Düşük doz metronomik (DDM) kemoterapi, sitotoksik kemoterapötik ilaçların düşük dozlarda uygulanmasıdır. Bu tedavide, ilacın kesildiği zaman aralıkları uzun süreli değildir. (1). Düşük doz metronomik kemoterapi tümör anjiyogenezini, özellikle de vasküler endotelyal hücreleri hedef alırken, maksimum tolere edilebilir dozda (MTED) uygulanan klasik sitotoksik kemoterapi ilaçları, hızla bölünen hücreleri öldürür ve bunun sonucunda da proliferatif normal hücre popülasyonlarına yüksek oranda toksik yan etki yapar. DDM tedavisinin antianjiyojenik özellikleri ilk kez, ksenograft fare modellerinde siklofosfamid’e (CYC) dirençli 3 tümör kullanılarak yapılan bir çalışmada ortaya konmuştur (2). MTED’nin yaklaşık 1/3’ü ile daha sık yapılan uygulama neticesinde hem tümör hem de endotelyal hücre apoptozu görülmüştür (2). Yapılan bu keşiften sonra, çeşitli preklinik çalışmalarda ve erken faz klinik araştırmalarda hem insan hem de köpeklerde çeşitli DDM protokolleri incelenmiş ve CYC kullanılan en yaygın ilaç olmuştur (3-8). Başka bir çalışma da kedilerde DDM CYC protokolünün tolere edilebilirliğini retrospektif olarak incelenmiştir (9). DDM rejiminde CYC dozu, yapılan çalışmaya bağlı olarak büyük ölçüde değişkenlik gösterebilir. Kemirgenlere yönelik yapılan bir ön çalışmada, CYC dozunun artmasıyla birlikte tümör yanıtı ve dolaşımdaki endotel öncül hücre sayısı düşüşe geçerken, dozun daha fazla artması ile kemik iliği toksisitesi ve kilo kaybı sürekli olarak yükselmiştir (10). Sonuç olarak, Shaked ve arkadaşları (10), deney gözlemleri sonucu belirledikleri optimal biyolojik dozu, yani “toksisite olmadan veya minimum toksisite ile tümör hacminde maksimum küçülmeyi sağlayan doz”u fareler için günlük 20 mg/kg vücut ağırlığı (VA) CYC olarak belirlemiştir. İnsan onkolojisinde, ilaç dozu anti-tümör ve yan etki açısından kapsamlı bir şekilde araştırılmadığı için, DDM protokollerinde genellikle MTED dozun yaklaşık %5 ila %10’u kullanılmaktadır (3). Aslında, insanlardaki çoğu CYC DDM protokolü, özellikle tek ajanlı protokollerde, hasta başına günlük 50 mg tabletten oluşur. Bununla birlikte, CYC dozu, anti-tümör etkilere bağlı olarak hasta başına 25 ila 100 mg arasında değişebilir (3). Veterinerlik çalışmalarında da doz optimizasyonunda buna benzer uyumsuzluklar gözlenmiştir. Bununla birlikte, yakın zamanda Burton ve arkadaşları (11) köpeklerde 2 farklı DDM CYC protokolünün etkinlik açısından farklarını ortaya koymuştur.
Yapılan bu çalışmada, günlük 12,5 mg/m2 dozuyla kıyaslandığında, günlük 15 mg/m2 dozun mikrodamar yoğunluğu ve düzenleyici T-hücresi sayıları bakımından önemli ölçüde daha güçlü etkiler gösterdiği belirlenmiştir (11). Bu rapor dışında, köpekler için her 24 ila 48 saatte bir, 10 ila 25 mg/m2 aralığında optimal dozun etkisini doğrulayan çok az bilimsel kanıt vardır (5,7,8,11-14). Günlük 25 mg/m2 CYC ile yapılan başka bir çalışmada, tedavinin kesilmesini gerektiren önemli bir yan etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, çalışmaların her birinde incelemeye alınan örnekler küçük boyutlu olduğundan elde edilen bilgiler sınırlıdır. Ancak, günlük 10 mg/m2 CYC alan köpekler üzerinde yapılan başka bir çalışmada, köpeklerin %40’ında gastrointestinal veya üriner toksisite gibi yan etkiler görülmüştür (5,13). Bu tutarsız sonuçlar, CYC uygulamasının dozu ve sıklığının yanı sıra, tedavinin kronikliği ve/veya eşzamanlı ilaç kullanımı gibi toksisiteyi tetikleyen başka faktörler olabileceğini de düşündürmektedir.
Köpeklerde MTED CYC tedavisinin komplikasyonları arasında gastrointestinal ve miyelosupresif toksisite, alopesi ve steril hemorajik sistit (SHS) yer almaktadır (15). DDM CYC protokollerinde, bahsi geçen ilk 2 olay nadirdir ve bildirilen insidans oranı %0 ila %23’tür (7,8,11,13,14). Kronik DDM CYC rejiminin, klasik CYC dozuna kıyasla daha yüksek SHS riski taşıyıp taşımadığı şu anda bilinmemektedir. Yakın zamanda yapılan bir vaka kontrol çalışmasında kümülatif dozun MTED CYC kemoterapisi gören köpek lenfoma hastalarında yüksek SHS riskine neden olduğu belirtilmiştir (16). Elde edilen bu bilgi MTED CYC ile tedavi edilen popülasyonla sınırlı olsa da kronik DDM uygulamasının yüksek SHS riskine yol açabileceğine dair endişeler de mevcuttur. Ayrıca, DDM CYC protokolü ile tedavi edilen 1 köpeğin şiddetli SHS nedeniyle uyutulduğu bildirilmiştir (13). Elde edilen bu sonuçlar ve veterinerlik uygulamalarında DDM CYC tedavisinin artan popülaritesi göz önüne alındığında, bu protokollerin toksisite insidansı ve risk faktörlerinin daha iyi anlaşılması oldukça önemli bir konudur. Bu çalışmanın amacı, köpeklerde iki günde bir olmak üzere, 25 mg/m2 DDM CYC’nin toksisitesini incelemek ve yan etki bakımından olası risk faktörlerini belirlemektir.
Materyal ve yöntemler Araştırma ve Vaka Seçimi
Tıbbi kayıtlar üzerinde retrospektif tipte kohort çalışması yürütülmüştür. Dahil edilme kriterleri, Ocak 2004 ile Aralık 2011 tarihleri arasında Ontario Veteriner Koleji Sağlık Bilimleri Merkezi’nde, iki günde bir olmak üzere, 25 mg/m2 dozunda DDM CYC ile tedavi edilen köpeklerdi. Toksisite profillerini değerlendirmek için yeterli olacak şekilde takip bilgisi gerekmiştir.
Veri Toplama
Yaş, cinsiyet, kısırlık durumu, ırk, vücut ağırlığı, tanı, DDM CYC başlangıcında kaba hastalık olup olmadığı, önceki tedavi(ler), başlangıç ve takip edilen tam kan (hücre) sayımı (TKS), serum biyokimyasal profili, idrar tahlili, vücut yüzey alanı başına reçete edilen CYC dozu, tedavi süresi, toksisite durumunun sayısı ve ciddiyeti, tedavinin kesilme nedeni/nedenleri ve eş zamanlı ilaç uygulaması [kemoterapi, nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ’ler), tirozin kinaz inhibitörleri ve radyasyon tedavisi] gibi çalışmada yer alan veriler tıbbi kayıtlardan alınmıştır. Yan etkilerin tanımı, çalışma başında böyle bir kılavuz mevcut olmadığından, Veteriner Kooperatif Onkoloji Grubu – Yan Etkiler için Ortak Terminoloji Kriterleri’ne dayanarak tıbbi kayıtlara göre yapılmamıştır (17). Bu kriterler, tıbbi kayıtlarda bulunan yan etkilere göre retrospektif olarak uygulanmıştır. Steril hemorajik sistit, kristalüri veya pozitif bakteri kültürü sonuçları olmaksızın, idrar tahliline bakılarak mikroskobik hematüri ile doğrulanan gross hematüri, strangüri veya idrar kaçırma gibi belirtiler idrar yolu enfeksiyonu belirtileri olarak tanımlanmıştır. İstatiksel Analiz Tanımlayıcı istatistikler, sürekli veri toplamak amacıyla ortalama değerlerle ve kategorik veri toplamak amacıyla da frekanslarla birlikte kullanılmıştır. Gastrointestinal ve miyelosupresif etkiler, SHS ve serum biyokimya anormallikleri insidansı, risk faktörleri açısından analiz edilmiştir. Analiz edilen faktörler arasında tedavi süresi (gün); tümör tipi; yaş (y); vücut ağırlığı (kg); ırk; eş zamanlı MTED kemoterapi, hedefe yönelik moleküler tedavi ve NSAİİ uygulaması; reçete edilen doz (mg/m2) ve kümülatif doz (gün*mg/m2) gibi faktörler yer almaktadır. Yapılması uygun görüldüğü hallerde, iki boyutlu ve kategorik veriler Ki-kare testi veya Fisher’ın kesin olasılık testi ile analiz edilmiştir. Sürekli veriler ilk olarak Shapiro-Wilk testi kullanılarak dağılımın normalliği bakımından analiz edilmiştir. Parametrik veriler ve parametrik olmayan veriler için sırasıyla bağımsız örneklem t-testi ve Mann-Whitney testi kullanılmıştır. Eğer P-değeri < 0,05 ise bu, tüm karşılaştırmalar için istatistiksel açıdan önemli kabul edilmiştir. Tüm istatistiksel analizler, piyasadaki mevcut yazılım programı (SPSS Version 22.0; SPSS, Chicago, Illinois, ABD) kullanılarak gerçekleştirilmiştir.
Sonuçlar Hastaların Özellikleri
Elli köpek çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılamıştır. Hasta ve tümör özellikleri Tablo 1 ve 2’de gösterilmiştir. Önceki tedaviler; cerrahi operasyon (sayı = 45), radyasyon tedavisi (sayı = 8), MTED kemoterapi (sayı = 36), NSAİİ’ler (sayı = 5), toceranib (sayı = 5) ve melanom aşısı (sayı = 1) şeklindeydi. MTED kemoterapötik ajanlar arasında karboplatin (sayı = 19), doksorubisin (sayı = 18), gemsitabin (sayı = 2), epirubisin (sayı = 2), mitoksantron (sayı = 2), vinorelbin (sayı = 2) ve vinkristin (sayı = 1) yer almaktaydı. Birden fazla ajan alan on iki köpeğin tedavisi başarısız olmuştur.
Düşük doz metronomik (DDM) kemoterapi
Bu çalışmaya dahil edilen tüm köpekler iki günde bir olmak üzere, 25 mg/m2 hedef dozda, ağız yoluyla CYC almıştır. İlaçlar tüm hastalara bileşim halinde değil, tabletler şeklinde reçete edilmiştir ve sonuç olarak, reçete edilen gerçek dozlar 17,5 ila 46,7 mg/m2 arasında değişmiştir (ortalama: 24,6 mg/m2; sayı = 50).
Ortalama tedavi süresi 90 gündü (zaman aralığı: 1 ila 1305 gün; hasta sayısı = 50). Tedavinin kesilme nedenleri arasında yan etkiler (sayı = 22), hastalığın ilerlemesi (sayı = 22), primer tümörle ilgisi olmayan bir nedenle ölüm (sayı = 2), bakteriyel sistit (sayı = 1) ve bilinmeyen neden (sayı = 3) yer almıştır. Kırk beş köpek (%90) DDM protokolünün bir parçası olarak CYC ile eş zamanlı olarak meloksikam (sayı = 30); meloksikam ve doksisiklin (sayı = 9); derakoksib (sayı = 4); piroksikam (sayı = 1) ve meloksikam ve metotreksat (sayı = 1) dahil olmak üzere birden fazla ilaç almıştır. Eşzamanlı Tedavi On altı köpek (%32) DDM protokolü dışında MTED kemoterapisi (sayı = 5), hedefe yönelik moleküler tedavi (sayı = 9: toceranib = 8, rapamisin = 1), hipofraksiyone radyasyon tedavisi (sayı = 2) ve melanom aşısı (sayı = 1) dahil olmak üzere eş zamanlı tedaviler almıştır. MTED kemoterapötik ilaçları arasında karboplatin (sayı = 2), doksorubisin (sayı = 2) ve hem epirubisin hem de vinkristin (sayı = 1) yer almıştır.
Toksisite 7 köpekte (%14) II. derece (sayı = 5) ve III. derece (sayı = 2) gastrointestinal yan etkiler görülmüştür. II. derece yan etkileri olan üç köpek eş zamanlı karboplatin kemoterapisi (sayı = 1) veya toceranib (sayı = 2) almıştır. Tamamı anemi (15’i I. Derece; 3’ü II. Derece; 1’i III. derece) olmak üzere 19 köpekte (%38) hematolojik toksisite görülürken, 3 köpeğe TKS yapılmamıştır. Anemisi olan 19 köpekten dokuzuna (%47) hemanjiosarkom teşhisi konmuştur. On altı köpekte (%32) SHS ortaya çıkmıştır. Bu 16 köpekte SHS görülene kadar geçen ortalama süre 127,5 gündü (zaman aralığı: 54 ila 1305 gün). Tedavi süresi boyunca, en yaygın serum biyokimyasal profil anormallikleri arasında yüksek üre (sayı = 14, %41; 5’i I. derece, 5’i II. derece, 2’si III. derece, 2’si IV. derece), alanin aminotransferaz (sayı = 12, %33; 5’i I. derece, 6’sı II. derece, 1’i III. derece) ve kreatinin (sayı = 7, %21; 5’i I. derece, 1’i III. derece, 1’i IV. derece) yer almıştır. Kreatinin seviyesi yüksek olan tüm köpekler ayrıca meloksikam (sayı = 6) veya derakoksib (sayı = 1) almış, ancak hedefe yönelik moleküler tedavi veya MTED kemoterapisi almamıştır.
Diğer çeşitli biyokimyasal anormallikler hafif düzeydeydi ve 5 köpekte gözlendi. Üre veya kreatinin yüksekliği olan 14 köpekten 6’sının idrar tahlili sonuçları mevcuttu ve bunlardan 3’ü uygun idrar konsantrasyonuna sahipti (idrar özgül ağırlığı > 1,030). 5 köpeğe abdominal ultrason muayenesi yapıldı ve bunların hiçbirinin böbreklerinde yapısal anormallik görülmedi.
Risk faktörleri
SHS görülen köpeklerin kümülatif dozu, SHS görülmeyen köpeklere kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti (P = 0,048). SHS’li köpekler için ortalama kümülatif doz 3311 gün*mg/m2 (sayı = 16) iken SHS’siz köpekler için 1635 gün*mg/m2 (sayı = 34) idi. Öngörülen doz veya tedavi süresi arasındaki farklar istatistiksel olarak önemli değildi (sırasıyla P = 0,074 ve P = 0,256). Ayrıca, serum kreatinin düzeyi yükselen köpeklerin (sayı = 7) tedavi süreleri, kreatinin düzeyi normal olan köpeklere (sayı = 27) kıyasla önemli ölçüde daha uzundu (P = 0,039; ortalama: 392 güne karşı 149 gün). Öngörülen doz (P = 0,117) ve kümülatif doz (P = 0,097) farkı da istatistiksel olarak önemli sayılmadı. Tümör tipi, yaş, vücut ağırlığı, ırk, eş zamanlı MTED kemoterapi, hedefe yönelik moleküler tedavi, NSAİİ uygulaması ve reçete edilen doz (mg/m2) açısından da önemli bir fark görülmemiştir.
Tartışma
Bu çalışmada DDM CYC protokolü ile ilgili toksisite profili ve risk faktörleri değerlendirilmiştir. CYC protokolü iki günde bir olmak üzere, 25 mg/m2 olarak uygulanmıştır; ancak daha önce rapor edilen DDM CYC dozları iki günde bir 10 mg/m2 ile günlük 25 mg/m2 arasında değişmektedir. Bu aralıktaki tüm dozların klinik etkinliği belgelenmiştir ve tolere edilebilirliği yüksektir (5,7,8,11-14). Tarihsel olarak bakıldığında, iki günde bir 25 mg/m2 rejimi bazı kurumlarda kullanılmıştır (Mutsaers AJ ve Knapp DW, kişisel iletişim). Burton ve arkadaşları (11) DDM CYC dozunun potansiyel etkilerini araştırmış ve köpek yumuşak doku sarkomunda 12,5 mg/m2 protokolüne kıyasla günlük 15 mg/m2 protokolünün önemli ölçüde daha güçlü antianjiyojenik ve immünomodülatör etkileri olduğunu göstermiştir. O zamandan beri, kurumumuzda günlük 15 mg/m2 protokolü reçete edilmektedir. Yukarıda bahsedilen çalışmada doz 15 mg/m2’nin üzerine çıkarılmamıştır, bu nedenle metronomik bir şekilde uygulanan 25 mg/m2 gibi daha yüksek dozun anjiyogenezde veya düzenleyici T hücrelerinin baskılanmasında daha fazla düşüşe neden olup olmayacağı belirsizdir (5,11). Buna ek olarak, sadece 2 çalışmada iki günde bir doz programı araştırılmıştır. Ayrıca, toksisite veya etkinlik bakımından günlük program rejimiyle karşılaştırılmamıştır (8,13). Buradaki DDM CYC protokolünün etkinliği bilinmemektedir; bununla birlikte, çalışmamızdan elde edilen risk faktörü analizi, benzer şekilde kronik olarak uygulanan diğer DDM CYC protokolleri için de bilgilendirici olabilir.
7 köpekte (%14) gastrointestinal toksisiteler görülmüştür. Bu 7 köpeğin 3’ünde yan etkiler geçici ve hafifken, 4’ünde protokolün sonlandırılması gerekmiştir. Rezeke edilemeyen akciğer karsinomu olan bir köpeğin, tedaviye başlandıktan 1 gün sonra akut olarak başlayan inappetans ve uzuv şişmesi nedeniyle tedavinin kesilmesi gerekmiştir. Metastatik melanomlu başka bir köpekte ise tedavinin başlamasından 8 gün sonra iştahsızlık, titreme, ishal ve topallık görülmüştür. Bu köpeklerin her ikisinde de ilerleyici makroskopik hastalık vardı ve bu nedenle bahsi geçen yan etkilerin sebebi hastalığın ilerlemesi olabilir. 7 köpeğin hiçbiri DDM protokolünün bir parçası olarak eş zamanlı bir şekilde toceranib almamıştır. Bununla birlikte, toksisiteler hafifti ve ara sıra görülmüştür. Ayrıca, NSAİİ içeren veya içermeyen diğer DDM CYC protokollerindekilerle de tutarlıydı (7,8,11,13,14).
Mevcut çalışmada hiçbir köpekte nötropeni veya trombositopeni belgelenmemiştir, bu da diğer alkile edici ajanlara yönelik rapor edilen DDM protokollerine kıyasla daha üstün bir özellik olabilir (18,19). Bu sonuç, bildirilen diğer DDM CYC protokolleri ile uyumludur (5,11-13) ve CYC’nin trombosit koruyucu etkisi ile açıklanabilir (20). Neredeyse tüm hematolojik toksisiteler hafif ila orta şiddette anemiydi ve anemisi olan 19 köpekten 9’unun (%47) sıklıkla anemiye bağlı hemanjiyosarkoma olduğu ve 6 köpeğin hemoabdomen ile karakterize hemanjiyosarkomun ilerlemesi nedeniyle tedavilerinin kesildiği göz önüne alındığında, bu durum hastalığın ilerlemesiyle de ilişkili olabilir. Bu DDM CYC protokolünde önemli bir miyelosupresif toksisite olmaması, diğer sitotoksik kemoterapi ile kombinasyon tedavisi olasılığını da düşündürmektedir ve yakın tarihli bir raporda böyle bir kombinasyon araştırılmıştır (6). Kurumumuzda DDM CYC kemoterapisi için standart takip programı, DDM CYC protokolleri alan kanserli köpeklerde, hematolojik yan etkilerin gözlemlenmesi için yeterli görünen fizik muayene, TKS ve idrar tahlili ile aylık olarak tekrar edilmiştir. Bununla birlikte, özellikle eş zamanlı olarak NSAİİ alan hastalar için böbrek fonksiyonlarının dikkatli bir şekilde takip edilmesi tavsiye edilir ve aylık serum biyokimya paneli değerlendirmesinin eklenmesi de düşünülebilir. SHS’nin nedeni, idrar kesesi mukozasını tahriş eden, CYC metaboliti akroleine bağlanmıştır. Bu çalışmada, 17 köpekte (%34) SHS görülmüştür; bu oran, DDM CYC ile tedavi edilen köpeklerde SHS insidansının %0 ila %22 arasında olduğunu gösteren önceki raporlardan daha yüksektir (8,11-14). Günlük 25 mg/m2 DDM CYC protokolünü araştıran başka bir çalışmada SHS insidansı bildirilmemiştir (5), ancak bildirilen ortalama genel sağkalım süresinin 3,4 ay olduğu ve bu sürenin mevcut çalışmadaki ortalama SHS görülme süresinden yani, 4 aydan daha az olduğu düşünüldüğünde, bu çalışmadaki tedavi süresinin daha kısa olması mümkündür. Özetle, 25 mg/m2 doz programında, özellikle tedavinin uzun süreli olması nedeniyle, SHS görülme riski çok yüksek olabilir. Bununla birlikte, CYC’nin verildiği günün saati, sahiplerin uygulamadan sonra idrara çıkmayı teşvik edip etmediği ve nasıl teşvik ettiği ve her köpeğin suya erişimi gibi çeşitli diğer faktörler de SHS’nin ortaya çıkma durumunu etkileyebileceğinden, sonucun dikkatli bir şekilde yorumlanması gerekmektedir. Kuşkusuz, bu tür yönetim stratejilerinin tutarlı bir şekilde uygulanması, periyodik MTED CYC uygulamasına kıyasla kronik DDM CYC dozlamasında daha zordur. Bununla birlikte, bu faktörler, hastalığın ortaya çıkma mekanizması göz önüne alındığında, DDM CYC protokollerinde SHS’nin önlenmesine yardımcı olabilecek önemli hususlardır.
Yakın zamanda yapılan bir vaka kontrol çalışması, MTED CYC ile tedavi edilen lenfomalı köpeklerde kümülatif dozu SHS risk faktörü olarak tanımlamıştır (16). Bu sonuç ile 2 grup arasında kümülatif CYC dozunda istatistiksel bakımdan önemli bir fark olduğunu gösteren mevcut çalışma tutarlıdır. 28 gün boyunca DDM CYC ile tedavi edilen 11 köpek üzerinde yapılan prospektif bir çalışmada steril hemorajik sistit rapor edilmezken, başka bir çalışmada da bir yıldan uzun süre dönüşümlü olarak DDM CYC ile tedavi edilen 2 köpekten 1’inde SHS görülmüştür (11,12). Bu nedenle, klinisyenlerin uzun süre DDM CYC alan hastaları yakından izlemesi ve/veya profilaktik tedavileri göz önünde bulundurması gerekebilir. DDM CYC alan hastalarda SHS için profilaktik tedavi veya takip yapmaya yönelik herhangi bir standart yoktur. Yazarların çalıştığı kurumda profilaktik tedavi önerilmemektedir. MTED CYC protokolleri için, furosemid ve/veya kemoprotektif ajan mesna’nın profilaktik kullanımıbirkaç çalışmada SHS’yi önlemiştir (21-23). Bu nedenle, furosemid gibi oral profilaktik diüretikler uzun süreli DDM CYC tedavisi alan köpekler için düşünülebilir. Öneriler, mevcut çalışmada SHS görülene kadar geçen ortalama sürenin 4 ay olmasıyla şekillenebilir. Tedavi süresi de serum kreatininin yükselmesine yönelik risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Bireysel CYC dozunun ve kümülatif dozun tek başına bir şey ifade etmemesi, kreatinin yükselmesinde CYC’nin kendisinden ziyade eşzamanlı tedavinin risk faktörü olabileceğini düşündürmektedir.
Köpeklerin %90’ının DDM protokolünün bileşeni olarak çoğunlukla meloksikam gibi NSAİİ aldığı düşünüldüğünde, gözlemlenen kreatinin yükselmelerinin tek başına bu ilaçlarla veya CYC-NSAİİ kombinasyonuyla ilgili olması mümkündür. Eş zamanlı NSAİİ ile üre ve kreatinin yükselmesi arasında önemli bir bağlantı görülmemesine rağmen, köpeklerin %90’ı eş zamanlı olarak NSAİİ aldığı için sonuç II. tip hata olabilir. Benzer şekilde, DDM CYC ve piroksikam ile tedavi edilen 30 köpeğin 2’sinde serum kreatinininde yükselme bildirilmiş, bu durum piroksikam uygulama sıklığının azaltılmasıyla düzelmiştir (13). Meloksikam ve diğer NSAİİ’ler prostaglandin sentezini inhibe edebilir ve bunun sonucunda renal kan akışını azaltabilir. Ortopedik ağrısı olan köpeklerde 4 ila 6 haftalık meloksikam uygulaması sırasında renal toksisite bildirilmemiş olsa da yazarların bildiği kadarıyla, kanserli köpeklerde meloksikamın potansiyel olarak uzun vadeli yan etkilerini değerlendiren hiçbir çalışma yapılmamıştır (24-26). Çalışmamızda yer alan hasta köpeklerde tedaviye başlamadan önce subklinik böbrek hastalığı olması veya böbrek hastalığının ilerlemesinin hastalıkla bağlantısı ve/veya çok faktörlü olması mümkündür. Bununla birlikte, bu sonuçlara dayanarak, uzun süreli tedavi stratejisi olarak DDM kemoterapisi ile birlikte NSAİİ kullanıldığında böbrek fonksiyonunun dikkatli bir şekilde takip edilmesi tavsiye edilir.
Mevcut çalışmanın retrospektif yapısı bir takım kısıtlamaları da beraberinde getirmiştir. Tümör yanıtı değerlendirmesi tüm hastalara tutarlı bir şekilde uygulanmamış ve toksik etkilerin belgelenmesi tıbbi kayıtlarda farklılık göstermiştir. Eşzamanlı tedavinin varlığı da toksisitenin gerçek prevalansını ve özellikle CYC’nin etkinliğini gizleyebilir, ancak NSAİİ’ler gibi birden fazla ilaçtan oluşan DDM protokollerinin klinik ortamlarda yaygın olarak reçete edildiği düşünüldüğünde, bu sonuçlar klinik açıdan oldukça önemlidir. Ayrıca, mevcut çalışmanın örneklem büyüklüğünün küçük olması II. tip hataya yol açabilir. Sonuç olarak, MTED CYC tedavisinde bildirildiği gibi, bahsi geçen iki günde bir DDM CYC protokolündeki yüksek kümülatif doz ve tedavinin uzun sürmesi SHS riskini artırmıştır. Uzun süre DDM CYC alan hastaların yakından takip edilmesi ve/veya profilaktik tedaviler uygulanması gerekli olabilir.
Bu yayın, ‘’Evaluation of toxicity of a chronic alternate day metronomic cyclophosphamide chemotherapy protocol in dogs with naturally occurring cancer’’ adlı makalenin Türkçe çevirisidir.
Makalenin orijinalini okumak ve kaynakça için tıklayın.
