Anahtar Kelimeler: Kanser; Kemoterapi; Köpek.

Veteriner onkolojide kemoterapinin ana hedefi tedavi değil palyasyon olduğundan, son zamanlarda hasta ziyaretlerinin sayısını, tedavi maliyetini ve toksisitesini azaltan protokoller geliştirmeye yönelik bir ilgi söz konusudur. Yüksek dozlarda (pulse) verilen kısa süreli kemoterapi ile uzun süreli idame kemoterapisine benzer remisyon süreleri sağlanabilir.^6,7

İnsan onkolojisinde, idame için çapraz dirençli olmayan kemoterapötiklerin kullanımı çocukluk çağı akut lenfoid lösemilerinde nükslerin önlenmesinde yardımcı olmuştur, ancak Hodgkin dışı lenfoma tedavisinde etkisiz olduğu düşünülmektedir.⁸Ayrıca, tam remisyon elde ettikten sonra nüks eden Hodgkin hastası insanların yeniden tam remisyon elde etme olasılığının, aynı hastalık evresine sahip yeni tanı konmuş hastalara göre daha yüksek olduğu görülmüştür.9

Bu durum, kesintili kemoterapinin daha düşük doz yoğunluğunda uzun süreli idame kemoterapisine benzer bir remisyon süresi sağlayabileceği anlamına gelmektedir.

Bu nedenle, veterinerlik uygulamalarında kesintili kemoterapinin faydasını incelemek için 15 haftalık indüksiyon protokolüne (VELCAP-S) dayalı hazırlanan tedavi protokolünü değerlendirdik.

Materyal ve Metod

Köpek Seçim Kriterleri

Haziran 1994 ve Nisan 1996 tarihleri arasında Tufts Üniversitesi Veteriner Fakültesi’nde lenfoma nedeniyle tedavi edilen 90 köpeğin tıbbi kayıtları incelenmiştir. Bu köpeklerden sekizi başka kemoterapötik ajanlar almış veya mikozis fungoides hastasıydı ve analiz dışı bırakıldı. Yirmi bir köpek kemoterapiye başlamadan önce prednizon almıştı ve bu köpekler çalışmaya dahil edildi. VELCAP-S’in en az 1. tedavisini alan toplam 82 köpeğin kayıtları analiz edildi.

Kemoterapi Protokolü

VELCAP-S için dozlar ve planlama Tablo 1’de verilmiştir. 12 haftalık kemoterapi tamamlandıktan sonra, prednizon dozu 3 hafta boyunca azaltılmış ve 15. haftada tüm tedavi kesilene kadar her hafta doz yarıya indirilmiştir. Köpekler daha sonra lenfoma tekrar klinik olarak belirgin hale gelene kadar (nüks) her ay tam kapsamlı bir fizik muayeneden geçirildi. Son kemoterapi uygulamasından nükse kadar geçen süre (remisyon değil kemoterapi uygulanmayan dönem) >16 hafta ise (indüksiyon döneminin süresi), köpek 2. bir indüksiyon kemoterapi kürü almak için uygun bulunmuş ve kemoterapi uygulanmayan dönem <16 hafta olana kadar bu sıra takip edilmiştir. Bu süre <16 hafta ise, köpek aynı indüksiyon ile tedavi edilmiş, ardından tarif edildiği gibi idame kemoterapisi almıştır (bkz. Tablo 2).⁵ Sonraki tüm kemoterapi uygulamalarında doz azaltımı sürdürülmüştür..

Tüm ilaçları zamanında ve tam dozda alan köpeklerin protokole göre hedeflenen doz yoğunluğunu aldığı kabul edilmiştir. Doz azaltımı veya tedavide gecikme yaşayan köpekler hedeflenenden daha düşük yoğunlukta doz almıştır. Bu bağıl doz yoğunluğu her bir ilaç için yüzde olarak hesaplanmış ve 4 ilaç için tüm bağıl doz yoğunluklarının toplamı ilaç sayısına bölünerek “alınan doz yoğunluğu” hesaplanmıştır.¹⁰ Alınan doz yoğunluğu yalnızca VELCAP-S protokolünün ilk 15 haftasını tamamlayan köpekler için hesaplanmıştır.

Teşhis ve Evreleme

82 köpekten 64’ünde lenf düğümü veya ekstranodal kitle biyopsisi, 16’sında lenf düğümü veya ekstranodal kitle aspirasyon sitolojisi ve 2’sinde kemik iliği aspirasyon sitolojisi ile lenfoma tanısı konuldu. Kırk beş biyopsi örneği histolojik incelemeye hazırdı ve immünoblastik veya nonimmünoblastik olarak sınıflandırıldı.

Tüm köpekler tanı konulduğunda Dünya Sağlık Örgütü’nün ( DSÖ) köpek lenfomasına yönelik 5 evreli kriterinin modifiye edilmesiyle klinik olarak evrelendirilmiştir.11 Buna ek olarak, köpekler “a” (konstitüsyonel klinik bulguları olmayan) veya “b” (hiperkalsemi, gastrointestinal veya respiratuvar bulgular, ateş [vücut sıcaklığı >102,5°F], hifema veya üveit olarak tanımlanan) alt evre kategorilerine ayrılmıştır. Tedavi öncesi değerlendirmede tam kan sayımı, serum kimyası profili, idrar tahlili ve toraks radyografileri yer almıştır. Nötropeni veya sirküle lenfoblastlar tespit edilmesi halinde kemik iliği aspirasyonu yapıldı. Klinik olarak endike olduğunda abdominal radyografi veya ultrason çekildi. Tüm köpekler standart bir şekilde evrelendirilmediğinden, daha ileri evre lenfomaya (V. evre) sahip bazı köpeklerin daha az evrede olduğu kabul edilmiş olabilir.

Yanıtın Değerlendirilmesi

Protokole dahil edilen tüm köpekler analize dahil edilmiştir. Sadece 1 tedavi alan ve ötenazi uygulanan köpekler de tedaviye uygun kabul edilmiş ve indüksiyon protokolünü tamamlamamış olmasına rağmen değerlendirmeye alınmıştır.

Tam remisyon, kemoterapi süresi boyunca fizik muayene, radyografi veya ultrason ile tespit edilen tüm klinik hastalık belirtilerinin ortadan kalkması şeklinde tanımlanmıştır. Yanıt yok ifadesi, 3 haftadan kısa süreli geçici remisyon (yukarıda tanımlandığı gibi), ve ayrıca tam remisyondan daha az yanıt alınması veya tedavi sırasında ölçülebilir hastalığın ilerlemesi anlamına gelmektedir.

Genel sağkalım, ötenazinin etkileri ve hasta sahibinin diğer tedavi yöntemlerini seçme isteği nedeniyle değerlendirmeye alınmamıştır.

Toksisitenin Değerlendirilmesi

Sadece ilacın dozunun azaltılmasını veya kesilmesini gerektirecek kadar şiddetli toksikozlar değerlendirilmiştir. Toksikozlar arasında ateş belirtisi olan veya olmayan 1.000 hücre/µL’nin altındaki nötropeni, hastaneye yatış gerektiren gastrointestinal belirtiler, steril hemorajik sistit, ultrason ile değerlendirilen kardiyak kontraktilitede azalma, L-asparaginaza karşı alerjik reaksiyon ve yaşam kalitesine zarar verdiği belirlenen diğer klinik belirtiler (örn. psikoz, polifaji veya prednizondan kaynaklanan arka bacak güçsüzlüğü) yer almıştır.

Sadece ilacı alan köpekler o ilacın toksisite analizine dahil edilmiştir. Örneğin, bir köpek tedavinin 7. haftasından önce ölürse veya tedavi sonlandırılırsa, köpek siklofosfamid veya L-asparaginaz için toksisite analizine dahil edilmemiştir. VELCAP-S protokolü ilaç kombinasyonları kullandığından, herhangi bir toksisitenin gerçek nedenini tek bir ilaca atfetmek zordu. Bu koşullar altında, en miyelosupresif veya toksisiteye neden olması en muhtemel ilacın dozu sonraki tüm uygulamalar için %25 oranında azaltılmıştır (yani, doksorubisin ve vinkristinden sonra, miyelosupresyon doksorubisin dozunda %25’lik bir azalma zorunlu hale gelmiştir).

Prognostik Faktörler

Bu çalışmada tedaviye yanıt bakımından iki sonlanım noktası prognostik önem yönünden değerlendirilmiştir. Birinci remisyon süresinin uzunluğu, bir köpeğin tam remisyona ulaştığı andan nüksün ilk objektif kanıtına kadar geçen süre (hafta olarak) şeklinde tanımlanmıştır.

Genel protokol remisyon süresi, bir köpeğin 1. tam remisyona ulaştığı andan sonraki VELCAP-S uygulamasına yanıt vermeyen nükse kadar geçen süre şeklinde tanımlanmıştır. Bu nedenle genel protokol remisyon süresi 1 veya daha fazla klinik nüksü içerebilir.

Bir köpeğin tam remisyona girme veya toksikoz geliştirme olasılığına ilişkin potansiyel prognostik önem açısından değerlendirilen klinik faktörler arasında: yaş, ağırlık, cinsiyet, klinik alt evre, mediastinal kitle olup olmadığı, solunum güçlüğü belirtileri, hiperkalsemi, anemi, trombositopeni, serum alanin transferaz, alkalin fosfataz ve bilirubin konsantrasyonları, daha önceden prednizon ile tedavi görüp görmediği ve kemoterapi sırasında ilaç toksisitesi belirtileri gösterip göstermediği yer almıştır.

İstatiksel Metodlar

Her bir prognostik faktör ile bir köpeğin tam remisyona ulaşıp ulaşmadığı arasındaki düzeltilmemiş ilişkinin tek değişkenli analizi, kategorik değişkenler için ki-kare istatistiği ve sürekli değişkenler için Student’s t-testi kullanılarak gerçekleştirilmiştir. İstatistiksel anlamlılık P < .05 şeklinde tanımlanmıştır. .05 düzeyinde anlamlı olan herhangi bir faktör lojistik regresyon çok değişkenli analizine dahil edilmiştir. En yaygın 4 safkanın prevalansı, Fisher’in Fisher’in kesin ki-kare testi ile aynı zaman diliminde hastanedeki hasta popülasyonu ile karşılaştırılmıştır.

Remisyon (1. remisyon süresi ve genel protokol remisyon süresi) eğrileri Kaplan-Meier istatistikleri ile tahmin edilmiştir. Dört köpek hala remisyonda olduğu için remisyon (1. remisyon süresi) analizinden sansürlenmiştir. İlaç toksisitesi nedeniyle ölen üç köpek son noktaya ulaşmış kabul edilmiştir. Yirmi altı köpek genel protokol remisyon süresi analizinden sansürlenmiştir: yukarıdaki 4 köpek, ayrıca hala remisyonda olan 4 köpek ve indüksiyon tedavisinde tam remisyon elde ettikten sonra nüks üzerine başka kemoterapi alan (6 köpek) veya başka kemoterapi almayan (12 köpek) 18 köpek. Tam remisyonda başka hastalıktan ölen iki köpek sonlanım noktasına ulaşmış olarak kabul edilmiştir. Her bir prognostik faktör ile 1. remisyon süresi ve genel protokol remisyon süresi arasındaki ilişki Cox regresyon analizi ile incelenmiştir. Genel protokol remisyon süresini daha önce bildirilen VEL-CAP-L protokolü remisyon süreleriyle karşılaştırmak için Kaplan-Meier sağkalım istatistikleri kullanılmıştır.⁵ VELCAP-S’de 1. remisyon süresi ile genel protokol remisyon süresi arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için Pearson korelasyon testi kullanılmıştır.

Toksisitenin birincil göstergeleri ile potansiyel risk faktörleri arasındaki ilişki kategorik değişkenler için ki-kare (Fisher exact) testi ve sürekli değişkenler için Student’s t-testi ile test edilmiştir.

Sonuçlar

Hasta Popülasyonu Özellikleri

Yirmi iki köpek ırkı bu protokol kapsamında tedaviye alınmıştır. En sık tedavi edilen ırklar Golden Retriever (%22), karışık ırk köpekler (%12), Labrador Retriever (%12), Rottweiler (%10) ve Alman Çoban Köpeği (%5) olmuştur. İlk 4 safkanın hastane popülasyonu ile karşılaştırıldığında, Golden Retriever (Yanıt oranı = 2.8; %95 GA = 1.8-4.2; P = .0003) ve Rottweiler (Yanıt oranı = 2.5; %95 GA = 1.3-4.9; P = .036) cinsi köpeklerin hastane popülasyonu ile karşılaştırıldığında lenfoma gelişimi açısından daha yüksek risk altında olduğu görülmüştür.

Tüm köpeklerin ortalama yaşı 7 idi (yaş aralığı: 1-15 yıl). Kırk iki köpek erkek (24 kısırlaştırılmış, 18 kısırlaştırılmamış) ve 40 köpek dişiydi (35 kısırlaştırılmış, 5 kısırlaştırılmamış). Ortalama kilo 31 kg (kilo  aralığı: 5,9-65,5 kg) idi.

Klinik Evreleme

Köpeklerin çoğunluğu klinik evre I-III arasındaydı. Üç köpek (%4) I. evre, 5 köpek (%6) II. evre, 52 köpek (%63) III. evre, 12 köpek (%15) IV. evre ve 10 köpek (%12) V. evre olarak sınıflandırılmıştır.

Her köpeğe kemik iliği aspirasyonu yapılmamıştır, bu nedenle V. evre köpeklerin sayısı belirtilenden daha yüksek olabilir. Köpeklerin çoğu (50) alt evre “a” olarak sınıflandırılmış olsa da, 32 köpekte 1 veya daha fazla konstitütif belirti (alt evre “b”) vardı. Kliniğe başvurduklarında en sık görülen hastalık belirtileri kusma (13 köpek), nefes darlığı (10 köpek) ve ishal (7 köpek) olmuştur.

On bir köpekte serum kimyasında hiperkalsemi vardı ve bu köpeklerin 7’sinde toraks radyografisinde mediastinal kitle de vardı. Bir köpekte daha hiperkalsemi olmaksızın mediastinal kitle bulguları vardı.

Yirmi yedi köpek anemikti (hematokrit <%37, eritrosit sayısı <5,6 × 106/µL veya her ikisi). On dokuz köpek ortalama 111 × 103/µL (aralık, 18 × 103-196 × 103) ile trombositopenikti (trombosit sayısı 200.000/µL’nin altında); bu 19 köpeğin 16’sı da anemikti.

Histolojik derecelendirme immünoblastik ve nonimmünoblastik alt tiplerle sınırlandırılmıştır. Mevcut 45 numunenin beşi (%11) immünoblastik olarak nitelendirilmiştir.

VEL-CAP-S protokolüne dahil edilen 82 köpeğin 56’sında (%68) tam remisyon elde edilmiştir. Tam remisyona ulaşamayan 26 köpeğin yirmi dördüne 3’ten az tedavi uygulanmıştır. Bu köpeklerden 2’si I. evre (her ikisi de b), 8’i III. evre (4 a, 4 b), 6’sı IV. evre (4 a, 2 b) ve 6’sı V. evre (hepsi b) olarak sınıflandırılmıştır. Bu 24 köpekten 2’sinin takibi kaybedilmiş ve 22’sine ötenazi uygulanmış veya toksisite ya da sahiplerinin kararları (kötü prognoz nedeniyle) yüzünden ölmüştür.

Ortalama doz yoğunluğu 56 köpek için %96 (aralık, %80-100) idi; 31 köpek %100’den daha az yoğunlukta doz aldı.

Tam remisyonun 1. gününe kadar geçen tedavi süresi değişkendi. Tam remisyonun 1. gününe kadar geçen ortalama süre 2,2 hafta olmuştur. Tam remisyona ulaşan 56 köpekten 12’si (%21) 1 hafta sonra, 29’u (%52) 2 hafta sonra, 41’i (%73) 3 hafta sonra, 43’ü (%77) 4 hafta sonra, 47’si (%84) 5 hafta sonra, 49’u (%88) 6 hafta sonra ve 51’i (%91) 7 hafta sonra tam remisyona girmiştir ve nihai olarak tam remisyona ulaşan tüm köpekler 8 haftalık tedavinin ardından remisyona girmiştir.

Bir köpeğin remisyona girme olasılığına ilişkin potansiyel prognostik değer açısından değerlendirilen faktörler arasında hem evre hem de alt evre istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Daha düşük evrelerdeki ve alt evre a’daki köpeklerin remisyona girme olasılığı daha yüksekti: I. ve II. evreler, 8’de 6; III. evre, 52’de 41; ve IV. ve V. evreler, 22’de 9; alt evre a, 50’de 42; ve alt evre b, 32’de 14. Ayrıca, anoreksik, dispneik veya başlangıçta ateşi olan köpeklerin remisyona girme olasılığı daha düşüktü.

Evre, alt evre, anoreksi, ateş ve dispnenin olası prognostik faktörlerinin çoklu lojistik regresyonu, yalnızca ateş (P = .001) ve dispnenin (P = .01) bağımsız prognostik değişkenler olduğunu göstermiştir.

1. Remisyon Süresi

Tam remisyona ulaşan 56 köpek için ortalama 1. remisyon süresi 20 hafta olmuştur. Üç köpek kemoterapinin 2. haftasından sonra ilaç toksisitesi nedeniyle öldü; tam remisyondaydılar ve 1. remisyon süreleri sırasıyla 0, 0 ve 1 hafta idi.

Dört köpek 90, 122, 129 ve 153. haftalarda hala 1. remisyondaydı ve 1 köpek 97. haftada 1. remisyondaki bir başka hastalık nedeniyle ötenazi edildi. Birinci remisyon süresi için potansiyel prognostik önem açısından değerlendirilen faktörlerden 4’ü tanımlanmıştır: bu faktörler anoreksi, poliüri/polidipsi, trombositopeni ve hiperkalsemidir. İlk remisyon süresinin bu 4 faktöre göre Cox regresyonu sadece trombositopeninin (P = .026) ilk remisyon süresi için bağımsız bir belirleyici olduğunu göstermiştir. Başlangıçta trombositopenik olan köpeklerin ortalama 1. remisyon süresi 15 hafta iken, trombositopenisi olmayan köpeklerin 22 hafta olmuştur.

Protokolün Genel Remisyon Süresi

Tam remisyon elde eden 56 köpekten 48’i (%90) nüksetmiştir. Otuz köpek indüksiyon protokolünü tekrarlamış ve bu 30 köpek için 2. remisyon oranı %87 (26 köpek) olmuştur. Son tedaviden nükse kadar geçen süre 8 köpek için >16 hafta olmuştur. Bu 8 köpek sadece 12 haftalık indüksiyon protokolünü 1 kür (4 köpek) veya 2 kür (4 köpek) daha tekrarlamıştır. 1. nüksten sonra indüksiyonu tekrarlayan 8 köpekten 7’si (%88) tam remisyon elde etmiştir; 2. nüksten sonra indüksiyonu tekrarlayan 4 köpekten 2’si (%50) tam remisyon elde etmiştir. 48 köpeğin 22’sinde son tedaviden nükse kadar geçen süre 16 haftadan azdı. Bu köpekler indüksiyon ve ardından idame kemoterapisi almış ve 22 köpekten 19’u (%86) tam remisyona ulaşmıştır. Tedaviye devam eden 30 köpeğin sonraki remisyon süresi ortalama 22 hafta (aralık, 0-72 hafta; ortalama 27 hafta) olmuştur. Kalan 18 köpekten 3’ü sahibinin maddi sorunları nedeniyle yalnızca vinkristin, siklofosfamid ve prednizon, 3’ü ise yalnızca doksorubisin (2 köpek) veya yalnızca L-asparaginaz (1 köpek) almıştır. On iki köpek, sahibinin daha ileri tedaviye devam etme konusundaki isteksizliği nedeniyle nüks ettiğinde başka kemoterapi almamıştır. Bu 18 köpek, genel protokol remisyon süresinin istatistiksel değerlendirmesinden sansürlenmiştir.

Ortalama genel protokol remisyon süresi 44 hafta olmuştur. Bu çalışmanın sonunda, 8 köpek hala remisyondaydı – 4 köpek hala 1. remisyondaydı ve 4 köpek daha 76, 88, 89 ve 97. haftalarda remisyondaydı. Bir başka köpek, 3 indüksiyon kürü aldıktan sonra, 1. tam remisyona ulaştıktan 83 hafta sonra, başka nedenlerle remisyondayken ölmüştür.

Genel protokol remisyon süresinin uzunluğu için potansiyel prognostik anlamlılık açısından değerlendirilen faktörler arasında 4 faktör tespit edilmiştir. Anoreksi, hiperkalsemik veya mediastinal kitlesi olan köpeklerin daha kısa genel protokol remisyon süresine sahip olduğu bulunmuştur. Buna ek olarak, 1. remisyon süresi genel protokol remisyon süresi ile pozitif korelasyon göstermiştir.

Cox regresyonu anoreksi (P = .036) ve 1. remisyon süresinin (P = .0002) genel protokol remisyon süresinin bağımsız belirleyicileri olduğunu göstermiştir. Anoreksik olan köpeklerin ortalama genel protokol remisyon süresi 20 hafta iken, iştahı normal olan köpeklerin ortalama genel protokol remisyon süresi 52 hafta olmuştur (bkz. Şekil 1).

Toksisite

1. indüksiyon kürü sırasında 31 köpekte 1 veya daha fazla ilaçta doz azaltımı olmuştur. En fazla doz azaltımı doksorubisin için yapılmıştır; en az 1 doksorubisin dozu alan 71 köpekten 28’inde (%39) doz azaltımı veya ilacın kesilmesini gerektiren toksisite görülmüştür. Bu 28 köpekten 21’i miyelosupresyona girmiş ve 21 köpekten 7’si septik hale gelmiştir. Bu 7 köpekten üçü tedavinin 2. haftasından sonra miyelosupresyon ve sepsis nedeniyle ölmüştür. Altı köpekte septik hale gelmeden hastaneye yatırılmayı gerektirecek kadar şiddetli gastrointestinal belirtiler ortaya çıkmıştır. Bir köpekte 2 tedaviden sonra ekokardiyografik değişiklikler görülmüştür.

Elli sekiz köpek siklofosfamid almış ve 13 köpek (%22) zehirlenmiştir. Bu 13 köpekten 8’i miyelosupresyona girmiş ve bunlardan 1’i septik hale gelmiştir. 13 köpeğin dokuzunda doksorubisin dozajı da azaltılmıştır. Beş köpekte steril hemorajik sistit gelişti ve siklofosfamid klorambusil ile değiştirildi.

58 köpekten beşinde (%9) L- asparajinaza atfedilen toksikozlar görülmüştür. Bu 5 köpekten 1’inde pankreatit gelişirken, 4’ünde alerjik reaksiyondan şüphelenmek için yeterli şiddette kaşıntı, hiperestezi ve huzursuzluk görüldü. Bu 5 köpekten hiçbirine daha fazla L-asparaginaz verilmemiştir.

Üç köpekte kabızlık ve ileus (2 köpek) ve miyelosupresyon (1 köpek) nedeniyle vinkristin dozu azaltıldı.

İdame kemoterapisi veya tekrarlanan indüksiyon tedavileri alan 30 köpekten 1’i 9 tedaviden sonra tekrar eden kusma nedeniyle daha fazla vinkristin almamıştır (serum lipazı normaldi).

Bir köpekte 9 siklofosfamid tedavisinden sonra sistit gelişti ve ilaç protokolde klorambusil ile değiştirildi. İki köpekte sırasıyla 4. ve 5. tedavilerde L-asparaginaz verildikten sonra kaşıntı, hiperaktivite ve kusma görüldü. Bu 2 köpekten biri deksametazon ve benadryl ile premedikasyondan sonra 3 tedavi daha L-asparaginaz almaya devam etmiştir.

Vinkristin ve prednizon ile birlikte veya tek başına doksorubisin, siklofosfamid veya L-asparaginaz ile tedaviden sonra bir hayvanın toksikoz geliştirmesi için prognostik olarak tanımlanan hiçbir faktör yoktu.

Daha önce de belirtildiği gibi, toksikozların oluşumu ve göreceli doz yoğunluğu ne 1. remisyon süresini ne de genel protokol remisyon süresini etkilemiştir.

Tartışma

Bu protokoldeki tam yanıt oranı %68 olup, aynı 12 haftalık indüksiyon protokolünü kullanan VELCAP-L’de görülen oranla aynıdır.5 VELCAP-L’de olduğu gibi, bu nispeten düşük remisyon oranı, sadece 1 kemoterapi tedavisi almış olsalar bile bu protokole dahil edilen tüm köpeklerin değerlendirilmesini yansıtıyor olabilir. Hastaların “tedavi niyetiyle” dahil edilmesi remisyon oranını düşürmektedir. Sadece 1 tedavi alan 11 köpekten 8’i alt evre b olarak sınıflandırılmış ve büyük olasılıkla vinkristin toksikozundan ziyade lenfoma nedeniyle ölmüş veya ötenazi yapılmıştır. Tek başına vinkristin tedavisinden sonra diğer köpeklerde toksikoz insidansının düşük olması da bu varsayımı desteklemektedir. VEL- CAP-L için, düşük yanıt oranının nedenlerinden birinin diğer çalışmalara kıyasla ileri ve alt evre b lenfomalı köpek sayısının yüksek olması olabileceğini öne sürdük; ancak bu çalışmada bu yüzdeler sırasıyla %27 ve %39 olup VELCAP-L’ye göre daha düşüktü. DSÖ evrelemesi tüm köpeklerden kemik iliği sitolojisi alınmadan uygulanmıştır ve “evre”nin tedaviye yanıtın bağımsız bir belirleyicisi olarak bulunmamasının nedeni bu olabilir. Daha spesifik ateş ve dispne kategorileri tedaviye yanıtın en güçlü bağımsız belirleyicileri olmasına rağmen, alt evre bir köpeğin remisyona girip girmediğinin belirleyicisi olmuştur. Dispne 10 köpekte mevcuttu; bunların sadece 3’ünde mediastinal kitle vardı ve hiçbirinde görünür pulmoner tutulum yoktu. Büyük olasılıkla, diğer köpeklerde görülen respiratuvar belirtiler büyük mandibular ve farengeal lenfadenopati nedeniyle ortaya çıkmıştır ve dolayısıyla daha yüksek tümör yükünü yansıtıyor olabilir. İki faktör, trombosit sayısı ve vücut ağırlığı, başka bir benzer protokol olan VELCAP-L ile tedavi edilen köpekler için remisyon süresinin güçlü belirleyicileri olarak tanımlanmıştır. Trombositopeni, VELCAP-S protokolünde 1. remisyon süresinin bağımsız bir belirleyicisiydi ancak genel remisyon süresinin belirleyicisi değildi. Trombositopeninin 1. remisyon süresi ile ilişkili olmasının nedeni belirsizdir; ancak kemik iliği tutulumu¹² veya immün aracılı mekanizmalar rol oynuyor olabilir. Vücut ağırlığı, VELCAP-S’de remisyona ulaşma veya 1. ve genel remisyon süresi ile ilişkili değildi. Bu durum, nispeten az sayıda köpekle birden fazla istatistiksel manipülasyon yürütmenin doğasında var olan sorunu vurgulamakta ve bu faktörlerden herhangi biri için gerçek anlamlılığın tespit edilmesini zorlaştırmaktadır.

Anoreksi, genel protokol remisyon süresinin bağımsız bir belirleyicisiydi ve kötü durumda olan köpeklerin (alt aşama b) kötü prognoza sahip olduğuna dair genel bir bulguyu pekiştiriyor olabilir.

Hodgkin dışı lenfomalı insan hastalara verilen kemoterapinin doz yoğunluğunun hem yanıt oranını hem de nüksetmeden sağkalımı etkilediği görülmektedir.^13,14 Bu çalışmada, tedaviye yanıt vermeyen köpekler indüksiyon protokolünü tamamlamadığı için doz yoğunluğunun yanıt oranı üzerindeki etkisini değerlendiremedik, bu da doz yoğunluğunun katkısını değerlendirmeyi zorlaştırmaktadır. Bununla birlikte, indüksiyon protokolünü tamamlayan köpekler için doz yoğunluğunu 1. remisyon süresi ve genel protokol remisyon süresi ile ilişkilendirmeye çalıştık. Belirgin bir etki görülmemiştir, bu da kullanılan nispeten düşük dozları (insan çalışmalarına kıyasla) yansıtabilir ve bu durumda azaltılan dozların çok az etkisi vardır. İlginç bir şekilde, 1. remisyon süresi uzun olan 5 köpekten 3’ünde doksorubisin (1 köpek), siklofosfamid (1 köpek) ve her iki ilacın (1 köpek) dozu azaltılmıştır.

İlk remisyon süresi nispeten kısadır ve 20 hafta sürmüştür. Doğrudan karşılaştırma yapmak mümkün değildir; ancak VELCAP-S sonrasında elde edilen remisyonun literatürde bildirilen diğer kısa süreli indüksiyon kemoterapisi protokollerinde görülen remisyona benzer olduğu görülmektedir. Ortalama 1. remisyon süresi, 1 kombinasyon protokolü (VCAA)¹⁵ için 9 haftalık kemoterapi kürünün bitiminden itibaren 4 hafta ve kemoterapi artı monoklonal antikor Mab 231 ile immünoterapiden sonra 18 hafta olmuştur.15 Kısa süreli fraksiyone kemoterapi kullanılan bir çalışmada ortalama remisyon süresi bildirilmemiştir, ancak 4 köpek 12-44 haftada 1. remisyondayken 3 köpek kemoterapiye başladıktan 8, 30 ve 32 hafta sonra nüks etmiştir.⁷ Toplam 5 tedavi için L-asparaginaz ve doksorubisin kombinasyonu yaklaşık 18 haftalık ortalama remisyon süresi sağlamıştır.¹⁶

Diğer protokoller ana tedavi olmaksızın tedaviyi değerlendirmiştir. Tek bir ajan olarak doksorubisin, 22 haftalık ortalama remisyon süreleri ile sonuçlanmıştır¹⁷; ancak tedaviye 9 kez (27 hafta) daha devam edilmiş ve takibi kaybedilen hayvanlar analize dahil edilmemiştir. Diğer yandan, 3 doz doksorubisin ile tedavi edilen 38 köpeğin %50’sinden azı 6 haftalık ortalama remisyon süresine ulaşmıştır.⁶ Yakın zamanda yayımlanan ve 25 hafta boyunca ardışık kemoterapi içeren bir protokol, toksisite nedeniyle ölen köpekler sansürlendiğinde 43 haftalık ortalama remisyon süresiyle sonuçlanmıştır. Bu protokol için remisyon oranı bildirilmemiştir ve yaklaşık %30’u toksisite nedeniyle ölmüştür.¹⁸

VELCAP-S ile özellikle 1. indüksiyon esnasında toksisite yaygındı. Doksorubisin ve vinkristin kombinasyonu (2. hafta) ile tedavi edilen 71 köpekten %38’inde daha sonra dozun azaltılması gerekmiştir. Bu oran, rapor edilen diğer protokollere kıyasla oldukça yüksek bir toksisite oranıdır. Yüksek doz doksorubisin tedavisi (37,5 mg/m²), köpeklerin %21’inde dozun azaltılmasını gerektirmiştir.¹⁸ Toksisiteyi hastaneye yatış epizotları şeklinde rapor eden bir protokolde, tek ajan doksorubisin sonrası toksisite oranı %8’dir.16 VEL-CAP-S’de 2. haftadan sonra köpeklerin %18’i hastaneye yatırılmıştır. VELCAP-S’de, 2. haftadan sonra veya siklofosfamid, vinkristin ve L-asparaginazdan sonra (7. hafta) en yaygın toksisite, klinik bulgu olmaksızın miyelosupresyon olmuştur. Profilaktik antibiyotikler ise rutin olarak reçete edilmemiştir.

Sepsis daha az görülmüş, 2. haftadan sonra 7 köpekte (%10) ve 7. haftadan sonra 1 köpekte (%2) ortaya çıkmıştır. Bununla birlikte, sepsis tedaviye bağlı ölümün bilinen tek nedeniydi ve 2. haftada tedaviden sonra 3 köpekte meydana geldi.

Tam remisyona ulaşmadan ölen köpeklere genellikle lenfoma nedeniyle kendi veteriner hekimleri tarafından ötenazi uygulanmıştır. Ötenazi nedenine ilişkin ayrıntıların elde edilemediği köpeklerde, toksisitenin buna neden olması mümkündür.

Nükseden ve tekrarlanan VELCAP-S indüksiyon döngüleri veya idame ile tedavi edilen 30 köpekten 26’sı (%87) 2. tam remisyona ulaşmıştır; bu oran kemoimmünoterapi¹⁹ alan köpeklerde görülen %80’lik ve doksorubisin ve L-asparaginaz kemoterapisinden sonra %74’lük 2. remisyon oranıyla karşılaştırıldığında oldukça iyidir.16 Lenfomalı köpeklerde 2. remisyona ulaşmanın zor olduğu bildirilmiştir²⁰ ; ancak, nüksün devam eden tedavi sırasında değil de tedavinin kesilmesi nedeniyle meydana gelmesi durumunda kemoterapinin yeniden uygulanmasının genellikle başarılı olduğu görülmüştür. Kesintili kemoterapinin ilaç direncinin başlamasını engellemesi veya en azından “dinlenme” döneminin ilaç direncinin gelişmesine katkıda bulunmaması mümkündür; bu nedenle, nüks kemoterapi sırasında değil de kemoterapi dışında meydana geldiğinde 2. remisyon görülme olasılığı daha yüksektir.

Aynı indüksiyon protokolü ve ardından idame kemoterapisi (VELCAP-L) ile tam remisyona ulaşan köpekler için genel ortalama remisyon süresi 55 haftaydı ve köpeklerin %25’i 110. haftada hala remisyondaydı.⁵ Köpekler VELCAP-L ve VELCAP-S’ye rastgele dağıtılmadı, bunun yerine Haziran 1994’ten önce köpekler VEL-CAP-L ile ve Haziran 1994’ten sonra köpekler VELCAP-S ile tedavi edilmişti. Tam remisyon oranı her iki protokol için de aynıydı. VELCAP-S ile tedavi edilen köpeklerin ortalama 1. remisyon süresi 20 hafta olup, bu süre VELCAP- L ile elde edilen ortalama 55 haftalık remisyon süresinden belirgin şekilde farklıydı (P < .0001). VELCAP-S köpeklerinden 5’i VELCAP-S tek indüksiyon kürü ile uzun ve tam remisyona girmiş, 8’i ise 2 veya 3 kısa kür kemoterapi almıştır. Daha önce rapor edilen 68 VELCAP-L köpeği için 55 hafta olan ortalama genel protokol remisyon süresi, 13 köpekten oluşan bu alt küme için Kaplan-Meier’e göre 88 hafta olmuştur. Cox regresyonuna göre, ortalama genel protokol remisyon süreleri bu 2 grup arasında farklı değildi (P = .53). Daha önce rapor edilen VELCAP-L köpeklerinin remisyon süresi ile burada rapor edilen tüm VELCAP-S grubunun genel protokol remisyon süresi arasındaki karşılaştırma istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermemiştir (P = .28). VELCAP-S için ortalama genel protokol remisyon süresi 44 haftaydı ve köpeklerin %36’sı 52. haftada remisyondaydı. Buradan çıkan sonuç, idame kemoterapisinin 2. indüksiyon sonrasına ertelenmesinin, 1. indüksiyon sonrası idame kemoterapisi ile aynı genel remisyon süresini sağlayabileceğidir.

İnsan hastalarda Hodgkin dışı lenfoma tedavisinde, idame tedavisinin “iyileşenlerin buna ihtiyacı olmadığı ve iyileşmeyenlerin [idame döngüleri için doz yoğunluğunun azaltılması] ile iyileşebileceği veya iyileşemeyeceği” görüşü hakimdir.⁹ Bu çalışmada, VELCAP-L protokolünden sonra görüldüğü gibi, uzun süreli remisyonda (>18 ay) olan ve kemoterapi almayan köpeklerin aynı küçük oranı hayatta kalmıştır.

Ne yazık ki, bu köpekleri tedaviden önce belirleyebilecek herhangi bir prognostik kriter mevcut görünmemektedir. Bu kategorideki köpeklerden 4’ü sadece 12 haftalık indüksiyon kemoterapi döngüsü ile tedavi edilmiştir. Bu durum, iyileşme oranının idame kemoterapisine bağlı olmadığı varsayımını desteklemektedir. Bununla birlikte, Hodgkin dışı lenfoma için kür oranı insanlarda nispeten yüksek olmasına rağmen, köpeklerde düşüktür; bu nedenle, idame kemoterapisi daha önemli olabilir, çünkü sağkalım süresini belirleyen kür oranından ziyade remisyonun uzunluğudur.

Bu çalışmanın birincil amacı, köpek lenfoma kemoterapisi için kesintili doz programını değerlendirmektir. Köpeklerin çoğunluğu 2. indüksiyon VELCAP-S küründen sonra idame kemoterapisi almıştır çünkü indüksiyon kemoterapisi sona erdikten sonra 16 haftadan daha uzun süre 1. remisyonu sürdürememişlerdir. 16 haftanın seçilmesi keyfi bir karardır ve tedavi edilen köpeklerin kemoterapiden daha uzun süre ”uzak” kalmasını sağlama amacına dayanmaktadır. Burada kullanıldığı gibi 15 haftalık indüksiyonun, hem hasta sahibi için maddi hem de hasta için yaşam kalitesi açısından belirgin bir faydaya dönüşmesi için 16 hafta veya daha fazla “kesinti süresi” kemoterapi gerekmektedir. Daha kısa bir kesinti süresi seçmiş olsaydık, daha fazla köpek kesintili indüksiyon protokolü alacaktı, ancak bu kadar kısa bir süre boyunca birden fazla indüksiyon kullanımının pratik olmadığı düşünüldü. Kesintili kemoterapinin gerçek değeri, idame kemoterapi gerektirmeyen küçük bir grup köpeğin belirlenmesinde olabilir. Bu avantaj, hasta sahiplerinin 1. nükste daha fazla kemoterapiyi reddettiği köpek sayısıyla karşılaştırılmalıdır. VELCAP-L protokolü 68 lenfomalı köpekte tam remisyon sağladı ve sadece 1 köpek tıbbi olmayan bir nedenle kemoterapiyi bıraktı. VELCAP-S protokolünde, 56 köpeğin 12’si (%21) sahiplerinin kötü prognoz görüşü, toksisite potansiyeli (yeniden başlama sırasında doz azaltımına devam edilmesine rağmen) veya yeniden başlama sırasında gerçekleştirilen birden fazla vizite ilişkin rahatsızlık nedeniyle 1. remisyonun sonunda kemoterapiyi bırakmıştır. Kısa vadeli protokoller tasarlanırken bu faktörler göz önünde bulundurulmalıdır zira bu faktörler genel remisyon süresini etkileyecektir. Bazı hasta sahipleri idame kemoterapisinin daha az yoğun ancak daha uzun süreli kullanımını tercih ediyor olabilir. Bu durumda, hasta sahibinin tedaviye uyumunun yanı sıra tedaviyi bırakma veya reddetme seçeneğinin de köpek lenfoması için kemoterapinin etkinliğinde rol oynaması mümkündür.

Kaynakça

1. Ogilvie GK, Moore AS. Management of specific diseases: Lym In: Managing the Veterinary Cancer Patient. Trenton, NJ: Veterinary Learning Systems; 1995:228–259.

2. Stone MS, Goldstein MA, Cotter SM. Comparison of two protocols for the induction of remission in dogs with lymphoma. J Am Anim Hosp Assoc 1991;27:315–321.

3. Myers NC, Moore AS, Cotter SM, et al. Evaluation of a multi-drug chemotherapy protocol (ACOPA-II) for the treatment of dogs with lymphoma. J Vet Intern Med 1998;11:333–339.

4. Keller ET, MacEwen EG, Rosenthal RC, et al. Evaluation of prognostic factors and sequential combination chemotherapy for canine lymphoma. J Vet Intern Med 1993;7:289–295.

5. Zemann BI, Moore AS, Rand WM, et al. A combination chemotherapy protocol (VELCAP-L) for the treatment of canine lympho- J Vet Intern Med 1998;12:465–470.

6. Hahn K, Richardson R, Teclaw R, et Is maintenance chemotherapy appropriate for the management of canine lymphoma? J Vet Intern Med 1992;6:3–10.

7. Rosenthal RC. Short-term fractionated combination chemotherapy for the treatment of lymphoma in dogs. Proceedings of the 13th Annual Conference of the Veterinary Cancer Society, 1993.

8. Kaufman D, Chabner BA. Clinical strategies for canine lymphoma treatment: The role of drugs. In: Chabner BA, Long DL, eds. Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Principles and Practice, 2nd ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1996:1–16.

9. DeVita VT, Jr. Is alternating cyclic chemotherapy better than standard four-drug chemotherapy for Hodgkin’s disease? No. Princi- ples Pract Oncol Updates 1993;7:1–11.

10. DeVita VT, Jr. Principles of chemotherapy. In: DeVita VT, Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer Principles and Practice of On- cology, 3rd ed. Philadelphia, PA: JB Lippincott; 1989:276–300.

11. Owen L. TNM classification of tumors in domestic animals. Geneva: WHO; 1980:46–47.

12. Madewell BR. Hematological and bone marrow cytological abnormalities in 75 dogs with malignant lymphoma. J Am Anim Hosp Assoc 1986;22:235–240.

13. Dodwell DJ, de Campos ES, Radford JA. Chemotherapy for Hodgkin’s disease and aggressive non-Hodgkin’s lymphoma; more is better, or is it? Drugs 1992;44:1–8.

14. Linch DC. Dose optimisation and dose intensification in malignant lymphoma. Eur J Cancer 1994;30A:122–125.

15. Jeglum KA. Monoclonal antibody treatment of canine lymphoma. Proc Eastern States Vet Conf 1991;5:222–223.

16. Valerius KA, Ogilvie GK, Mallinckrodt CH, Getzt DM. Doxorubicin alone or in combination with asparaginase, followed by cyclophosphamide, vincristine, and prednisone for treatment of multicentric lymphoma in dogs: 121 cases (1987–1995). J Am Vet Med Assoc 1997;210:512–516.

17. Postorino NC, Susaneck SJ, Withrow SJ, et al. Single agent therapy with Adriamycin for canine lymphosarcoma. J Am Anim Hosp Assoc 1989;25:221–225.

18. Chun R, Garrett LD, Vail DM. Evaluation of a high-dose chemotherapy protocol with no maintenance chemotherapy for dogs with lymphoma. J Vet Intern Med 2000;14:120–124.

19. Jeglum KA. Chemoimmunotherapy of canine lymphoma with adjuvant canine monoclonal antibody 231. Vet Clin North Am 1996; 26:73–85.

20. MacEwen EG, Young KM. Canine lymphoma and lymphoid leukemias. In: Withrow SJ, MacEwen EG, eds. Small Animal Clinical Oncology, 2nd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1996:451–479.