi: 10.1684/epd.2020.1135

66. Purnell B, Murugan M, Jani R, Boison D. The good, the bad, and the deadly: Adenosinergic mechanisms underlying sudden unexpected death in epilepsy. Front Neurosci. (2021) 15:708304. doi: 10.3389/fnins.2021.708304

67. McGrath S, Bartner LR, Rao S, Packer RA, Gustafson DL. Randomized blinded controlled clinical trial to assess the effect of oral cannabidiol administration in addition to conventional antiepileptic treatment on seizure frequency in dogs with intractable idiopathic epilepsy. J Am Vet Med Assoc. (2019) 254:1301–8. doi: 10.2460/ javma.254.11.1301

68. Garcia GA, Kube S, Carrera-Justiz S, Tittle D, Wakshlag JJ. Safety and efficacy of cannabidiol-cannabidiolic acid rich hemp extract in the treatment of refractory epileptic seizures in dogs. Front Vet Sci. (2022) 9:939966. doi: 10.3389/fvets.2022.939966

69. Mogi C, Fukuyama T. Cannabidiol as a potential anti-epileptic dietary supplement in dogs with suspected epilepsy: three case reports. Pet Behav Sci. (2019) 7:11–6. doi: 10.21071/pbs.v0i7.11800

70. Blessing EM, Steenkamp MM, Manzanares J, Marmar CR. Cannabidiol as a potential treatment for anxiety disorders. Neurotherapeutics. (2015) 12:825–36. doi: 10.1007/s13311-015-0387-1

71. Korem N, Zer-Aviv TM, ElazarEG AH, Akirav I. Targeting the endocannabinoid system to treat anxiety-related disorders. J Basic Clin Physiol Pharmacol. (2016) 27:193–202. doi: 10.1515/jbcpp-2015-0058

72. Casarotto PC, Terzian AL, Aguiar DC, Zangrossi H, Guimarães FS, Wotjak CT, et al. Opposing roles for cannabinoid receptor type-1 (CB₁) and transient receptor potential vanilloid type-1 channel (TRPV1) on the modulation of panic-like responses in rats. Neuropsychopharmacology. (2012) 37:478–86. doi: 10.1038/ npp.2011.207

73. Tambaro S, Bortolato M. Cannabinoid-related agents in the treatment of anxiety disorders: current knowledge and future perspectives. Recent Pat CNS Drug Discov. (2012) 7:25–40. doi: 10.2174/157488912798842269

74. Morris EM, Kitts-Morgan SE, Spangler DM, McLeod KR, Costa JHC, Harmon DL. The impact of feeding Cannabidiol (CBD) containing treats on canine response to a noise-induced fear response test. Front Vet Sci. (2020) 7:569565. doi: 10.3389/ fvets.2020.569565

75. Corsetti S, Borruso S, Malandrucco L, Spallucci V, Maragliano L, Perino R, et al. Cannabis sativa L. may reduce aggressive behaviour towards humans in shelter dogs. Sci Rep. (2021) 11:2773. doi: 10.1038/s41598-021-82439-2

76. Hunt ABG, Flint HE, Logan DW, King T. A single dose of cannabidiol (CBD) positively influences measures of stress in dogs during separation and car travel. Front Vet Sci. (2023) 10:1112604. doi: 10.3389/fvets.2023.1112604

77. Re G, Barbero R, Miolo A, Di Marzo V. Palmitoylethanolamide, endocannabinoids and related cannabimimetic compounds in protection against tissue inflammation and pain: potential use in companion animals. Vet J. (2007) 173:21–30. doi: 10.1016/j. tvjl.2005.10.003

78. Della Rocca G, Re G. Palmitoylethanolamide and related ALIAmides for small animal health: state of the art. Biomol Ther. (2022) 12:1186. doi: 10.3390/ biom12091186

79. Karsak M, Gaffal E, Date R, Wang-Eckhardt L, Rehnelt J, Petrosino S, et al. Attenuation of allergic contact dermatitis through the endocannabinoid system. Science. (2007) 316:1494–7. doi: 10.1126/science.1142265

80. Petrosino S, Verde R, Vaia M, Allarà M, Iuvone T, Di Marzo V. Anti-inflammatory properties of Cannabidiol, a nonpsychotropic cannabinoid, in experimental allergic contact dermatitis. J Pharmacol Exp Ther. (2018) 365:652–63. doi: 10.1124/ jpet.117.244368

81. Noli C, Della Valle MF, Miolo A, Medori C, Schievano CSkinalia Clinical Research Group. Efficacy of ultra-micronized palmitoylethanolamide in canine atopic dermatitis: an open-label multi-Centre study. Vet Dermatol. (2015) 26:432–40, e101. doi: 10.1111/ vde.12250

82. Loewinger M, Wakshlag JJ, Bowden D, Peters-Kennedy J, Rosenberg A. The effect of a mixed cannabidiol and cannabidiolic acid based oil on client-owned dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol. (2022) 33:329–e77. doi: 10.1111/vde.13077

83. Mogi C, Yoshida M, Kawano K, Fukuyama T, Arai T. Effects of cannabidiol without delta-9-tetrahydrocannabinol on canine atopic dermatitis: a retrospective assessment of 8 cases. Can Vet J. (2022) 63:423–6.

84. Morris EM, Kitts-Morgan SE, Spangler DM, Gebert J, Vanzant ES, McLeod KR, et al. Feeding Cannabidiol (CBD)-containing treats did not affect canine daily voluntary activity. Front Vet Sci. (2021) 8:645667. doi: 10.3389/fvets.2021.645667

85. Shannon S, Lewis N, Lee H, Hughes S. Cannabidiol in anxiety and sleep: a large case series. Perm J. (2019) 23:18–041. doi: 10.7812/TPP/18-041

86. Devinsky O, Marsh E, Friedman D, Thiele E, Laux L, Sullivan J, et al. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial. Lancet Neurol. (2016) 15:270–8. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00379-8

87. Thiele EA, Marsh ED, French JA, Mazurkiewicz-Beldzinska M, Benbadis SR, Joshi C, et al. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. (2018) 391:1085–96. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30136-3

88. Vaughn D, Kulpa J, Paulionis L. Preliminary investigation of the safety of escalating cannabinoid doses in healthy dogs. Front Vet Sci. (2020) 7:51. doi: 10.3389/ fvets.2020.00051

89. Bradley S, Young S, Bakke AM, Holcombe L, Waller D, Hunt A, et al. Long-term daily feeding of cannabidiol is well-tolerated by healthy dogs. Front Vet Sci. (2022) 9:977457. doi: 10.3389/fvets.2022.977457

90. Corsato Alvarenga I, Panickar KS, Hess H, McGrath S. Scientific validation of Cannabidiol for Management of dog and cat Diseases. Annu Rev Anim Biosci. (2023) 11:227–46. doi: 10.1146/annurev-animal-081122-070236

91. EMA.

    Epydiolex assessment report. (2019) Available at: https://www.ema.europa. eu/en/documents/assessment-report/epidyolex-epar-public-assessment-report_en.pdf (Accessed June 1, 2023).

92. Food and Drug Administration application 210365Orig1s000. (2018). GW Pharmaceuticals. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ nda/2018/210365Orig1s000PharmR.pdf and https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/nda/2018/210365Orig1s000SumR.pdf (Accessed June 1, 2023).

93. McGrath S, Bartner LR, Rao S, Kogan LR, Hellyer P. A report of adverse effects associated with the Administration of Cannabidiol in healthy dogs. AHVMA J. (2018) 52:34–8.

94. Martello E, Bigliati M, Bisanzio D, Biasibetti E, Dosio F, Pastorino D. Effects on pain and mobility of a new diet supplement in dogs with osteoarthritis: a pilot study. Ann Clin Lab Res. (2019) 7:304. doi: 10.21767/2386-5180.100304

95. Simpson AC, Bradley CW, Schissler JR. Probable cutaneous adverse drug reaction due to a cannabidiol-containing hemp oil product in a dog. Vet Dermatol. (2020) 31:404–e108. doi: 10.1111/vde.12876

96. Yin HY, Hadjokas N, Mirchia K, Swan R, Alpert S. Commercial cannabinoid oil- induced Stevens-Johnson syndrome. Case Rep Ophthalmol Med. (2020) 2020:6760272–5. doi: 10.1155/2020/6760272

97. Bornheim LM, Correia MA. Effect of cannabidiol on cytochrome P-450 isozymes.
    Biochem Pharmacol. (1989) 38:2789–94. doi: 10.1016/0006-2952(89)90432-2

98. Yamamoto I, Watanabe K, Narimatsu S, Yoshimura H. Recent advances in the metabolism of cannabinoids. Int J Biochem Cell Biol. (1995) 27:741–6. doi: 10.1016/1357-2725(95)00043-o

99. Riviere JE. Dosage Regimens. (1999). In , JE Riviere , editor. Comparative pharmacokinetics: Principles, techniques, and applications 1st Edn. Ames: Iowa State University Press. 202–214

100. Lima TM, Santiago NR, Alves ECR, Chaves DSA, Visacri MB. Use of cannabis in the treatment of animals: a systematic review of randomized clinical trials. Anim Health Res Rev. (2022) 23:25–38. doi: 10.1017/S1466252321000189

101. Brown JD, Winterstein AG. Potential adverse drug events and drug-drug interactions with medical and consumer Cannabidiol (CBD) use. J Clin Med. (2019) 8:989. doi: 10.3390/jcm8070989

102. Pavlovic R, Nenna G, Calvi L, Panseri S, Borgonovo G, Giupponi L, et al. Quality traits of “cannabidiol oils”: cannabinoids content, terpene fingerprint and oxidation stability of European commercially available preparations. Molecules. (2018) 23:1230. doi: 10.3390/molecules23051230