Köpek Yumuşak Doku Sarkomları: Bir Köpeğin En İyi Arkadaşı Olmak Bir Çocuğa Yardımcı Olabilir Mi?

(1)Flint Hayvan Kanser Tedavi Merkezi, Klinik Bilimler Bölümü, Colorado Eyalet Üniversitesi, Fort Collins, CO, Amerika Birleşik Devletleri

Yumuşak doku sarkomlarının (YDS) çocuk ile ergen ve genç yetişkin (EGY) hastalarda tedavisi hala zorlu bir süreçtir. Günümüzde, başlıca tedavi yöntemleri hala cerrahi, radyoterapi ve kemoterapiden oluşmaktadır. Klinik çalışmalara dahil edilecek hasta sayısının azlığı ve histolojik alt tipler arasındaki biyolojik farklılıklar, tedaviden alınan sonuçları daha iyi hale getirecek yeni yöntemlerin geliştirilmesindeki başlıca engellerdir. Evcil köpekler, yeni tedavi yollarını keşfetmek ve test etmek üzere alternatif stratejiler sağlayabilir. Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl YDS teşhisi konan köpek sayısının yaklaşık 27.000 ila 95.000 arasında olduğu tahmin edilmektedir. Buna karşılık, Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl 20 yaşından küçük yaklaşık 900 çocuğa ve 15 ila 29 yaşları arasında 1.500 EGY’ye YDS teşhisi konulmaktadır. Köpeklerde YDS tedavisinin temeli de cerrahidir. Ayrıca, gerektiğinde radyoterapi ve kemoterapi de uygulanmaktadır. İnsanlarda görülene benzer şekilde, köpeklerde de prognozu belirleyen şey hastalığın derecesi ve evresidir. Köpek YDS’lerinin histolojisi ve immünohistokimyası üzerine yapılan karşılaştırmalı bir çalışmada çoğu tümörün; indiferansiye sarkom, iğsi hücreli sarkom veya sınıflandırılamayan iğsi hücreli sarkom gibi insanlarda görülen benzerleri olduğu teşhis edilmiştir. Ancak köpek YDS’lerinin model işlevi görüp göremeyeceğini tam olarak incelemek için daha çok çalışma yapılması gerekmektedir. Gen ekspresyon analizi sınırlı sayıda köpek YDS vakasında uygulanmıştır. Doku bankacılığı, hücre hatlarının geliştirilmesi ve büyük ölçekli klinik araştırmaların hayata geçirilmesi, veterinerlik tıbbında hem köpeklere hem de insanlara fayda sağlamak için oldukça önemli hale gelecektir.

Yumuşak doku sarkomları (YDS’ler) ortak özelliklere sahip geniş ve karmaşık bir tümör ailesidir. İlk belirgin özellik köken aldıkları dokudur. Embriyonik mezodermden ortaya çıkan dokuları köken alırlar ve bu nedenle hepsi mezenkimaldir. DSÖ, YDS’leri malign potansiyele sahip, yani lokal olarak yıkıcı büyüme eğilimi, nüks riski ve uzak metastaz riski olan yumuşak doku tümörleri olarak tanımlamaktadır (1, 2). Yumuşak doku sarkomlarının çocuk ile ergen ve genç yetişkin hastalarda tedavisi hala zorlu bir süreçtir. Günümüzde, başlıca tedavi yöntemleri hala cerrahi, radyoterapi ve kemoterapiden oluşmaktadır. (2). İnsanlarda görülen YDS için birincil tedavi yöntemi 1-2 cm’lik sınırlarla tam histolojik rezeksiyondur (3). Çocuk hastalarda tam rezeksiyon, inkomplet sınırlara sahip olanlarda %35 olmak üzere %85 oranında iyileşme sağlayabilir (4). Radyoterapi iyileşme oranını %69’a kadar artırabilir (4). YDS’ler için birinci basamak kemoterapi rejimlerinde genellikle ifosfamid ile birlikte veya ifosfamid olmaksızın doksorubisin kullanılmaktadır. Yapılan bir çalışmaya göre, lokal olarak ilerlemiş, rezeke edilemeyen veya yüksek dereceli metastatik YDS’li hastalarda, ortalama genel sağkalım süresi doksorubisin tedavisi ile 13 ay, doksorubisin ve ifosfamid tedavisi ile 14 aydı (5). Mevcut “geleneksel” tedavilerin başarısız olduğu, bu nedenle belli popülasyonda alt grup hastaların yeni ve daha iyi tedavilere ihtiyaç duyduğu gayet açıktır.

Klinik çalışmalara dahil edilecek hasta sayısının azlığı ve histolojik alt tipler arasındaki biyolojik farklılıklar, tedaviden alınan sonuçları daha iyi hale getirecek yeni yöntemlerin geliştirilmesindeki başlıca engellerdir (2). Evcil köpekler, yeni tedavi yollarını keşfetmek ve test etmek üzere alternatif stratejiler sağlayabilir. YDS’ler köpeklerde nispeten yaygındır ve en çok subkutan bölgede ortaya çıkar (6). Köpeklerdeki tüm subkutan ve kutanöz tümörlerin %9 ila 15’ini oluştururlar (6, 7). YDS’lerin yıllık insidansının 100.000 köpekte yaklaşık 35 ila 122 arasında olduğu (8-10) ve Amerika Birleşik Devletleri’nde tahmini 78 milyon köpeğe sahip olunduğu (11) düşünüldüğünde, burada her yıl YDS teşhisi konulan köpek sayısının 27.000 ila 95.000 arasında olduğu tahmin edilmektedir. Buna karşılık, Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl 20 yaşından küçük yaklaşık 900 çocuğa ve 15 ila 29 yaşları arasında 1.500 ergen ve genç yetişkine (EGY) YDS teşhisi konulmaktadır (2).

Çocuklara kıyasla çok daha fazla köpeğe YDS teşhisi konulduğu için, evcil köpekler YDS’ler hakkındaki bilgilerimizi derinleştirmek ve yeni tedaviler keşfetmek için eşsiz bir fırsat olabilir. Köpeğin yaşam süresinin oldukça kısa olması nedeniyle, veri toplama ve uygulanan tedavinin etkinliğine ilişkin herhangi bir sonuca ulaşma imkânı da ciddi ölçüde kısalabilir.

Günümüzde köpekler de cerrahi, radyoterapi ve bazen kemoterapi ile tedavi edilmektedir. Köpeklerde birincil tedavi yöntemi uygulanabildiği durumlarda cerrahidir. Birçok YDS’nin invaziv doğası nedeniyle, tedavi amaçlı yapılan cerrahiler agresif yöntemlerle uygulanmaktadır. Genellikle, eksizyonun tam olarak yapılabilmesi için geniş veya radikal eksizyon gerekir (6). Geniş sınırlı eksizyonlarda, tümörün kenarları etrafında 2-3 cm’lik marj ve fasiyal düzlem derinliği olur (6). YDS’leri tedavi etmek için maksillektomi/mandibülektomi, orbitektomi, vücut duvarı rezeksiyonu veya hemipelvektomi gibi radikal cerrahiler uygulanması gerekebilir. Komplet eksizyon sonrasında köpeklerde lokal nüks oranı <%5’tir (12, 13). İnkomplet sınırlar lokal nüks riskini 10,5 kat artırmaktadır (12). Köpek YDS’lerinde radyoterapinin rolü tartışmaya açık bir şekilde belirsizdir. İnkomplet eksizyonu takiben adjuvan olarak kullanıldığında, lokal nüks oranları %17 ila 43 arasında değişmektedir (14, 15). Yüksek dereceli YDS’li köpeklerin tedavisinde genellikle doksorubisin ile maksimum tolere edilebilir dozda uygulanan kemoterapi tercih edilmektedir ancak bu uygulamanın sağkalımı artırdığı yönünde herhangi bir bulguya rastlanmamıştır (16). Lokal nüksü önlemeye yardımcı olmak için metronomik kemoterapi incelenmiştir (17).

Peki köpek iyi bir translasyonel model olabilir mi? Klasik bir örnek olarak osteosarkom gibi bazı köpek tümörlerinin iyi bir translasyonel model olduğu belirtilmiş olsa da (18), YDS’ler için kesin bir yanıt elde etmek adına çok daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir. Fakat bu çabaya kesinlikle değeceği de kesindir. Köpeğin translasyonel model olarak güçlü yönleri şunlardır: (1) ilk olarak, daha önce de belirtildiği gibi, daha hızlı bir şekilde veri toplama imkânı; (2) evcil köpeklerdeki tümörler, tümörlerin daha çok tümör hücrelerinin enjekte edilmesiyle ortaya çıktığı murin modellerin aksine kendiliğinden meydana gelmektedir. Daha önce in vitro ortamda yetiştirilen hücreler, köken aldıkları tümörü tam olarak karakterize etmeyebilir. İn vitro koşullar in vivo orijinal koşullardan oldukça farklıdır ve in vitro koşullarda mutlaka hücre seleksiyonu meydana gelir. Köpeklerde tümörler spontan olup doğal tümörün bütünheterojenliğine sahiptir; (3) Köpeklerin bağışıklık sistemi herhangi bir değişikliğe uğramamıştır. İmmün sistemin doğal bir işleyiş şekli vardır. İmmün sistem bazı tedavilerle etkileşime girebilir bunun sonucunda iyi ya da kötü yanıtlar elde edilebilir; (4) evcil köpekler bizim çevremizi ve bir dereceye kadar yaşam tarzımızı da bizle birlikte paylaşmaktadır. Evcil köpeklerin içinde yaşadığı koşullar kemirgenlerde olduğu gibi sıkı bir şekilde kontrol altında tutulmamaktadır ve bu nedenle de yapay değildir. Bunun tedaviye verilen yanıt üzerinde belirli bir etkisi olabilir; ve (5) köpeklerin büyük olması, onlarda teşhis ve tedavi için kullanılan alet ve malzemelerin çocuklarda ve genç yetişkinlerde kullanılanlarla aynı olmasını beraberinde getirmektedir. Bir Chihuahua cinsi köpeğin boyutu bir bebekle neredeyse aynıdır (1,36 kg kadar küçük) ve bir Danua veya Mastiff’in boyutu bir yetişkinle aynıdır (68,04 kg ila 104,33 kg arası). Örneğin köpeklerde görüntüleme, ameliyat, radyoterapi veya kemoterapi yapılırken insanlarınkiyle aynı aletler ve malzemeler kullanılır. Bu nedenle, bu alet ve malzemelerin kullanımıyla alakalı insanlar için geçerli olan sınırlamaların aynısı köpekler için de geçerlidir.

Köpeklerde, YDS’ler benzer biyolojik davranışları ve ortak prognostik faktörleri nedeniyle geleneksel olarak birlikte gruplandırılmıştır (6, 8, 19). İnsan YDS’leri histolojik olarak farklı olsalar da, bunları birlikte sınıflandırmak da kullanışlıdır çünkü bazılarını sadece ışık mikroskobu kullanarak ayırmak zor olabilir (6, 8, 20). Ortak biyolojik davranış, lokal olarak ekspansil veya infiltratif olmaları, ancak düşük metastatik potansiyele sahip olmasıdır (8, 19). Metastaz yaptıklarında, en sık akciğerlere ve nadiren bölgesel lenf düğümlerine yayılırlar (6, 12). Yüksek histolojik derece ve mitotik sayının köpeklerde yüksek metastatik risk ile bağlantılı olduğu bildirilmiştir (20). Histolojik derecelendirme, insan YDS’sinde en önemli prognostik faktördür ve muhtemelen köpeklerde ameliyat sonrası sonucu tahmin etmek için en güvenilir kriterlerden biridir (6, 12, 13). Yüksek tümör dereceleri daha agresif biyolojik davranışla bağlantılı olduğundan bu durım, yüksek lokal nüks oranları, yaygın metastaz ve hastalıksız geçen sürenin kısalması anlamına gelmektedir (6, 12, 13, 20). Benzer ve şaşırtıcı olmayan bir şekilde, mitotik indeks, tümörün derecesini belirlemek için kullanılan kriterlerden biri olduğundan, mitotik indeks aynı zamanda, bağımsız olarak, insan tümörleri hakkında da prognostik bilgi sağlamaktadır. Yüksek mitotik indeks, tümör nüksü oranlarında artış, daha yüksek metastaz oranları ve genel sağkalımda azalma ile bağlantılıdır (6, 12, 13, 20-23).

Geleneksel olarak tüm YDS’ler bir arada gruplandırılırken köpeklerde ortak biyolojik davranış ve prognoz nedeniyle, histolojik tipin prognostik öneme sahip olabileceğine yönelik bulgular mevcuttur. Köpeklerde nörofibrosarkomlar, fibrosarkomlar ve miksomalar yüksek lokal nüks oranlarına sahipken, perivasküler duvar tümörleri daha düşük lokal nüks oranına sahiptir (20, 23-25). Bunun nedeni muhtemelen perivasküler duvar tümörlerinin genellikle daha düşük dereceli olması ve nörofibrosarkom, fibrosarkom ve miksomanın genellikle daha yüksek dereceli olmasıdır (23, 25). İnsanlarda, histolojik YDS’lerin lokal invazivlik, metastatik potansiyel ve nüks açısından farklılıklar göstereceğine yönelik bulgular söz konusudur (26, 27). Köpek yumuşak doku sarkomları üzerine yapılan çalışmaların çoğunun tipik olarak histiyositik sarkom, lenfanjiosarkom, hemanjiosarkom, sinovyal hücre sarkomu, leiomyosarkom ve rabdomyosarkomu, diğer anatomik lokasyonlardan köken aldıkları veya nispeten daha malign biyolojik davranış sergiledikleri için kapsam dışı bıraktığını belirtmek de önemlidir (6, 8, 20). Bu durum, nispeten daha kapsayıcı olan insan YDS’lerine yönelik sınıflandırma şemasının aksine, çalışmaların sonuçlarında belirgin bir yanlılık yaratmaktadır (28).

Bir diğer ortak özellik ise YDS’lerin çoğunda hücrelerin periferik olarak sıkışarak bir psödokapsül oluşturmasıdır. İnsan YDS’lerinde psödokapsülün histolojik olarak değerlendirildiğinde, bu psödokapsülün bütünlüğünün değişkenlik gösterdiğini ve tümörün kapsül içinden geçerek penetrasyonun tümör derecesiyle birlikte arttığı görülmüştür. Tümörün periferik büyüme paterni ya itici ya da infiltratif olarak tanımlanmıştır (29). İtici paternde tümörün psödokapsülden infiltrasyonuna dair bir kanıt görülmezken, infiltratif paternde kötü biçimde belirlenmiş tümör konturu veya uydu nodüllerin görüldüğü tespit edilmiştir. İtme paterni düşük dereceli tümörlerde daha sık görülür ve yüksek dereceli tümörlerin %18’inde görülmektedir (29). İtme paterni düşük lokal nüks olasılığı bakımından prognostiktir (29, 30). Bu durum köpek YDS’lerinde henüz incelenmemiştir. Ancak bazı açılardan, köpeklerdeki YDS’ler hakkındaki bildiklerimiz insanlardakine kıyasla daha kısıtlıdır. Muhtemelen, en belirgin kısıtlama ve farklılık YDS’lerin sınıflandırılmasıdır. İnsanlarda YDS’ler histolojik ve moleküler sınıflandırmalara göre 50’den fazla farklı alt tipe ayrılır (1, 31-33). 2013 yılında, Dünya Sağlık Örgütü’nün yumuşak doku ve kemik tümörleri sınıflandırmasına ilişkin bir güncelleme yayınlanmıştır (1). Bu son sınıflandırmada, hemanjiyoperisitoma ve malign fibröz histiyositoma gibi tanısal sınıflamalar ortadan kaldırılmış ve birkaç yeni antite ilk kez bu ciltte tanıtılmıştır (33). 1998 yılında, evcil hayvanların deri ve yumuşak dokularının mezenkimal tümörlerine ilişkin Dünya Sağlık Örgütü tarafından hazırlanan sınıflandırma metni yayımlanmıştır (34). O zamandan bu yana bu belgenin herhangi bir revizyonu yayınlanmamıştır. Deri ve yumuşak dokuların mezenkimal tümörlerinin histolojik tanılarının en kapsamlı incelemelerinden biri, 1998 DSÖ sınıflandırmasının orijinal yazarlarından biri tarafından 2017 yılında yayınlanmıştır (19). İnsan ve köpek histolojik sınıflandırması arasındaki bariz farklardan biri hemanjiyoperisitom tanısıdır. Bu tanı insan sınıflandırmasından çıkarılmış olsa da (1, 33), bu tanımlama köpekler için geçerli olmaya devam etmektedir (19). İronik bir şekilde, köpeklerde nispeten yaygın olan bu tanıya, insanlardaki tümörle bazı küçük histolojik benzerlikler göstermesi nedeniyle hemanjiyoperisitoma adı verilmiştir (hemanjiyo perisitoma adı artık kullanılmamaktadır) (19). Ancak, insan tümörünün gerçek gros ve histolojik özellikleri köpek tümörününkine benzememektedir (19). Köpeklerde hemanjiyoperisitoma tanısının tek bir çeşit tümör olmadığı, perivasküler duvar ve adventiyanın çeşitli hücrelerinden köken alan geniş bir tümör spektrumunu temsil ettiği artık kabul edilmektedir (19). Klinik ortamda immünohistokimya rutin olarak yapılmadığı için, bazı yazarlar tüm bu tümörleri kapsayacak şekilde perivasküler duvar tümörleri terimini tercih etmektedir (19, 24). Klinik ortamda köpek tümörlerinin sınıflandırılmasındaki eksikliğin bir başka örneği de perivasküler duvar tümörleri ile periferik sinir kılıfı tümörlerini ayırt etmenin zorluğudur. Tümörler elektron mikroskopisi veya immünohistokimya ile ayırt edilebilir ancak bu testler klinik vakalar için rutin olarak yapılmamaktadır. Diğer tanısal testlerin yapılmamasının nedeni, benzer biyolojik davranışlara ve prognozlara sahip olduğuna inanılması ve bu nedenle ayrımın klinik olarak önemsiz hale gelmesidir (8, 19). Patolog tarafından bu tür bir tümörü tanımlamak için seçilen terim, daha çok patoloğun kendi mesleki eğitimi ile ilgili bir mesele haline gelmektedir. Köpek ve insan YDS’lerinin sınıflandırılması arasındaki bir diğer fark da indiferansiye sarkom tanısıdır. İndiferansiye sarkom tanısı veteriner hekimlikte bir süredir kullanılırken (6, 35), bu insan tıbbında yeni bir kategoridir (32). Ancak indiferansiye sarkom terimi, her yazar tarafından köpek YDS’lerinin listesinde yer almamakta ve bu da sırf veteriner hekimliği alanında sınıflandırma yaparken bile tutarsızlıklara yol açmaktadır (8, 19, 36). İnsan ve köpek numunelerindeki aynı tanının her iki türde de gerçekten benzer tümörleri temsil edip etmeyeceği bilinmemektedir. Bu durumu açıklığa kavuşturmak için, bir çalışmada insanlardaki sınıflandırmada konulan tanıyı belirlemek için 32 köpek YDS’si incelenmiştir (7). Veteriner patoloğu tarafından teşhis edilen tüm miksosarkomlar, insan patoloğu tarafından miksoid özelliklere sahip iğsi hücreli sarkom veya miksofibrosarkom olarak sınıflandırılmıştır. İnsan patoloğu tarafından teşhis edilen bir miksofibrosarkom veteriner patoloğu tarafından fibrosarkom olarak sınıflandırılmıştır. Veteriner patoloğu tarafından teşhis edilen tüm liposarkomlar insan patoloğu tarafından da liposarkom olarak teşhis edilmiştir ancak insan patoloğu tarafından teşhis edilen bir liposarkom veteriner patoloğu tarafından nörofibrosarkom olarak sınıflandırılmıştır. Veteriner patoloğu tarafından teşhis edilen hemanjiyoperisitomlar indiferansiye sarkom, sınıflandırılamayan iğsi hücreli sarkom, fibroblastik/miyofibroblastik tipte iğsi hücreli sarkom veya insan patoloğu tarafından sınıflandırılması zor düşük dereceli tümör olarak sınıflandırılmıştır. İnsan patoloğu tarafından teşhis edilen diğer indiferansiye sarkomlar veteriner patolog tarafından nörofibrosarkom, fibrosarkom veya malign fibröz histiyositom olarak sınıflandırılmıştır (7). Sonuç olarak, köpek YDS’lerinin çoğunluğuna (%69) karşılık gelen indiferansiye sarkom, iğsi hücreli sarkom veya sınıflandırılamayan iğsi hücreli sarkom gibi insanlardaki patolojik tanılar konulmuştur (7). Çalışmada bu farklı tanılar kullanılmış olsa da (7), birçok patolog bu terimleri eş anlamlı kabul etmektedir. Bu çalışma, bazı köpek YDS’lerinin insanlar için yapılan sınıflandırmayla aynı isimle teşhis edilme olasılığı varken, bazılarının böyle olmadığını ve histolojik teşhislerin veteriner ve insan sınıflandırmaları arasında tutarsız olduğunu vurgulamaktadır. Bu tutarsızlıklar, insan ve veteriner patologları arasında kullanılan terminoloji ve tanı şemasındaki farklılıklarla açıklanabilir (7). Açıkçası, köpek ve insan tümörlerini sınıflandırmak ve birbirleriyle ilişkilendirmek ve bunların translasyonel model olarak uygun olup olmadıklarını belirlemek için başka özelliklerin de belirlenmesi gerekmektedir. Köpek ve insan tümörlerini ilişkilendirmek için kullanıldığında büyük olasılıkla son derece faydalı olacak özellikler genetik bozukluklardır. İnsan yumuşak doku tümörlerinin DSÖ tarafından sınıflandırılmasına ilişkin en son yayınlanan belgede moleküler genetik ve sitogenetik karakterizasyonlar da yer almaktadır. Bu özelliklerin dahil edilmesi, “daha tutarlı tanı, daha anlamlı şekilde kullanılabilecek sınıflandırma şeması ve patogenezle ilgili yeni bakış açıları” sağladığı için övgüyle karşılanmıştır (32).

İnsandaki yumuşak doku tümörlerinin güncel DSÖ sınıflandırması, bu lezyonların sitogenetik ve moleküler genetik karakterizasyonunun artan önemini ve bunun da anlamlı bir sınıflandırma sistemi için kilit taşı haline geldiğini göstermektedir. Son 20 yılda, yumuşak doku tümörlerinin teşhisi daha tutarlı hale gelmiştir. Dolayısıyla, elde edilen sonuçları iyileştirmek için daha isabetli tedavi stratejilerinin belirlenmesine katkıda bulunacaktır (32). Köpek YDS’leri için moleküler genetik ve sitogenetik karakterizasyon kapsamlı ve gelişmiş değildir. İnsan dermatofibrosarkoma protuberansında bulunan eşdeğer patognomonik COL1A1-PDGFB gen füzyonu, dermatofibrosarkoma protuberans benzeri bir köpek tümöründe bulunmuştur; köpekte bulunan eşdeğer füzyon COL3A1-PDGFB’dir (37). Gen ekspresyon analizi de sınırlı sayıda köpek YDS’si üzerinde yapılmıştır.

Arşivlenen formalinle sabitlenmiş parafine gömülü köpek YDS’lerinde birden fazla genin RNA ekspresyonunu ölçmek için kantitatif nükleaz koruma testinin kullanıldığı bir çalışmada, E2F1, MDM2, MYC ve EGFR ekspresyon seviyelerinde değişiklik göstermiş ve E2F1, 2. ve 1. derece tümörlere kıyasla 3. derecede önemli ölçüde yükselmiştir (38).

Başka bir çalışmada, Sprouty2 geni, metastatik olmayan YDS’lere kıyasla metastatik olanlarda 96 kat daha yüksek ekspresyon ile en büyük göreceli ekspresyonu göstermiştir (39). Radyoterapiye adjuvan olarak uygulanan ilk hipertermi tedavisinden önce ve sonra 22 köpek YDS’sinin gen ekspresyon profilleri belirlenmiş ve sonuçlar GEO’ya (erişim numarası: GSE23380) kaydedilmiştir (40). Köpeğin translasyonel bir model olarak nasıl işlev görebileceğine dair güzel bir örnek olarak, bispesifik, antianjiyojenik hedefli toksin eBAT incelenmiştir (41). Çalışmalar eBAT’nin eş zamanlı olarak ürokinaz plazminojen aktivatör reseptörü (PLAUR geni) ve EGFR’yi hedef aldığını göstermiştir. İn vitro deneylerde, eBAT’ın köpek ve insan sarkom hücrelerini öldürdüğü görülmüştür. En güncel biyoinformatik TCGA veritabanı kullanılarak, 212 insan sarkomunda EGFR ve PLAUR ekspresyonu araştırılmıştır. EGFR ve PLAUR gen ekspresyonu, sarkom tipine bakılmaksızın örneklerin %100’ünde tespit edilebilmiş ve yoğunlukları değişkenlik göstermiştir. EGFR ve PLAUR ekspresyonu ayrıca 51 köpek hemanjiyosarkomunda ve 31 köpek osteosarkomunda da incelenmiştir. Hem EGFR hem de PLAUR genlerinin ekspresyonu tüm köpek sarkomlarında tespit edilebilirken, hemanjiosarkom yüksek PLAUR mRNA seviyelerine, hemanjiosarkom ve osteosarkomlar ise insan sarkomlarındaki sonuçlara paralel olarak hemen hemen aynı EGFR mRNA seviyelerine sahipti. Klinik bir çalışmada, eBAT hemanjiosarkomlu 23 köpekte kullanılmış ve genel sağkalım süresi artmıştır. Bu sonuçlar, sarkomlu insan hastalar için eBAT’nin daha fazla uygulanmasınıdestekler niteliktedir (41). 75 primer köpek hemanjiyosarkomunda genom genişliğinde mikroarray tabanlı somatik DNA kopya sayısı profili çıkarılmış ve somatik DNA kopya sayısı bozukluklarında geniş heterojenite olduğu gösterilmiştir (42).

(A) Büyük ölçekli doku bankacılığının geliştirilmesi ve köpek tümör hücre hatlarının oluşturulması: Colorado Eyalet Üniversitesi’ndeki Flint Hayvan Kanser Tedavi Merkezi, tek bir bölgeden alınan muhtelemen en büyük tümör doku bankasında Eylül 2017 itibariyle 219 köpekten alınan YDS örneklerine sahipti. Bunlardan 157 örnek RNA snap olarak mevcuttu, 139’u daha sonra RNA’da muhafaza edilmişti ve 139’unda en az 1 taze dondurulmuş tümör örneği mevcuttu. Köpek Karşılaştırmalı Onkoloji ve Genom Bilimleri Konsorsiyumu (CCOGC), köpek biyo örneklerinin toplanması ve saklanması için başvurulabilecek kaynaklardan bir diğeridir. CCOGC, yürütülen çalışmalara köpek YDS örnekleri tedarik etmiştir ve şüphesiz tümör örneklerinin toplanması ve muhafaza edilmesinde kilit bir rol oynamaya devam etmektedir.

(B) Köpeklerde farklı histolojik tiplerin ve her tip için ayrı derecelerin geniş ölçekli moleküler genetik ve sitogenetik analizlerinin yapılması.

(C) İnsanlardaki sınıflandırmaya paralellik göstermesi, insan tümörleriyle karşılaştırma ve eşleştirme yapılabilmesi için genetik ve sitogenetik verileri de içerecek şekilde köpeklerdeki YDS’lerin sınıflandırılmasını daha iyi hale getirmek.

(D) Köpeklerdeki bu daha geniş kapsamlı sınıflandırmanın prognostik önemini belirlemek. Bugüne kadar bu hedeflere ulaşmada karşılaşılan en önemli engelin finansman sıkıntısı olduğu söylenebilir. Bu çalışmaların finanse edilmesi uzun vadeli bir yatırıma dönüşebilir. Köpek uygun bir model olarak görüldüğünde, pediatrik ve veteriner tıp toplulukları köpeklerde büyük ölçekli klinik deneylerin tasarlanıp yürütülmesini sağlamak için yakın işbirliği içinde olacaktır.

Karşılaştırmalı Onkoloji Çalışmaları Konsorsiyumu (COTC) burada önemli bir rol oynayacaktır. COTC, Kanser Araştırmaları NIH-NCI Merkezi’nin Karşılaştırmalı Onkoloji Programı tarafından yönetilen 22 akademik karşılaştırmalı onkoloji merkezinden oluşan aktif bir ağdır. Bu ağın misyonu, yeni tedavileri değerlendirmek üzere kanserli köpekler üzerinde klinik deneyler tasarlamak ve yürütmek ve bu deneylerin gelecekte insan kanser hastalarında kullanımının geliştirilmesine yardımcı olacak veriler üretmektir. Köpek YDS’lerin, köpeğin uygun bir translasyonel model olup olmadığını belirlemek için şu anda yapılandan daha kapsamlı ve daha detaylı bir şekilde araştırılması, bu tümörleri daha iyi anlamamızı sağlayacağı için şüphesiz köpeğe de fayda gösterecektir.

Köpeğin iyi veya mükemmel bir translasyonel model olduğu tespit edilirse, köpeklerde yeni tedavilerin test edilmesi makul bir zemine oturacak ve çocuklar ile EGY’ler bu yaklaşımdan istifade edecektir. Ayrıca yeni tedavilerin test edilmesiyle birlikte, evcil köpeklerimiz de bu klinik çalışmalardan faydalanacak, üstelik insanlar da bundan yararlanacaktır. Amerika Birleşik Devletleri’ndeki tüm hanelerin yaklaşık %44’ünün bir köpeğe sahip olduğu düşünüldüğünde (11), çok sayıda insan evcil hayvanlarının daha sağlıklı olmasından mutluluk duyacaktır.