Uncategorized @tr arşivleri - Veteriner Onkoloji

Orta ila yüksek grade alimenter lenfomalı 16 kedi üzerine retrospektif bir çalışma

veteradmin — Mon, 26 Jun 2023 13:39:59 +0000

*İlgili yazar:
Kyoung Won Seo
Veteriner İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Veteriner Fakültesi, Chungnam Ulusal Üniversitesi, 99 Daehak-ro, Yuseong- gu, Daejeon 34134, Kore
Tel: +82-42-821-6756
Faks: +82-42-821-8903
E-mail: kwseo@cnu.ac.kr

Şu anki görev yeri: Veteriner İç Hastalıkları Bölümü, Veteriner Fakültesi, Seul Ulusal Üniversitesi, 1 Gwanak-ro, Gwanak-gu, Seul 08826, Kore

Tel: +82-2-880-1180 E-mail: kwseo@snu.ac.kr

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1561-3278

Çıkar çatışması beyanı:
Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemiştir.

Sunum: 15 Ocak 2021 Revize: 09 Şubat 2021 Kabul: 25 Şubat 2021

Bu retrospektif çalışmanın amacı, kedi orta ve yüksek grade alimenter lenfoma vakalarını semptom, klinik prezentasyon, laboratuvar bulguları, tedaviye yanıt (modifiye 25 haftalık Wisconsin-Madison Üniversitesi [UW-25] vs. COP [siklofosfamid, vinkristin, prednizon]), toksisite ve sonuçları bakımından değerlendirmek ve prognostik faktörleri belirlemektir. On altı kedi kemoterapi protokolleri ile tedavi edilmiştir. Yanıt oranları ve sağkalım iki protokol arasında istatistiksel olarak farklılık göstermemiştir. Tedaviye yanıt veren kedilerde progresyonsuz aralık (PFI) ve medyan sağkalım süresi (MST), yanıt vermeyenlere [NR] göre daha uzundu (tam remisyon [CR] vs. kısmi remisyon [PR] vs. NR; PFI, 124 vs. 49 vs. 12 gün, p < 0.001; MST, 361 vs. 118 vs. 16 gün, p < 0.001). Klinik evre, PFI ve MST bakımından bir diğer prognoz faktörüydü. I. evredeki kedilerde PFI veMST diğer evrelerdekilere göre daha uzundu (PFI, 107 güne karşı 30 gün; MST, 193 güne karşı 54 gün). Hematolojik ve gastrointestinal toksisite çoğunlukla düşük gradeli olmuştur. Modifiye UW-25 protokolü ile COP protokolü karşılaştırıldığında, nöro-tropenik atakların sayısı ve grade düzeyleri arasında çok fazla fark yoktu. Anahtar Kelimeler: lenfoma; gastrointestinal neoplazmlar; kediler; antineoplastik protokoller

Giriş

Alimenter lenfoma (AL) kedilerde en sık görülen intestinal neoplazmdır [1-9]. AL, gastrointestinal (GI) kanalda görülen, mezenterik lenf nodu ve hepatosplenik tutulumu olan bir grup hastalıktan oluşur [1,3]. Tümör soliter olabilmesine rağmen, bağırsak boyunca yaygın formlar daha yaygındır [3]. Tutarlı bir cinsiyet eğilimi yoktur [3,4,10,11]. Histopatoloji ve immünohistopatoloji sonuçlarına dayanarak, çoğu kedi AL’si aşağıdaki üç tipten biri olarak sınıflandırılabilir: 1) düşük gradeli alimenter lenfoma (LGAL), 2) orta veya yüksek gradeli alimenter lenfoma (I/HAL) ve 3) büyük granüler lenfoma. Lenfomanın bu farklı alt tipleri, genellikle hiporeksi, kilo kaybı, kusma ve ishal gibi GI bozukluklarıyla bağlantılı klinik belirtileri gösterir [1,12-14]. Her bir alt tip için klinik semptomlarda farklılık bildirilmemiştir; ancak I/ HAL daha akut ilerleme eğilimindedir [1,4,12,15-17].

Kedi AL’si için tedavi protokolleri değişkendir, ancak en yaygın rejimler COP tabanlı (siklofosfamid, vinkristin, prednizolon veya prednizon) veya CHOP tabanlıdır (siklofosfamid, doksorubisin, vinka alkaloid, prednizolon veya

prednizon). Bununla birlikte, altın standart niteliğinde herhangi bir kemoterapi protokolü mevcut değildir [4,6,15,18-26].

Medyan sağkalım süresi (MST) lenfomanın alt tipleri arasında farklılık göstermektedir. LGAL kedilerinin MST’si yaklaşık 1,5 yıl iken, multiaktif kemoterapi ile tedavi edilen I/HAL kedilerininki yaklaşık 4 ila 6 aydır ve prognozu kötüdür [4,7,10,15,22-24,27]. Buna ek olarak, kombinasyon protokolleri ile tedavi edilen I/HAL’li kedilerde yanıt oranları ve yanıtın süresi genellikle LGAL’li kedilerdeki kadar iyi değildir. LGAL hastaları %80’den fazla yanıt oranına sahipken, HGAL hastaları %50 ila %65 yanıt oranına sahiptir [10,11,16-18,20-21,23- 26,28-30]. Özellikle, yakın zamanda yapılan birkaç retrospektif çalışma, I/ HAL’li kedilerde COP ve modifiye 25 haftalık Wisconsin-Madison Üniversitesi (UW-25) protokollerine verilen yanıtı rapor etmiş ve tedaviye iyi yanıt verildiğini göstermiştir (modifiye UW-25 ve COP protokollerine yanıt: 62 ve %92,4; modifiye UW-25 ve COP’nin MST’si sırasıyla 97 ve 112 gün) [11,31].

Aşağıdaki prognostik faktörlerin AL ile ilişkili olduğu bildirilmiştir: kedi lösemi virüsü (FeLV) antijenemisi, grade, tedavi yanıtı, hipoalbüminemi ve vücut ağırlığı. Bununla birlikte, en tutarlı prognostik faktör tedaviye tam remisyon (CR) sağlanmasıdır [10,11,16,17,22,29,30,32].

I/HAL’i inceleyen çok az sayıda çalışma bulunmaktadır. Modifiye UW-25 protokolü yakın zamanda geliştirildiği için, bildiğimiz kadarıyla, modifiye UW-25 protokolünde toksikozu değerlendiren herhangi bir çalışma ve I/HAL’li kedilerde modifiye UW-25 ve COP protokollerini karşılaştırılarak tedavi yanıtını değerlendiren herhangi bir araştırma bulunmamaktadır. Bu retrospektif çalışmanın amacı, kedi I/HAL vakalarını semptom, klinik prezentasyon, laboratuvar bulguları, tedaviye yanıt (modifiye UW-25 ve COP), toksisite ve sonuçlar bakımından değerlendirmek ve prognostik faktörleri belirlemektir.

Materyal ve Metod

Vaka seçimi

On altı kedi çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılamıştır. Chungnam Ulusal Üniversitesi, Beaksan Feline Tıp Merkezi, Kore Hayvan Tıp Merkezi ve Sungsim Hayvan Tıp Merkezi olmak üzere dört kurumda 2017-2020 yılları arasında I/HAL nedeniyle muayene edilen kedilerin tıbbi kayıtları incelenmiştir. Histolojik ve sitolojik olarak doğrulanmış I/HAL tanısı olan kediler çalışmaya dahil edilmiştir. Tüm kaba hastalıkları cerrahi olarak çıkarılmış kedilerin çalışmaya dahil edilmesine izin verilmiştir.

Verilerin toplanması

Hastaya dair parametreler

Toplanan veriler şu şekildeydi: yaş, cinsiyet, tanı anındaki klinik bulgular, fizik muayene bulguları, hematolojik veriler, FeLV ve kedi immün yetmezlik virüsü (FIV) testi, toraks ve batın röntgeni, batın ultrasonu, tanı tarihi, tanı yöntemi, klinik evre, tedavi tarihi, tedaviye yanıt, progresyon tarihi, ölüm tarihi, ölüm nedeni ve tedavi sırasında görülen yan etkiler.

Tedavi ve sonuç

Kediler, modifiye UW-25 veya COP protokolü de dahil olmak üzere kemoterapi protokolleri ile tedavi edilmiştir. COP protokolü standart dozlara ve aralıklara göre hazırlanmıştır [33] ve kemoterapide küçük değişiklikler yapılan hastalar (örn. doz yoğunluğu) hariç tutulmamıştır. Modifiye UW-25 protokolü vinkristin, l-asparaginaz, siklo- fosfamid, doksorubisin ve prednizolon ile kombine kemoterapi tedavisini kapsıyordu ve Collette ve arkadaşları tarafından yayınlanan rapora dayanıyordu [11]. Ayrıca, protokolde meydana gelen küçük bir sapma (örneğin, l-aspar- aginazın atlanması) bu gruptan çıkarılma nedeni sayılmamıştır.

Her tedaviden önce tam kan sayımı (CBC) yapılmıştır. Kediler toksisite veya diğer klinik belirtilere bağlı semptomlar gösterdiğinde biyokimya profilleri yapılmıştır.

Kediler hiç tedavi almamış, ilk basamak olarak modifiye UW-25 veya COP protokolü dışında herhangi bir kemoterapi protokolü ile tedavi edilmiş, tıbbi kayıtları eksikse yanıt ve sağkalım değerlendirmesinden hariç tutulmuştur.

Yanıtların değerlendirilmesi

Kediler düzenli aralıklarla çekilen ultrasonlar ile tedaviye yanıt bakımından objektif olarak değerlendirilmiştir. Kediler tedavi yanıtına göre aşağıdaki şekilde sınıflandırılmıştır: CR, tüm ölçülebilir hastalık boyutunda %100 azalma; kısmi remisyon (PR), tüm ölçülebilir hastalık boyutunda >%50 ancak <%100 azalma; ve yanıt yok (NR), boyutta <%50 azalma veya genel ölçülebilir hastalık boyutunda artış.

Toksisite değerlendirmesi

Tedavi sırasında CBC toksisitesinin yanı sıra GI toksikozu sonuçları da kaydedilmiştir. Nötropenik epizodlar Veteriner Onkoloji Grubu-Yan Etkiler için Ortak Terminoloji Kriterleri (VCOG-CTCAE) v1.1’e göre derecelendirilmiştir [34]. Bu retrospektif çalışmanın doğası gereği,

GI toksisitesinin VCOG-CTCAE v1.1’e göre derecelendirilmesi yapılamamıştır. GI toksisitesine bağlı yan etkiler aşağıdaki kriterler kullanılarak değerlendirilmiştir: grade 0, yok; grade 1, geçici veya diyet tedavisine yanıt veren iştahsızlık, kusma ve diyare; grade 2, tıbbi tedavi gerektiren iştahsızlık, kusma ve diyare; grade 3, tıbbi tedavi ve kemoterapinin ertelenmesini gerektiren iştahsızlık, kusma ve diyare; ve grade 4, tıbbi tedavi, hastaneye yatış ve kemoterapinin ertelenmesini gerektiren iştahsızlık, kusma ve diyare. Uzman klinisyen bu olayları önceden yapılan bir çalışmada bildirildiği gibi sınıflandırmıştır [21,35].

İstatistiksel Analiz

Çalışma sonlanım noktaları tümör progresyonu ve hastanın ölmesiydi. Progresyonsuz aralık (PFI) tedavi ile hastalık progresyonu arasında geçen süre şeklinde tanımlanmıştır. Sağkalım süresi, tedavi ile lenfomaya bağlı ölüm arasında geçen süre olarak tanımlanmıştır. PFI ve MST, Kaplan-Meieranalizi kullanılarak belirlenmiştir. Son takip muayenesi sırasında hayatta olan veya lenfoma dışındaki nedenlerle ölen kediler sansürlenmiştir.

PFI ve MST üzerindeki bağımsız etkileri açısından aşağıdaki değişkenleri değerlendirmek için tek değişkenli Cox ileri regresyon analizi (ardından birden fazla etkili faktör tespit edilirse çok değişkenli Cox ileri regresyon analizi) kullandık: yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı, klinik evre, FeLV/FIVdurumu, tanı sırasında nefes darlığı, kilo kaybı, uyuşukluk, kusma olup olmadığı, tanı sırasında anemi olup olmadığı ve tanı sırasında CBC ve kimya profilleri. Yukarıdaki faktörlerin her bir kedinin CR’ye ulaşıp ulaşmaması üzerindeki etkisini analiz etmek için tek değişkenli lojistik regresyon analizi ve uygun olduğunda çok değişkenli analiz kullandık. <0,05 p-değeri anlamlı kabul edilmiştir. Tüm istatistiksel analizler IBM SPSS Statistics for Windows,

16 kedinin on biri kısırlaştırılmış erkek, diğer beşi ise kısırlaştırılmış dişiydi. 16 kedinin 13’ünde hiporeksi, 11’inde kilo kaybı, 11’inde uyuşukluk, 10’unda kusma ve üçünde ishal klinik belirtileri görülmüştür. Altı kedinin FeLV ve FIV testleri rapor edilmiştir. Bir kedide FeLV pozitif çıkmıştır. Hiçbir hastada FIV pozitif çıkmamıştır.

Tanı konulduğu gün, 16 kedinin altısında anemi (hematokrit <%30) vardı. Tüm kedilerde medyan hematokrit %35 (aralık, %14,3 ila %44,9) idi. Sekiz kedi nötrofilik (aralık, 11,1 ila 26,9 K/μL) ve beş kedi trombositopenikti (42 ila 126 K/μL).

Kimya profillerinde dört kedide azotemi, bir kedide karaciğer gama-glutamil transferaz değerlerinde yükselme ve bir kedide hipoalbüminemi tespit edilmiştir (Tablo 1).

Tanı ve klinik evreleme

Dokuz kediye lenf nodu veya GI kitle biyopsisi ile I/HAL tanısı konmuş, diğer yedi kediye ise ince iğne aspirasyonu ile tanı konulmuştur.

Yedi kedide sindirim sistemi dışında başka organ tutulumu da vardı. Ancak, bazı vakalarda evreleme için ek testler tam olarak yapılmamıştır. Dokuz kedide GI kanalında lokalize tümörler vardı. Bu nedenle, tüm kediler şu iki kategoriden birine sınıflandırıldı: I. evre ve diğer.

Tedaviye alınan yanıt

Tedaviye alınan yanıtın değerlendirilmesi ve sağkalım analizi için on altı kedi mevcuttu. Sağkalım analizi sırasında üç kedi sansürlenmiştir. İki hasta hâlâ hayattaydı ve remisyondaydı. Bu kediler analiz sırasında CR’deydi. Bir kedi NR’deyken lenfoma ile ilgisi olmayan kalp yetmezliğinden ölmüştür. İki kedi tedavinin reddedilmesi ve bir kedi de eksik tıbbi kayıtlar nedeniyle analiz dışı bırakılmıştır. Kurtarma tedavisi 16 kedinin beşinde kullanılmıştır. Bu kedilerden üçü lomustin (CCNU), biri L-asparaginaz ve biri doksorubisin ile tedavi edilmiştir.

On kediye modifiye UW-25 protokolü ve altı kediye COP protokolü uygulanmıştır. Tüm 16 hastada yanıt dağılımı aşağıdaki gibi olmuştur: CR, beş (%31,3); PR, altı (%37,5); ve NR, beş (%31,3). Genel yanıt oranı (CR + PR) %68,8 idi. Ortalama PFI (MPFI) 49 gün (aralık, 9 ila 824 gün) ve MST 100 gündü (aralık, 9 ila 824 gün) (Şekil 1).

Modifiye UW-25 protokolü ile tedavi edilen kedilerden ikisi (%20,0) CR, dördü (%40,0) PR elde etmiş ve dördü (%40,0) tedaviye yanıt vermemiştir. Modifiye UW-25 protokolü için genel yanıt oranı (CR + PR) %60,0 olmuştur. Modifiye UW-25 protokolü alan kediler arasında MPFI ve MST sırasıyla 35 gün (aralık, 9 ila 824 gün) ve 65 gün (aralık, 9 ila 824 gün) olmuştur.

sürüm 25.0 (IBM gerçekleştirilmiştir.

Sonuçlar

Hasta grubu

Corp., ABD)

kullanılarak

On altı kedi bu retrospektif çalışmaya katılma şartlarını karşılamıştır. Tüm kediler sitolojik veya histopatolojik olarak I/HAL tanısı almış ve kemoterapi ile tedavi edilmiştir (10’u modifiye UW-25 protokolü ve 6’sı COP protokolü ile). Irklar arasında Russian Blue (6), Persian (4), Domestic Short Hair (2), Devon Rex (1), American Short Hair (1), Turkish Angora (1) ve melez (1) vardı. Ortalama yaş 9,5 (dağılım, 4 ila 16 yıl) ve ortalama vücut ağırlığı 3,9 kg (dağılım, 2,5 ila 6,9 kg) idi.

Bununla birlikte, COP protokolü ile tedavi edilen kedilerde yanıt oranı aşağıdaki gibi olmuştur: Üç CR (%50,0); iki PR (%33,3); ve bir NR (%16,7). COP protokolü için genel yanıt oranı (CR + PR) %83’tür. COP protokolü uygulanan kedilerde MPFI ve MST sırasıyla 116 gün (aralık, 30 ila 602 gün) ve 172 gün (aralık, 54 ila 602 gün) olmuştur (Tablo 2). İki protokol arasında yanıt oranı, PFI veya sağkalım süresi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (Şekil 2).

Hem PFI hem de MST, tedaviye yanıt veren kedilerde (CR veya PR), tedaviye yanıt vermeyenlere göre önemli ölçüde

daha uzundu (p < 0.001). CR’li kediler için MPFI 124 gün ( dağılım, 99 ila 824 gün) iken, PR için 49 gün (dağılım, 30 ila 130 gün) ve NR için sadece 12 gündü (dağılım, 9 ila 30 gün). CR elde eden kedilerin MST’si 361 gün ( dağılım, 107 ila 824 gün), PR’si 118 gün (dağılım, 40 ila 386 gün) ve NR’si 16 gün (dağılım, 9 ila 54 gün) olmuştur (Şekil 3).

Faktör analizi sonucunda PFI ve MST’yi etkileyen tek faktörün evreleme olduğu görülmüştür. I. evre grubu diğer evre gruplarına göre daha uzun PFI ve MST’ye sahipti (I. evreye karşı diğerleri; PFI, 107 güne karşı 30 gün; MST, 193 güne karşı 54 gün).

Şekil 1. Orta veya yüksek gradeli alimenter lenfomalı 16 kedinin Kaplan-Meier sağkalım eğrisi. (A) Progresyonsuz aralık ve (B) sağkalım süresi.

Diğer faktörler PFI veya MST için istatistiksel olarak anlamlı değildi. İncelenen diğer değişkenlerin hiçbiri CR veya tedavi yanıtı elde edilmesinde belirleyici olmamıştır (Tablo 1).

Toksisite

14 nötropenik epizod görülmüştür. Modifiye UW-25 protokolü uygulanan 10 hastada dokuz atak ve COP protokolü uygulanan altı hastada beş atak kaydedilmiştir. Kedi başına ortalama atak sayısı 0,5’tir (aralık, 0 ila 5). Sekiz kedide (modifiye UW-25 grubunda beş ve COP grubunda üç) hiç nötropenik epizod görülmemiştir. Nötropeni %71,4’ünde (n =

10) grade 1, %7,1’inde (n = 1) grade 2, %14,3’ünde (n = 2) grade 3 ve %7,1’inde (n = 1) grade 4 idi. Modifiye UW-25 protokolünü alan gruplarda nötropenik epizod sayısı grade 1’de altı, grade 2’de bir ve grade 3’te iki olmuştur. COP protokolünü alan gruplarda, grade 1’de dört ve grade 4’te bir nötropenik epizod vardı. Modifiye UW-25 protokolü ile tedavi edilen kedilerdeki nötropenik olayların dağılımı vinkristin ve L-asparaginaz ile tedaviden sonra hiç, vinkristin ile yedi, siklofosfamid ile bir ve doksorubisin ile bir şeklindeydi. COP protokolü ile tedavi edilen kedilerdeki nötropenik vakaların dağılımı, vinkristin ve siklofosfat mide ile tedaviden sonra üç,

vinkristin ile iki vaka şeklindeydi vinkristin ile iki vaka şeklindeydi(Tablo 3).

Şekil 2. Orta veya yüksek gradeli alimenter lenfomalı 16 kedinin Kaplan-Meier eğrisi. (A) Progresyonsuz aralık (PFI) ve (B) sağkalım süresi. Mavi çizgi siklofosfamid, vinkristin, prednizon (COP) protokolü alan kedileri; kırmızı çizgi ise modifiye edilmiş 25 haftalık Wisconsin-Madison Üniversitesi (UW-25) protokolü alan kedileri göstermektedir. İki protokol arasında PFI veya sağkalım süresi açısından anlamlı bir fark bulunmamıştır (PFI: p = 0,142; ortalama sağkalım süresi: p = 0,260).

Şekil 3. Kemoterapi ile tedavi edilen orta veya yüksek dereceli alimenter lenfomalı 16 kedinin Kaplan-Meier eğrisi. (A) Progresyonsuz aralık (PFI) ve (B) sağkalım süresi. Mavi çizgi tam remisyon (CR) elde eden kedileri, kırmızı çizgi kısmi remisyon (PR) elde eden kedileri ve yeşil çizgi tedaviye yanıt vermeyen kedileri göstermektedir. Yanıt grupları arasında PFI ve sağkalım süresi açısından anlamlı bir fark tespit edilmiştir (PFI: p < 0,001; ortalama sağkalım süresi: p < 0,001). NR, yanıt yok.

Tüm 16 kedi arasında belgelenen 25 GI toksisitesi yan etkisi vardı (modifiye UW-25 protokolü alan hastalarda 15 ve COP protokolünde 10). Kedi başına ortalama vaka sayısı 1’dir ( dağılım, 0 ila 8). Beş kedide (modifiye UW-25 grubunda üç ve COP grubunda iki) Gİ toksisite atağı görülmemiştir. Gİ toksisite yan etki sayısı %52,0 (n = 13) oranında grade 1, %36,0 (n = 9) oranında grade 2, %8,0 (n = 2) oranında grade 3 ve %4,0 (n = 1) oranında grade 4 idi. Modifiye UW-25 protokolü ile tedavi edilen 10 kedide, 6 / 10

vinkristin ve l- asparaginaz ile indüksiyon tedavisinden sonra dört, vinkristin ile yedi, siklofosfamid ile üç ve doksorubisin ile bir atak meydana gelmiştir. COP protokolü ile tedavi edilen gruplarda, siklofosfamid ve vinkristin ile tedaviden sonra yedi ve vinkristinden sonra üç atak meydana gelmiştir (Tablo 3).

Tedavi ve takip dönemindeki kilo değişimiyle ilgili olarak, sekiz kedi (%50,0) kilosunu korumuş, dört kedi (%25,0) temel

T artışma

I/HAL’li bu 16 kedinin klinik özellikleri diğer raporlarda tanımlananlarla karşılaştırılabilir nitelikteydi. I/HAL’li kedilerin ortalama yaşı 9,5 idi ve bu da yaş aralıklarında yakın zamanda kaydedilen değişimle tutarlıydı [17,36]. Hiporeksi (%81,3), kilo kaybı (%68,8), letarji (%68,8) ve kusma (%62,5) bu çalışmada bildirilen en yaygın klinik belirtilerdi. Bu durum, diyare (%19’a karşılık %70 ila %90) hariç, AL ile ilgili önceki raporlarla benzerlik göstermektedir [1,12-14]. Siyamlarda lenfoma gelişme riski daha yüksektir. Bununla birlikte, AL’nin düşük bir yüzdesini temsil etmektedirler. Bu çalışmaya hiçbir Siyam kedisi dahil edilmemiştir. Son çalışmalarda, Siyam kedileri de AL’de düşük bir yüzdeyi temsil etmektedir [1,2,7,37]. Bu durum, Siyam kedilerinde AL gelişme riskinin düşük olduğunu yansıtıyor olabilir [14,16,17,36]. Bir başka olasılık da, bu çalışmadaki örneklem büyüklüğünün küçük olması nedeniyle Siyam kedilerinin ırka dahil edilmemiş olabileceğidir. Diğer makalelerdeki vakaların çoğu Domestic Short Hair gibi görünse de, Russian Blue ırkı bu makaledeki kedilerin en büyük yüzdesini oluşturmaktadır [1,2,7,37].

Buna ek olarak, bu rapordaki I/HAL’li kediler çoğunlukla erkekti (11/16) ve eğer aynı oranda dişi ve erkek hastaneye gelseydi, sonuçlar erkeklerin daha fazla temsil edildiğini gösterebilirdi. Ancak, her bir kuruma getirilen erkek ve dişi kedilerin oranına ilişkin veriler mevcut değildir ve bu çalışmanın küçük örneklem büyüklüğü nedeniyle, bu sonuç tedbirli davranılarak yorumlanmalıdır.

Nötrofili (%50.0), anemi (%37.5) ve trombositopeni (%31.3) bu çalışmada sık görülen bulgulardı. Bu sonuçlar

diğer raporlarda da görülmüştür [1,4,14,15,38].
The Modifiye UW-25 ve COP kemoterapi protokollerine verilen genel birleşik yanıt oranı %69’dur ve hastaların %31’i CR elde etmiştir; bu bulgular diğer çalışmaların sonuçlarına benzerdir [10,11,16,17,22,30]. Modifiye UW-25 protokolü ile elde edilen CR oranı %20’dir ve bu oran başka bir çalışmadaki oranla (%25) karşılaştırılabilir [11]. COP protokolü uygulanan kedilerde gözlenen CR oranı (%50) daha önce bildirilenden (%32) daha yüksektir [4]. Tedavi edilen kedilerde genel PFI ve MST sırasıyla 49 ve 99 gündü. Modifiye UW-25 protokolü ile PFI ve MST sırasıyla 35 ve 65 gündü, bu da başka bir çalışma tarafından bildirilenden daha kısaydı (sırasıyla 50 ve 85 gün) [11]. COP protokolünü alan kedilerde gözlenen PFI ve MST (116 ve 172 gün) önceki bir çalışmadakinden daha uzundu (MST, 50 gün; PFI belirtilmedi) [4]. Bu veriler, orta ila yüksek dereceli lenfomalı kedilerin prognozunun kötü olduğunu göstermektedir. İki protokol arasında CR oranı, PFI veya MST açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu. Bu sonuç doksorubisinin faydalı olup olmadığı konusunda şüphe uyandırmaktadır. Ancak, vaka sayısının az olması iki protokol arasında bir fark tespit etme olasılığını azaltmış olabilir. Kedi I/HAL’de her iki protokolle ilişkilendirilen çok az bilgi vardı. Bu bulguları doğrulamak için daha geniş bir kedi grubunu

kapsayan yeni bir araştırmaya ihtiyaç vardır.
Bu çalışmada sadece birkaç prognostik faktörü inceledik.

Tedaviye verilen yanıt, kedi lenfoması çalışmalarındaki en tutarlı faktörlerden biridir [3,11,17]. Tedaviye yanıt veren kedilerde istatistiksel olarak anlamlı derecede daha uzun PFI ve MST görülmüştür. Bu nedenle, tedavi yanıtının değerlendirilmesi prognozun öngörülmesi açısından önemlidir. Klinik evrenin de PFI ve MST için prognostik bir faktör olduğu belirlenmiştir. I. evredeki kedilerin PFI ve MST süreleri diğer evrelerdekilere göre

daha uzundu (PFI, 107’ye karşı 30 gün;

MST, 193’e karşı 54 gün). Diğer çalışmalar I. evre hastalığın nispeten daha olumlu bir prognoza sahip olduğunu göstermiştir [6,16,23]. Bu sonuç, klinik evrenin değerlendirilmesinin önemine ağırlık kazandırmaktadır. Başka hiçbir prognostik faktör PFI veya MST’yi etkilememiştir. Bu çalışmanın kısıtlamalarından biri, kedi sayısının az olmasının diğer prognostik faktörlerin önemini tespit etmek için yeterli etki yaratmamış olabileceğidir.

Bu çalışmada, hematolojik ve GI toksikoz çoğunlukla düşük dereceli olup önceki çalışmalarda bildirilenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir [21,29]. Her bir kedideki nötropenik ve GI yan etkilerin ortalama sayısı önceki raporlara benzer [21] ve başka bir rapordan [29] daha düşüktü. Farklı kemoterapi protokolleri de bu sonuca yol açabilir. Modifiye UW-25 protokolü ile COP protokolü karşılaştırıldığında, nötropenik epizodların sayısı ve derece düzeylerinde çok fazla fark görülmemiştir. Bu nedenle, bu iki terapötik rejimin kabul edilebilir tolerabiliteye sahip protokoller olduğu düşünülmüştür. Bu makalede, kemoterapiye başlamadan önce kilo kaybı veya tedavi sırasında kilo değişikliği ya da başlangıçtaki vücut ağırlığı sonucu etkilememiştir. Ancak, bir çalışmada tedavi öncesi kilo kaybı öyküsünün CR elde etme üzerinde olumsuz etkisi olduğu görülmüştür [25]. Buna ek olarak, çalışmalar başlangıçtaki vücut ağırlığının veya tedavi sırasındaki kilo değişikliğinin prognoz üzerinde etkisi olduğunu rapor etmiştir [28,39]. Bu farklı sonuçlar, mevcut çalışmadaki denek sayısının az olmasından kaynaklanıyor olabilir. Diğer bir olasılık ise, bu çalışmada yalnızca I/ HAL ele alınmış olmasına rağmen, önceki çalışmalarda çeşitli anatomik formlara veya farklı derecelere sahip lenfomaların dahil edilmiş olmasıdır. I/HAL’de kilonun sonuç üzerindeki etkisini belirlemek için geniş kapsamlı bir çalışma yapılması gerekmektedir.

Alimenter form kedi lenfomasında en yaygın olanıdır, ancak özellikle çok ajanlı kemoterapi ile I/HAL’de tek başına alimenter formu değerlendiren çok az makale vardır. Bu çalışma modifiye UW- 25 protokolünün toksisitesini değerlendiren ilk çalışmadır. Bununla birlikte, bu çalışmanın çeşitli sınırlamaları bulunmaktadır. Bu çalışmanın sınırlılıkları arasında çok kurumlu ve retrospektif olması yer almaktadır. Evreleme genellikle maliyet ve hastanın ileri tetkikleri reddetmesi ile sınırlı kalmıştır. Bir diğer önemli kısıtlama ise tedavi yanıtının değerlendirilmesinde standart bir zamanlamanın olmamasıdır. İzlemede tutarlılık eksikliği, tüm retrospektif çalışmaların doğasında olan bir özelliktir. Bir diğer kısıtlama ise kurtarma tedavisinde çeşitli protokollerin uygulanmış olmasıdır. Beş kedi (%31,3) kurtarma tedavisi almıştır. Bu standartlaştırılmamış kurtarma protokolü muhtemelen her hastanın sağkalım süresini farklı şekilde etkilemiştir.

Sonuç olarak, sitolojik veya histopatolojik olarak I/HAL tanısı konulan on altı kedi bu retrospektif çalışmaya dahil edilme şartlarını karşılamıştır. I/HAL, çoğunlukla Rus Mavisi

olmak üzere çeşitli ırklarda bulunmuştur. Kedilerde I/HAL 4 ila 16 yaş arasında dağılım göstermiş ve ileri yaşlarda yaygınlık göstermiştir. Çok ajanlı kemoterapi ile tedavi edilen I/HAL kötü prognoza sahipti (MPFI, 49 gün; MST, 100 gün). Modifiye UW-25 ve COP protokolü arasında tedaviye yanıt ve sağkalım açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. Bu iki protokolle tedavi sırasında hematolojik ve GI toksisitesi çoğunlukla düşük grade’liydi. İki protokol arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır. Bu çalışmada, klinik evre ve tedavi yanıtı I/HAL’li kedilerde prognostik faktörlerdir.

T eşekkürler

“Evcil Hayvan Araştırmaları Merkezi İş Birliği Araştırma Programı “na (Proje no. PJ01404502) teşekkür ederiz: Bölgesel Kalkınma İdaresi, Kore Cumhuriyeti. Tıbbi çizelgeleri paylaştığı için ” Kore Hayvan Tıp Merkezi”, Cheongju, Kore’ye teşekkür ederiz.

ORCID

Dong-Hyuk Kwak, https://orcid.org/0000-0002-1172-1044 Mun-Ju Cho, https://orcid.org/0000-0003-2350-0588 Hyung-Jin Park, https://orcid.org/0000-0002-4383-1037 Kun-Ho Song, https://orcid.org/0000-0001-8478-2035 Kyoung Won Seo, https://orcid.org/0000-0002-1561-3278

Kaynakça

1. Barrs VR, Beatty JA. Feline alimentary lymphoma: 1. Classifi- cation, risk factors, clinical signs and non-invasive diagnostics. J Feline Med Surg 2012;14:182-190.

2. Rissetto K, Villamil JA, Selting KA, Tyler J, Henry CJ. Recent trends in feline intestinal neoplasia: an epidemiologic study of 1,129 cases in the veterinary medical database from 1964 to 2004. J Am Anim Hosp Assoc 2011;47:28-36.

3. Vail DM, Thamm DH, Liptak JM. Withrow and MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology. 6th ed. Elsevier, St. Louis, 2020.

4. Mahony OM, Moore AS, Cotter SM, Engler SJ, Brown D, Penninck DG. Alimentary lymphoma in cats: 28 cases (1988- 1993). J Am Vet Med Assoc 1995;207:1593-1598.

5. Gabor LJ, Malik R, Canfield PJ. Clinical and anatomical fea- tures of lymphosarcoma in 118 cats. Aust Vet J 1998;76:725- 732.

6. Vail DM, Moore AS, Ogilvie GK, Volk LM. Feline lymphoma (145 cases): proliferation indices, cluster of differentiation 3

immunoreactivity, and their association with prognosis in 90

cats. J Vet Intern Med 1998;12:349-354.

Louwerens M, London CA, Pedersen NC, Lyons LA. Feline
lymphoma in the post-feline leukemia virus era. J Vet Intern

Med 2005;19:329-335.
Stützer B, Simon K, Lutz H, Majzoub M, Hermanns W,
Hirschberger J, Sauter-Louis C, Hartmann K. Incidence of persistent viraemia and latent feline leukaemia virus infection in cats with lymphoma. J Feline Med Surg 2011;13:81-87.
Vezzali E, Parodi AL, Marcato PS, Bettini G. Histopathologic classification of 171 cases of canine and feline non-Hodgkin lymphoma according to the WHO. Vet Comp Oncol 2010;8:38- 49.
Rau SE, Burgess KE. A retrospective evaluation of lomustine (CeeNU) in 32 treatment naïve cats with intermediate to large cell gastrointestinal lymphoma (2006-2013). Vet Comp Oncol 2017;15:1019-1028.
Collette SA, Allstadt SD, Chon EM, Vernau W, Smith AN, Garrett LD, Choy K, Rebhun RB, Rodriguez CO Jr, Skorupski KA. Treatment of feline intermediate- to high-grade lympho- ma with a modified university of Wisconsin-Madison proto- col: 119 cases (2004-2012). Vet Comp Oncol 2016;14(Suppl 1):136-146.
Gieger T. Alimentary lymphoma in cats and dogs. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2011;41:419-432.
Kiselow MA, Rassnick KM, McDonough SP, Goldstein RE, Simpson KW, Weinkle TK, Erb HN. Outcome of cats with low-grade lymphocytic lymphoma: 41 cases (1995-2005). J Am Vet Med Assoc 2008;232:405-410.
Lingard AE, Briscoe K, Beatty JA, Moore AS, Crowley AM, Krockenberger M, Churcher RK, Canfield PJ, Barrs VR. Low- grade alimentary lymphoma: clinicopathological findings and response to treatment in 17 cases. J Feline Med Surg 2009;11: 692-700.

15. Fondacaro JV, Richter KP, Carpenter JL, Hart JR, Hill SL, Fett- man MJ. Feline gastrointestinal lymphoma: 67 cases (1988– 1996). Eur J Comp Gastroenterol 1999;4:5-11.

Gouldin ED, Mullin C, Morges M, Mehler SJ, de Lorimier LP, Oakley C, Risbon R, May L, Kahn SA, Clifford C. Feline dis- crete high-grade gastrointestinal lymphoma treated with surgi- cal resection and adjuvant CHOP-based chemotherapy: retro- spective study of 20 cases. Vet Comp Oncol 2017;15:328-335.
Gustafson TL, Villamil A, Taylor BE, Flory A. A retrospective study of feline gastric lymphoma in 16 chemotherapy-treated cats. J Am Anim Hosp Assoc 2014;50:46-52.

18. Moore AS, Cotter SM, Frimberger AE, Wood CA, Rand WM, L’Heureux DA. A comparison of doxorubicin and COP for

19. 20.

21.

maintenance of remission in cats with lymphoma. J Vet Intern Med 1996;10:372-375.
Malik R, Gabor LJ, Foster SF, McCorkell BE, Canfield PJ. Therapy for Australian cats with lymphosarcoma. Aust Vet J 2001;79:808-817.

Teske E, van Straten G, van Noort R, Rutteman GR. Chemo- therapy with cyclophosphamide, vincristine, and predniso- lone (COP) in cats with malignant lymphoma: new results with an old protocol. J Vet Intern Med 2002;16:179-186. Simon D, Eberle N, Laacke-Singer L, Nolte I. Combination chemotherapy in feline lymphoma: treatment outcome, toler- ability, and duration in 23 cats. J Vet Intern Med 2008;22:394- 400.

22. Waite AH, Jackson K, Gregor TP, Krick EL. Lymphoma in cats treated with a weekly cyclophosphamide-, vincristine-, and prednisone-based protocol: 114 cases (1998-2008). J Am Vet Med Assoc 2013;242:1104-1109.

23. Mooney SC, Hayes AA, MacEwen EG, Matus RE, Geary A, Shurgot BA. Treatment and prognostic factors in lymphoma in cats: 103 cases (1977-1981). J Am Vet Med Assoc 1989;194: 696-702.

24. Milner RJ, Peyton J, Cooke K, Fox LE, Gallagher A, Gordon P, Hester J. Response rates and survival times for cats with lym- phoma treated with the University of Wisconsin-Madison chemotherapy protocol: 38 cases (1996-2003). J Am Vet Med Assoc 2005;227:1118-1122.

25. Hadden AG, Cotter SM, Rand W, Moore AS, Davis RM, Mor- rissey P. Efficacy and toxicosis of VELCAP-C treatment of lymphoma in cats. J Vet Intern Med 2008;22:153-157.

26. Kristal O, Lana SE, Ogilvie GK, Rand WM, Cotter SM, Moore AS. Single agent chemotherapy with doxorubicin for feline lymphoma: a retrospective study of 19 cases (1994-1997). J Vet Intern Med 2001;15:125-130.

27. Stein TJ, Pellin M, Steinberg H, Chun R. Treatment of feline gastrointestinal small-cell lymphoma with chlorambucil and glucocorticoids. J Am Anim Hosp Assoc 2010;46:413-417.

28. Krick EL, Cohen RB, Gregor TP, Salah PC, Sorenmo KU. Pro- spective clinical trial to compare vincristine and vinblastine in a COP-based protocol for lymphoma in cats. J Vet Intern Med 2013;27:134-140.

29. Limmer S, Eberle N, Nerschbach V, Nolte I, Betz D. Treatment of feline lymphoma using a 12-week, maintenance-free com- bination chemotherapy protocol in 26 cats. Vet Comp Oncol 2016;14 Suppl 1:21-31.

30. Barrs VR, Beatty JA. Feline alimentary lymphoma: 2. Further diagnostics, therapy and prognosis. J Feline Med Surg 2012; 14:191-201.

31. Taylor SS, Goodfellow MR, Browne WJ, Walding B, Murphy S, Tzannes S, Gerou-Ferriani M, Schwartz A, Dobson JM. Feline extranodal lymphoma: response to chemotherapy and surviv- al in 110 cats. J Small Anim Pract 2009;50:584-592.

32. Kiupel M, Smedley RC, Pfent C, Xie Y, Xue Y, Wise AG, DeVaul JM, Maes RK. Diagnostic algorithm to differentiate lymphoma from inflammation in feline small intestinal biop- sy samples. Vet Pathol 2011;48:212-222.

33. Cotter SM. Treatment of lymphoma and leukemia with cyclo- phosphamide, vincristine, and prednisone. I. Treatment of dogs. J Am Anim Hosp Assoc 1983;19:159-165.

34. Veterinary Cooperative Oncology Group-Common Termi- nology Criteria for Adverse Events (VCOG-CTCAE) follow- ing chemotherapy or biological antineoplastic therapy in dogs and cats v1.1. Vet Comp Oncol 2016;14:417-446.

35. Simon D, Nolte I, Eberle N, Abbrederis N, Killich M, Hirsch- berger J. Treatment of dogs with lymphoma using a 12-week,

maintenance-free combination chemotherapy protocol. J Vet

Intern Med 2006;20:948-954.
36. Tidd KS, Durham AC, Brown DC, Velovolu S, Nagel J, Krick

EL. Outcomes in 40 cats with discrete intermediate- or large- cell gastrointestinal lymphoma masses treated with surgical mass resection (2005-2015). Vet Surg 2019;48:1218-1228.

37. Sabattini S, Bottero E, Turba ME, Vicchi F, Bo S, Bettini G. Differentiating feline inflammatory bowel disease from ali- mentary lymphoma in duodenal endoscopic biopsies. J Small Anim Pract 2016;57:396-401.

38. Sapierzyński R, Jankowska U, Jagielski D, Kliczkowska-Klaro- wicz K. Large granular lymphoma in six cats. Pol J Vet Sci 2015;18:163-169.

39. Krick EL, Moore RH, Cohen RB, Sorenmo KU. Prognostic significance of weight changes during treatment of feline lym- phoma. J Feline Med Surg 2011;13:976-983.

Orta ila yüksek grade alimenter lenfomalı 16 kedi üzerine retrospektif bir çalışma yazısı ilk önce Veteriner Onkoloji üzerinde ortaya çıktı.

Düşük doz meloksikam, kanserli kedilerde toceranib fosfat ile kombine edildiğinde güvenli ve tolere edilebilirdir

veteradmin — Mon, 01 May 2023 11:32:30 +0000

Journal of Feline Medicine and Surgery 2022, Cilt 24(12) 1187-1194
© Yazar(lar) 2021 Makale kullanım kuralları: sagepub.com/journals-permissions DOI: 10.1177/1098612X211067023 journals.sagepub.com/home/jfm
Bu makale JFMS’de yayınlanmak üzere Amerikan Editörlük Ofisi (AAFP) tarafından değerlendirilmiş ve yayına hazırlanmıştır.

Özet

Amaç Non-steroidal anti-enflamatuar ilaçlar (NSAID’ler), böbrek yetmezliği endişesi nedeniyle kedilerde nadiren kullanılmaktadır; ancak yapılan son çalışmalar düşük doz meloksikamın tolere edilebilir olduğunu göstermektedir. Toceranib fosfat birçok kedi kanserinin tedavisinde kullanılmaktadır ve iyi tolere edilmektedir. Bu çalışmanın amacı, kanserli kedilerde toceranib ve düşük doz meloksikam kombinasyonunun tolere edilebilirliğini ve yan etkilerini belirlemektir. İkincil hedefler arasında antikanser etki ile yaşam kalitesi ve analjezi üzerindeki etkinin değerlendirilmesi yer almaktadır.

Metod Böbrek hariç olmak üzere başka türlü kanseri olan kediler çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışmada geleneksel 3 + 3 doz eskalasyon tasarımı kullanılmıştır. Toceranib gün aşırı standart dozda uygulanmış ve meloksikam, önceki güvenlik çalışmalarına dayanarak, günde maksimum 0,02 mg/kg’a kadar, toceranib ile zıt günlerde 0,01 mg/kg’lık başlangıç dozunda, sonraki kohortlarda giderek artacak şekilde uygulanmıştır. Laboratuvar çalışmaları, kan basıncı, tümör ölçümleri, ağrı skoru ve hasta tarafından tamamlanan yaşam kalitesi anketleri 12 haftalık çalışma süresi boyunca her 2-4 haftada bir kayda alınmıştır. Bulgular Yirmi bir kedi çalışmaya dahil edilmiştir. Toceranib ile kombine edildiğinde, 0.02 mg/kg q24h meloksikam dozu güvenli ve iyi tolere edilmiş, ilaç kombinasyonundan kaynaklanan yan etkiler nedeniyle hiçbir kedi tedaviden çıkarılmamıştır. Kedilerin çoğunda tümör ölçümleri, yaşam kalitesi ve ağrı skorlarında stabil ila hafif iyileşme şeklinde klinik fayda görülmüştür.

Sonuç ve değerlendirme Düşük doz meloksikam ile toceranib kombinasyonu kanserli kedilerde güvenli ve iyi tolere edilmektedir. Tolere edilebilir maksimum meloksikam dozunu belirlemek için hasta kabulüne ve veri toplamaya devam edilmesi gerekmektedir. Çalışmamızın sonuçları daha sonraki faz II/III denemelerine rehberlik edecektir.

Anahtar Kelimeler: Kemoterapi; non-steroid anti-inflamatuvar ilaç; onkoloji; toceranib Kabul Tarihi: 27 Kasım 2021

Giriş

Non-steroid anti-enflamatuar ilaçlar (NSAİİ’ler), köpek ve insan neoplazmlarını hedef alan protokollerde, kansere bağlı ağrı ve enflamasyonu azaltmak için destekleyici ilaçlar olarak, doğrudan antineoplastik özellikler için veya ileri yaşta, kanserli hastalarda görülen diğer kronik enflamatuar rahatsızlıkları (dejeneratif eklem hastalığı [DJD] gibi) tedavi etmek için sıklıkla kullanılmaktadır.1 NSAİİ’ler, siklooksijenaz (COX) enzimleri tarafından araşidonik asitten prostaglandin üretimini inhibe eder. COX-2’nin upregülasyonu birçok insan ve köpek kanserinde tespit edilmiştir ve tümör hücrelerinin artan agresif potansiyeliyle ilişkilendirilmiştir.2,3

Onkoloji hastalarında NSAİİ kullanımının varsayılan faydalarına rağmen, farmakolojik metabolizmadaki

farklılıklar ve özellikle de yaşlı kedilerde kronik böbrek hastalığının yüksek insidansı göz önüne alındığında, böbrek yetmezliği endişesi nedeniyle kronik NSAİİ’ler kedi hastalarında nadiren kullanılmaktadır.4 2010 yılında Federal İlaç İdaresi, meloksikamın kedilerde tekrarlı kullanımına karşı bir ‘kara kutu uyarısı’ yayınladı; şu anda onaylanmış tek kullanım, postoperatif ağrı için tek seferlik enjeksiyon (0.3 mg/kg) kullanımıdır.5

Veteriner Fakültesi, Wisconsin-Madison Üniversitesi, Madison, WI, ABD

İlgili yazar:
MacKenzie A Pellin DVM, DACVIM (Onkoloji), DACVR, Veteriner Fakültesi, Wisconsin-Madison Üniversitesi, 2015 Linden Drive, Madison, WI, 53706, ABD

Kedilerin hepatik glukuronidasyon kapasitesinin düşük olması toksisitenin, özellikle de renal toksisitenin artış göstermesine neden olur.

Daha düşük dozlarda meloksikam bazı Avrupa ülkelerinde ve Avustralya’da kullanım ruhsatına sahiptir ve Uluslararası Kedi Tıbbı Derneği ve Amerikan Kedi Hekimleri Derneği kılavuzları kedilerde uzun süreli NSAİİ tedavisinin yararlarının risklerinden daha ağır bastığını öne sürmektedir.6 Düşük doz meloksikam – günlük 0,02 mg/kg veya 0,01-0,03 mg/kg aralığında – yakın zamanda DJD veya kronik böbrek hastalığı (KBH) olan kedi hastalarında değerlendirilmiş ve renal toksisite bulgusu olmaksızın iyi tolere edildiği görülmüştür.7-9

Toceranib fosfat (Palladia; Zoetis), mast hücre tümörleri, kedi oral skuamöz hücreli karsinomu (FOSCC) ve diğer epitelyal neoplazmlar dahil olmak üzere çeşitli köpek ve kedi neoplazmlarını tedavi etmek için kullanılan, oral yoldan uygulanan reseptör tirozin kinaz inhibitörüdür.10 -15 Yapılan çok sayıda çalışma, toceranibin kedilerde genellikle iyi tolere edildiğini ve toksisitenin tipik olarak hafif gastrointestinal, miyelosupresif ve hepatotoksik etkilerle sınırlı olduğunu göstermiştir.15-17 Renal toksisite sık görülmemektedir; çeşitli retrospektif çalışmalarda toceranib uygulamasına bağlı azotemi hastaların %0-14,5’inde bildirilmiş olup, çoğu vaka hafif şiddettedir ve herhangi bir müdahale gerektirmemektedir.15-17

Kedilerde toceranib ve meloksikam kombinasyonunu değerlendiren prospektif, doz kontrollü klinik çalışmalar henüz mevcut değildir. Bu çalışmanın birincil amacı, kanserli kedilerde standart dozda toceranib ile birlikte düşük doz meloksikamın (önceki çalışmalara dayanarak günde 0,02 mg/kg’a kadar) güvenli olup olmadığını ve yan etkilerini belirlemektir. Etkinlik, güvenlik çalışmalarının birincil son noktası olmasa da, ikincil hedef, kombinasyonun antikanser etkisinin yanı sıra yaşam kalitesi (QOL) ve analjezi üzerindeki etkisini araştırmaktı.

Materyal ve metod

Bu prospektif doz eskalasyon klinik çalışmasında geleneksel 3 + 3 kohort tasarımı kullanılmıştır.18 Tüm kediler gün aşırı ağızdan (PO) toceranib almıştır; toceranib kapsül boyutu (10 veya 15 mg) ve kedi hastaların tipik boyutları göz önüne alındığında, kediler 2,5-3,75 mg/kg hedef doz almıştır. Meloksikam dozu, kohort 1’de gün aşırı 0,01 mg/kg PO başlangıç dozu ile arttırılmış ve toceranib ile zıt günlerde uygulanmıştır. Üç kediden oluşan bir kohortta doz sınırlayıcı toksisite (DLT) görülmezse, meloksikam dozu sonraki kohortlarda tolere edilebilir maksimum doz (MTD) belirlenene veya günlük 0,02 mg/kg doza ulaşılana kadar artırılmıştır. DLT, grade 4’ün doz sınırlayıcı olarak tanımlandığı hematopoetik olaylar (örn. nötropeni, trombositopeni) dışında klinik olarak ilgili olan herhangi bir grade 3 veya daha yüksek yan etki (Veteriner Onkoloji Grubu’nun yan etkiler için ortak terminoloji kriterlerine göre, VCOG-CTCAE v1.1)19 şeklinde tanımlanmıştır.

Başlangıçta dört kohort planlanmıştır (0.01 mg/kg gün aşırı, 0.01 mg/kg günlük, 0.02 mg/kg gün aşırı ve 0.02 mg/kg günlük). COVID-19 pandemisi ışığında hastane vaka yükünün ve çalışmaya katılımın azalması ve danışman farmakolog ile kohortların benzer farmakolojik özelliklere ve doz yoğunluğuna sahip olacağına dair yapılan görüşmeler nedeniyle, ortadaki iki kohort tek bir kohortta birleştirilmiştir. Böylece, 2. kohort günde 0,01 mg/kg veya gün aşırı 0,02 mg/kg meloksikam alan kedilerden oluşmuştur. Bir DLT kaydedilirse, kohort altı kediden oluşacak şekilde genişletilmiştir. MTD, en fazla altı kediden birinde DLT görülmeyen en yüksek doz seviyesidir. Kan ve idrar örnekleri ve kan basıncı ölçümleri 0, 14, 28, 56 ve 84. günlerde alınmıştır (Tablo 1). Kedileri sonraki kohortlara kaydetmeden önce gerekli laboratuvar ve güvenlik verilerini elde etmek için 56 günlük yeniden kontrolden önce herhangi bir kedinin ölmesi, ötenazi yapılması veya çalışmadan çıkarılması durumunda da kohortlar genişletilmiştir.

Yan etkiler (AE’ler) VCOG-CTCAE v1.1’e göre derecelendirilmiştir.19 Meloksikamın neden olduğu böbrek hasarı endişesi nedeniyle kreatinin değerleri yakından takip edilmiştir. Grade 3 veya daha ağır şiddette akut böbrek hasarı (kreatinin değerinde başlangıç değerine göre >3 kat artış veya >2 kat normalin üst sınırı şeklinde tanımlanmıştır) görülen ve ayrıca kültür ve görüntüleme ile idrar yolu enfeksiyonu ve ürolitiyazis ihtimali ekarte edilen kedilerde meloksikam tedavisi kesilmiş ve hasta çalışmadan çıkarılmıştır.

Tablo 1 Çalışma takvimi

Gün aşırı toceranib dozu 0. günde başlamıştır. Meloksikam dozu kohortlara bağlı olarak 0. günde veya 1. günde başladı

(X) = Fiziksel muayene ve kaliper ölçümleri yoluyla erişilebiliyorsa tümör ölçümleri yapılmıştır. Ölçümler yalnızca görüntüleme yoluyla elde edilebiliyorsa, ölçüm sıklığı asgari olarak başlangıçta ve 84. günde önerilmiştir

SDMA = simetrik dimetilarjinin; QOL = yaşam kalitesi

Hipertansiyon, Wisconsin Üniversitesi Veterinerlik Eğitim Hastanesi kardiyoloji servisi tarafından önerildiği şekilde amlodipin ile tedavi edilmiştir.

Müşterilerin kedileri, sitolojik veya histolojik olarak teyit edilmiş, böbrekleri doğrudan etkilemeyen herhangi bir histolojiye sahip naif veya daha önce tedavi edilmiş kötü huylu tümöre sahipse çalışmaya dahil edilmeye uygun bulunmuştur. Uygun kedilerin VCOG performans durumunun 0 (normal aktivite) veya 1 (başlangıç seviyesine göre hafif letarji) olması gerekiyordu. Önceki tedaviden sonra belirli bir süre (glukokortikoidlerden 1 hafta, önceki kemoterapi, cerrahi veya radyasyon tedavisinden 2 hafta) ara verilmesi gerekmiştir. Daha fazla uygunluk International Renal Interest Society (IRIS) Kronik Böbrek Hastalığı kılavuzlarına göre, Kronik Böbrek Hastalığı 1. veya 2. evre (klinik olarak stabil ve hidrate olduğunda kreatinin ⩽2.8 mg/dl olanlar) olan kediler çalışmaya katılmaya uygun bulunmuştur. Hidrasyon durumu mukoza zarı yapışkanlığı, deri turgoru ve kan değerleri (kan üre nitrojeni [BUN], total protein, hematokrit veya tam hücre hacmi) değerlendirilerek belirlenmiştir. Kayıt sırasında ağrı kesici ilaçların (buprenorfin, gabapentin) ve gastrointestinal sistemi destekleyici ilaçların (maropitant, ondansetron, metronidazol, famotidin, omeprazol, mirtazapin, kapromorelin) kullanılmasına veya çalışma süresi boyunca ilave edilmesine izin verilmiştir. Kayıttan önce herhangi bir zaman diliminde toceranib veya kronik NSAİİ almış olan kediler çalışma dışı bırakılmıştır. Güvenlik deneylerinin birincil sonlanım noktası olmasa da, eğer mevcutsa ilaç kombinasyonunun ön antitümör etkinliği ve ayrıca yaşam kalitesi ve analjezi üzerindeki etkisi de değerlendirilmiştir. Tümör yanıtı, gros hastalığı olan hastalar için VCOG solid tümörler için yanıt değerlendirme kriterleri (RECIST) kullanılarak değerlendirilmiştir.20 Ölçümler, en uzun tümör çapının kaliperle ölçülmesiyle veya varsa görüntüleme yöntemiyle yapılmıştır, ancak çalışma için görüntüleme gerekli görülmemiştir.

İlerleyici hastalık görülen kediler çalışmadan çıkarılmış ve hasta sahiplerine alternatif tedavi seçenekleri sunulmuştur. Progresyona kadar geçen süre, çalışmaya kayıt olduktan hastalığın ilerlemesine veya hastalıktan ölüme kadar geçen gün sayısı şeklinde tanımlanmıştır. Yaşam kalitesi üzerindeki etki, başlangıçta ve sonraki değerlendirmelerde hasta sahibi anketi aracılığıyla değerlendirilmiştir (bkz. ek belgeler). Yaşam kalitesi anketi, yiyecek ve su alımı, temizlik tutumu, kum kabı kullanımı ve sahibiyle etkileşim dahil olmak üzere evdeki davranışlara odaklanılmıştır. Analjezi üzerindeki etki, başlangıçta ve fizik muayene bulgularına dayalı olarak her ziyarette sorumlu klinisyen tarafından belirlenen Glasgow kompozit ağrı skalası kullanılarak değerlendirilmiştir (ek belgeye bakınız).

Klinik protokol Etik Kurul tarafından onaylanmış ve katılımcı müşterilerden yazılı bilgilendirilmiş onam alınmıştır. Hayvan sahiplerinin istedikleri zaman onamlarını geri çekmelerine müsaade edilmiştir.

Sonuçlar

Toplamda 21 kedi çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılamış ve Ağustos 2019 ile Mart 2021 tarihleri arasında çalışmaya dahil edilmiştir. Bu kedilerin ortalama yaşı 11,7 ( yaş aralığı 5,7-17) ve ortalama ağırlığı 4,44 kg ( kilo aralığı 2,70-7,77) idi. Dokuz kısırlaştırılmış erkek, bir kısırlaştırılmamış erkek ve 11 kısırlaştırılmış dişi vardı. Kedilerin çoğunluğu (n = 15) domestic shorthair, geri kalanı ise domestic longhair (n = 2) ve birer adet domestic mediumhair, Maine Coon, Bengal ve Norveç Orman Kedisinden oluşmaktaydı. En yaygın kanser teşhisi altı kedide Kedi oral skuamöz hücreli karsinomu (FOSCC) idi, ancak diğer farklı kanser türleri de mevcuttu (Tablo 2).

İlk kohortta yedi, ikinci kohortta sekiz ve üçüncü ve son kohortta altı kedi çalışmaya dahil edilmiştir (Tablo 3). On bir kedi hastalığın ilerlemesi (n = 7), ilaçların uygulanmasındaki güçlük (n = 2), sahibinin gözlemlerine göre yaşam kalitesinde düşüş (n = 1) veya ani ölüm (nedeni bilinmiyor ve nekropsi reddedildi, ancak tedaviye bağlı olması muhtemel değildi, n = 1) nedeniyle erkenden çalışmadan çıkarılmıştır (Tablo 4).

Tablo 2 Tümör tipleri ve sonuçları

*Makaleler hazırlandığı sırada kediler hâlâ hayattaydı
†İki kedi kayıttan 66 ve 83 gün sonra takipten çıkarılmıştır; bir kedi makalenin hazırlandığı sırada hâlâ hayattaydı

Tablo 3 Tedavi kohortları

EOD = iki günde bir

Bu nedenle, kohort sayısı yedeklere duyulan ihtiyaç nedeniyle üçten fazla olmuştur. Günlük 0,02 mg/kg meloksikam dozuna ulaşılmış ve klinik olarak anlamlı herhangi bir DLT görülmemiştir.

En sık görülen yan etkiler kilo kaybı (n = 13) ve anoreksi (n = 9) olmuştur (Tablo 5). Sekiz kedi hafif ( grade 1 veya 2) hematolojik yan etki yaşamıştır; en sık görüleni grade 1 trombositopenidir (n = 7), ancak dört kedide trombosit kümelenmesi bildirilen değerin yanlışlıkla düşmesine neden olmuş olabilir. On dört kedide biyokimyasal yan etkiler görülmüştür; bunların çoğu hafif derecede yükselmiş ( grade 1-2) karaciğer veya böbrek değerleri, potasyum veya kreatin kinaz (CK) ile ilişkilendirilmiştir. Kreatinin ve BUN yüksekliği sırasıyla 2/21 (%9,5) ve 3/21 (%14,3) kedide kaydedilmiştir. Grade 2 kreatinin yüksekliği olan kedide idrar kesesinde metastatik ürotelyal karsinom vardı ve bu da muhtemelen bu artışa katkıda bulundu. Grade 1 yüksek kreatininli kedi subkutan serumlarla tedavi edilmiş ve kreatinin daha sonra tekrar yapılan muayenede 2,8 mg/dl’den 2,4 mg/dl’ye düşmüştür; yüksek değer muhtemelen erken KBH’ye sekonderdir. Dört kedide yüksek glikoz seviyesi kaydedilmiştir ve hiperglisemi ne toceranib ne de meloksikamdan kaynaklanabilecek bir yan etki olmadığı için muhtemelen ilaç kombinasyonundan ziyade strese

bağlı sekonder bir yanıttır. Bu kedilerde idrar tahlilinde glukozüri görülmemiştir.

Hematolojik, biyokimyasal, gastrointestinal ve/veya konstitüsyonel yan etkiler 20/21 kedide (%95,2) gözlenmiştir. Yan etkiler genellikle hafifti (grade 1 veya 2). Hiçbir kedinin yan etkiler nedeniyle çalışmadan çıkarılması gerekmemiştir, ancak kohort 3’teki birer kedide sırasıyla hiporeksi (grade 2) ve kilo kaybı (grade 3) nedeniyle 2 haftalık toceranib molası ve toceranib dozunun Pazartesi-Çarşamba-Cuma şeklinde azaltılması önerilmiştir. Özellikle, üç kedi grade 3 kilo kaybı yaşamıştır, ancak bu kedilerden ikisinde daha önce kilo kaybı olduğu belgelenmiş ve diğer kediye çalışmaya kayıt olurken karsinomatozis teşhisi konmuştur, bu da kilo kaybının muhtemel nedenidir. Fizik muayene ve hasta sahibi anketi sonuçları göz önünde bulundurularak araştırmaya devam edilmesi kararlaştırılmıştır. Her üç kedide de kilo kaybının nedeni muhtemelen tedaviden ziyade kanserdi, ancak göğüs ve batın görüntüleme sahipleri tarafından reddedildi ve bu nedenle ilaca bağlı toksisite olasılığı hariç tutulamadı.

Diğer grade 3 ve üzeri yan etkiler nadirdi ve klinik olarak anlamlı değildi ve bu nedenle meloksikam dozu herhangi bir kohortta DLT sıklığını diğerine göre artırmadı. Grade 3 alanin aminotransferaz (ALT) yüksekliği olan kediye, muhtemelen anormalliğe sebep olan eş zamanlı hipertiroidizm teşhisi konulmuştur. ALT değeri metimazol tedavisi ile düzelmiştir. Başka bir kedideki grade 4 ALT yüksekliği geçiciydi ve tedavide herhangi bir değişiklik olmadan düzeldi, bu da ilaçla ilişkili bir toksisite ihtimalini daha düşük hale getirdi. Yedi kedide ikisi grade 3 olmak üzere aspartat aminotransferaz (AST) yüksekliği görülmüştür. AST yüksekliği başka bir kedi toceranib çalışmasında kaydedilmiştir13 ve bu çalışmada kaydedilen grade 3 AST yüksekliği, yeterli fizik muayene bulguları, QOL skorları, ağrı skorları ve diğer karaciğer enzimleri bakımından belirgin olmayan değerler göz önüne alındığında klinik olarak anlamlı değildir.

Tablo 4 Çalışmadan çıkarılan kediler

FOSCC = kedi ̇ oral skuamöz hücreli ̇ karsiṅ omu

Tablo 5 Derece ve kohortlara göre yan etkiler (YE)

AST = aspartat aminotransferaz; ALP = alanin aminotransferaz; BUN = kan üre azotu; CK = kreatin kinaz: EOD = iki günde bir

Kohort 3’teki bir kedide 8 hafta sonraki kontrolde geçici grade 1 hipertansiyon kaydedilmiştir. Dört kedide (kohort 1’de iki, kohort 2 ve 3’te birer) 4 hafta sonraki kontrolde grade 2 hipertansiyon görülmüş ve amlodipin tedavisi önerilmiştir; bu kedilerden birinde aynı zamanda grade 1 yüksek kreatinin ve bir diğerinde grade 2 proteinüri ile birlikte grade 1 yüksek BUN görülmüş, ancak hedef organ hasarına dair başka herhangi bir kanıt kaydedilmemiştir. Geri kalan idrar tahlili ve test verileri dikkate değer değildi.

Yaşam kalitesi başlangıçta ve her kontrol muayenesinde hasta sahiplerinin doldurduğu anketler ile değerlendirilmiştir. Sahipleri başlangıçtan sonra en az bir anket dolduran kediler arasında (n = 17), üçünün genel yaşam kalitesi artmış, sekizinin yaşam kalitesi sabit kalmış ve altısının yaşam kalitesi düşmüştür. Yaşam kalitesinde azalma olan altı kediden üçünün yaşam kalitesi puanlarının düştüğü sırada kayıt altına alınmış ilerleyici hastalığı vardı ve altı kediden biri ilaç tedavisine karşı dirençliydi, bu da muhtemelen daha düşük puan alınmasına katkıda bulundu..

Meme karsinomu ve nazal kaynaklı adenokarsinom şüphesi tanısı konan diğer iki kedinin fizik muayenesinde ölçülebilir hastalık stabildi ancak ek görüntüleme (abdominal ultrason, kafa BT taraması) yapılması reddedildi; bu nedenle, hastalığın ilerlemesi daha düşük puanlar alınmasına katkıda bulunmuş olabilir.

Glasgow kompozit ağrı skalası tedavi süresi boyunca altı kedide iyileşirken, 12 kedide sabit kalmış ve üç kedide kötüleşmiştir. Skalası kötüleşen üç kediden birinin hastalığı ilerlemiş, biri ilaçların uygulanmasındaki güçlükler nedeniyle tedavisi kesilmiş ve biri de muhtemelen son kontrol muayenesi sırasında hastane ortamında strese girmiş ve bu da skalanın yanlışlıkla yükselmesine neden olmuş olabilir.

Antikanser etkisinin değerlendirilmesi çalışmamızın birincil amacı olmamasına rağmen, Tablo 2 elde edilen sonuçları göstermektedir.

On dört kedi hastalıkları nedeniyle ölmüş veya ötenazi uygulanmış, beş kedi makalenin hazırlandığı sırada hayatta kalmış ve iki kedi takip dışı kalmıştır. Ölçülebilir hastalığı olan hastalarda, iki kedide (biri meme karsinomu, biri FOSCC) kısmi yanıt elde edilmiş ve bu yanıt çalışma süresi boyunca devam etmiştir. On kedide ilerleyici hastalık vardı (bunların yedisi 84 günlük çalışma süresi boyunca belgelendi) ve geri kalan kedilerde stabil hastalık vardı.

Tartışma

Standart dozda toceranib ile kombinasyon halinde günde 0.02 mg/kg dozunda meloksikam kanserli kedilerde iyi tolere edilmiştir. Bu ilaç kombinasyonunda meloksikamın MTD’sini belirlemek için ek çalışmalar yapılması gerekmektedir. Çalışmamız, kedi kanserli hastalarda NSAİİ tedavisinin rolüne işaret eden önceki bulguları desteklemektedir. COX-2 ekspresyonu, transizyonel hücreli karsinom (TCC) ve FOSCC dahil olmak üzere çeşitli kedi kanserlerinde rapor edilmiştir.21,22 COX inhibitörlerinin uzun vadeli güvenliği de incelenmiştir. Günde 0,01-0,03 mg/kg meloksikam alan DJD’li kediler, 1 aylık tedavi süresince kreatinin değerlerinin izlenmesiyle belirlenen böbrek fonksiyonlarında hiçbir olumsuz değişiklik göstermemiştir.7 DJD’li kedileri inceleyen başka bir çalışma, düşük doz meloksikam (günlük ortalama doz 0,02 mg/kg) ile tedavi edilen KBH’li hastalarda, tedavi edilmeyen kontrol grubuna kıyasla böbrek hastalığında daha az ilerleme görülmüştür.8 Ek çalışmalar, IRIS 2. evre (klinik olarak stabil ve hidrate olduğunda kreatinin 1,6 / 2,8 mg/dl) veya 3. evre (kreatinin 2,8-5,0 mg/dl) hastalık olarak sınıflandırılanlar dahil olmak üzere, en az 6 ay boyunca meloksikam (günlük ortalama doz 0,02 mg/kg) ile tedavi edilen ve daha önceden stabil KBH olan veya olmayan kedilerde böbrek boşaltım fonksiyonunda veya yaşam süresinde herhangi bir azalma meydana gelmediğini ortaya koymuştur.9,23

Kedilerde düşük doz meloksikamın değerlendirildiği daha önce yayınlanmış çalışmalar ve böbrek yetmezliği endişesi göz önüne alındığında, bu çalışmada günlük mg/kg’dan daha yüksek dozlar değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte, kayda değer herhangi bir renal yan etki kaydedilmedi ve hiçbir kedi ilaçlara atfedilebilecek yan etkiler nedeniyle çalışmadan çıkarılmadı.

Kedilerin çoğu çalışma boyunca stabil veya iyileşmiş yaşam kalitesi skorlarına (11/17) ve ağrı skorlarına (18/21) sahipti; kötüleşen skorlar muhtemelen kanserin ilerlemesine, hem hasta hem de hasta sahibinin stresine yol açan ilaçların uygulanmasındaki zorluklara veya tümör bölgelerinde gelişen ikincil enfeksiyonlara bağlıydı.

Tablo 4’te belirtildiği üzere, on bir kedi çalışma tamamlanmadan (84. gün) çıkarılmıştır. Bu nedenle, DLT’lere dair net bir kanıt olmamasına rağmen kohort sayıları sık sık artırılmıştır. Kohort 1’den ani ölümün ardından çıkarılan kediye başlangıçta sol kulak kepçesinin kaudalinde kutanöz karsinom teşhisi konmuştur; çalışmaya katıldıktan 53 gün sonra kollaps ve ani ölümden önce grade 3 yüksek AST,

grade 2 hipertansiyon, grade 1 anoreksi ve grade 1 yüksek BUN görülmüştür. En son yapılan kan tahlillerinin geri kalanında herhangi bir bulguya rastlanmamış ve görüntüleme yapılmamıştır. Nekropsi reddedilmiştir, bu nedenle ani ölümün nedeni bilinmemektedir. Ürotelyal karsinomlu kedi, kayıttan 14 gün sonra progresif azotemi (kreatinin 2,2 mg/dl’den mg/dl’ye; BUN 46 mg/dl’den 99 mg/dl’ye yükselmesi) nedeniyle çıkarılmıştır; kanserin ilerlemesinden şüphelenilmiştir, ancak tekrar batın ultrasonu yapılmamıştır, bu nedenle ilaçlardan kaynaklanan toksisitenin yanı sıra enfeksiyon veya ürolitiyazis de göz ardı edilememiştir. Kohort 2 sekiz kediden oluşmaktaydı ve üç kedi 56 gün sonra yapılan tekrar kontrolde hayatta kalmıştır. Klinik olarak ilgili DLT’lerin olmaması nedeniyle, kohort 2’deki ilaç kombinasyonunun güvenli olduğu belirlenmiş ve böylece kohort 3 için çalışmaya dahil edilme süreci başlamıştır.

Bulgularımız, kanserli kedilerde NSAİİ’lerin ve/veya toceranib’in tolere edilebilirliğini ve etkinliğini bildiren önceki çalışmalara dayanmaktadır. Potansiyel klinik fayda daha önce NSAİİ alan FOSCC ve TCC’li kedilerle yapılan retrospektif çalışmalarda gösterilmiştir.21,22,24 FOSCC’li kedilerde toceranibin değerlendirildiği bir çalışmada, eş zamanlı NSAİİ kullanımı ile sağkalımda iyileşme arasında bağlantı olduğu ortaya konmuştur, ancak çalışmanın retrospektif niteliği göz önüne alındığında, kullanılan spesifik NSAİİ ve doz tutarlı değildir.10 FOSCC, mast hücre tümörü ve kedi enjeksiyon yeri sarkomu olan kedilerde toceranibin etkinliğini ve/veya güvenliğini belgeleyen birkaç ek rapor daha bulunmaktadır.13-16 Bu çalışmaların çoğu retrospektiftir ve takip süresi değişkenlik göstermektedir. Bu çalışma, bildiğimiz kadarıyla, meloksikamın toceranib ile kombinasyonunun güvenliğini ve tolere edilebilirliğini prospektif olarak inceleyen ilk çalışmadır.

Bu çalışmanın bazı kısıtlamaları mevcuttur. Kontrol muayenelerinde görüntüleme gerekmediğinden, internal tümör progresyonu veya pulmoner ya da abdominal metastaz gözden kaçmış olabilir. Bu nedenle, hastalığın ilerlemesi yan etkilerin veya kötüleşen yaşam kalitesi veya ağrı skorlarının nedeni olarak hariç tutulamaz. Çoğu rapor edilen ortalama sağkalım süresi 3 aydan az olan agresif bir kanser olan FOSCC (n = 6) vakalarının yüksekliği25,26 ve çalışma popülasyonumuzdaki diğer ilerlemiş kanserler, hızlı hastalık ilerlemesi nedeniyle sıklıkla çalışmadan erken dönemde çıkarılma ile sonuçlanmıştır. Ayrıca, hastaların ek destekleyici bakım ilaçları almalarına izin verilmiştir; bu da yaşam kalitesi ve ağrı skorlarını belirlemiş ve potansiyel olarak yan etkileri etkilemiş olabilir. Buna ek olarak, hasta yaşam kalitesi anketlerinin ve Glasgow kompozit ağrı skalası doğası gereği subjektif olması ve gözlemcilerin farklılık göstermesi bu skorlarda yanlılığa yol açmış olabilir. Nadiren, küçük mesane boyutu nedeniyle klinikte idrar örneği alınamamıştır; bu durumlarda azotemi kanıtı bulunmamış ve sonraki randevularda idrar örneği alınmıştır. Yine de, geçici anormallikler gözden kaçmış olabilir. Son olarak, kohort 2’deki meloksikam doz yoğunlukları aynı olmasına rağmen (günde bir kez 0,01 mg/kg ve gün aşırı 0,02 mg/kg), pik ilaç konsantrasyonları farklı olabilir.

Sonuç

Elde ettiğimiz veriler, kanserli kedilerin standart doz toceranib ile birlikte 0,02 mg/kg 24 saatte bir meloksikamı güvenli bir şekilde tolere edebildiğini göstermektedir. Daha yüksek meloksikam dozlarının güvenli olup olmadığını belirlemek için ek çalışmalara ihtiyaç vardır. Kedilerde meloksikam kaynaklı böbrek yetmezliği endişesi olsa da, bu düşük doz, diğer tedaviler reddedildiğinde veya bir bakım standardı mevcut olmadığında hasta sahiplerine makul bir seçenek sunabilir. İlaç kombinasyonunun antikanser etkisi, görüntüleme yapılmaması, kontrol popülasyonunun olmaması ve örneklem boyutunun küçük olması nedeniyle mevcut verilerle kesin olarak değerlendirilememektedir. Bu nedenle, benzer tümör tiplerine sahip daha büyük kedi gruplarıyla faz II/III klinik çalışmalar yapılmalıdır.

Teşekkürler

Dr. Lauren Trepanier DVM, PhD, DACVIM, DACVCP’ye çalışma tasarımı ve farmakoloji danışmanlığı konusundaki yardımları için teşekkür ederiz. Ayrıca tüm UW Veteriner Tıp Eğitim Hastanesi Tıbbi ve Radyasyon Onkolojisi ve destek servislerine hasta alımı ve hasta bakımı konusundaki yardımları için teşekkür ederiz.

Yazarın Notu Bu çalışmadan elde edilen ön bulgular, 2020 Amerikan Kedi Hekimleri Derneği yıllık konferansında bir posterde ve 2020 Veteriner Kanser Derneği yıllık konferansında sunum olarak paylaşılmıştır.

Ek Belgeler Aşağıdaki dosyalar çevrimiçi erişime açıktır: Kedi yaşam kalitesi anketi.
Glasgow kompozit ağrı skalası

Çıkar çatışması Beyanı Yazarlar, bu makalenin araştırması, yazımı ve/veya yayınlanması ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemiştir.

Finansman Yazarlar bu makalenin araştırması, yazımı ve/veya yayını için şu finansal desteği aldığını beyan etmiştir: bu çalışma Veteriner Kanser Derneği Araştırma Bursu tarafından desteklenmiştir.

Ethical approval Bu makalede açıklanan çalışma, deney hayvanı olmayan (sahipli veya sahipsiz) hayvanların kullanımını ve uluslararası kabul görmüş yüksek veteriner klinik bakım standartlarından (‘en iyi uygulama’) farklı prosedürleri içermektedir. Bu nedenle çalışma öncesinde, makalede de belirtildiği üzere, yetkili bir komiteden etik onay almıştır.

Bilgilendirilmiş onam Bu çalışmada belirtilen tüm hayvanların ( deney hayvanı ya da deney hayvanı olmayan, kadavralar dahil) sahibinden ya da yasal vasisinden yapılan tüm işlemler için bilgilendirilmiş onam (sözlü ya da yazılı) alınmıştır. Bu yayında hiçbir hayvan veya insan kimliği tespit edilememektedir ve bu nedenle yayın için ek bilgilendirilmiş onam gerekmemiştir.

ORCID iD MacKenzie A Pellin https://orcid.org/0000- 0002- 1094-8909

Kaynakça

1 Hayes A. Cancer, cyclo-oxygenase and non-steroidal anti- inflammatory drugs – can we combine all three? Vet Comp Oncol 2007; 5:1–13.

2 Gupta RA, Tejada LV, Tong BJ, et al. Cyclooxygenase-1
is overexpressed and promotes angiogenic growth fac- tor production in ovarian cancer. Cancer Res 2003; 63: 906–911.

3 Ristimaki A, Sivula A, Lundin J, et al. Prognostic signifi-
cance of elevated cyclooxygenase-2 expression in breast cancer. Cancer Res 2002; 62: 632–635.

4 Lascelles BD, Court MH, Hardie EM, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in cats: a review. Vet Anaesth Analg 2007; 34: 228–250.

5 Plumb DC. Meloxicam. Plumb DC (ed). Plumb’s veterinary drug handbook. 8th ed. Stockholm, WI: John Wiley & Sons, 2015, pp 675–678.

6 Sparkes AH, Heiene R, Lascelles BD, et al. ISFM and AAFP consensus guidelines: long-term use of NSAIDs in cats. J Feline Med Surg 2010; 12: 521–538.

7 Gunew MN, Menrath VH and Marshall RD. Long-term safety, efficacy and palatability of oral meloxicam at 0.01–
0.02 mg/kg for treatment of osteoarthritic pain in cats.
J Feline Med Surg 2008; 10: 235–241.

8 Gowan RA, Lingard AE, Johnston L, et al. Retrospective case- control study of the effects of long-term dosing with meloxicam on renal function in aged cats with degenera- tive joint disease. J Feline Med Surg 2011; 13: 752–761.

9 Gowan RA, Baral RM, Lingard AE, et al. A retrospective analysis of the effects of meloxicam on the longevity of aged cats with and without overt chronic kidney disease. J Feline Med Surg 2012; 14: 876–881.

10 Wiles V, Hohenhaus A, Lamb K, et al. Retrospective eval- uation of toceranib phosphate (Palladia) in cats with oral squamous cell carcinoma. J Feline Med Surg 2017; 19: 185–193.

11 London CA, Hannah AL, Zadovoskaya R, et al. Phase I dose-escalating study of SU11654, a small molecule recep- tor tyrosine kinase inhibitor, in dogs with spontaneous malignancies. Clin Cancer Res 2003; 9: 2755–2768.

12 London C, Mathie T, Stingle N, et al. Preliminary evidence
for biologic activity of toceranib phosphate (Palladia) in solid tumours. Vet Comp Oncol 2012; 10: 194–205.

13 Olmsted GA, Farrelly J, Post GS, et al. Tolerability of tocer-
anib phosphate (Palladia) when used in conjunction with other therapies in 35 cats with feline oral squamous cell carcinoma: 2009–2013. J Feline Med Surg 2017; 19: 568–575.

14 Berger EP, Johannes CM, Post GS, et al. Retrospective eval- uation of toceranib phosphate (Palladia) use in cats with mast cell neoplasia. J Feline Med Surg 2018; 20: 95–102.

15 Harper A and Blackwood L. Toxicity and response in cats
with neoplasia treated with toceranib phosphate. J Feline Med Surg 2017; 19: 619–623.

16 Holtermann N, Kiupel M and Hirschberger J. The tyrosine kinase inhibitor toceranib in feline injection sarcoma: efficacy and side effects. Vet Comp Oncol 2017; 15: 632–640.

17 Merrick CH, Pierro J, Schleis SE, et al. Retrospective evalu- ation of toceranib phosphate (Palladia) toxicity in cats. Vet Comp Oncol 2017; 15: 710–717.

18 Vail DM. Cancer clinical trials: Development and implemen- tation. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2007; 37: 1033–1057.

19 Veterinary Co-operative Oncology Group (VCOG). Vet- erinary Co-operative Oncology Group – common ter- minology criteria for adverse events (VCOG-CTCAE) following chemotherapy or biological antineoplastic therapy in dogs and cats v1.1. Vet Comp Oncol 2016; 14: 417–446.

20 Nguyen SM, Thamm DH, Vail DM, et al. Response evalua-
tion criteria for solid tumours in dogs (v1.0): a Veterinary Cooperative Oncology Group (VCOG) consensus docu- ment. Vet Comp Oncol 2015; 13: 176–183.
21 Beam SL, Rassnick KM, Moore AS, et al. An immunohisto- chemical study of cyclooxygenase-2 expression in various feline neoplasms. Vet Pathol 2003; 40: 496–500.
22 DiBernardi L, Doré M, Davis JA, et al. Study of feline oral squamous cell carcinoma: potential target for

cyclooxygenase inhibitor treatment. Prostaglandins Leu- kot

Essent Fatty Acids 2007; 76: 245–250.
23 KuKanich K, George C, Roush JK, et al. Effects of low-dose

meloxicam in cats with chronic kidney disease. J Feline Med

Surg 2021; 23: 138–148.
24 Bommer NX, Hayes AM, Scase TJ, et al. Clinical features,

survival times and COX-1 and COX-2 expression in cats with transitional cell carcinoma of the urinary bladder treated with meloxicam. J Feline Med Surg 2012; 14: 527–533.

25 Reeves NCP, Turrel JM and Withrow SJ: Oral squamous cell carcinoma in the cat. J Am Anim Hosp Assoc 1993; 29: 438–441.

26 Hayes AM, Adams VJ, Scase TJ, et al. Survival of 54 cats
with oral squamous cell carcinoma in United Kingdom general practice. J Small Anim Pract 2007; 48: 394–399.

Düşük doz meloksikam, kanserli kedilerde toceranib fosfat ile kombine edildiğinde güvenli ve tolere edilebilirdir yazısı ilk önce Veteriner Onkoloji üzerinde ortaya çıktı.

Can Weight Loss Surgery Reverse Type 2 Diabetes?

veteradmin — Tue, 09 Jun 2020 02:42:48 +0000

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Curabitur lectus lacus, rutrum sit amet placerat et, bibendum nec mauris. Duis molestie, purus eget placerat viverra, nisi odio gravida sapien, congue tincidunt nisl ante nec tellus. Vestibulum ante ipsum primis in faucibus orci luctus et ultrices posuere cubilia Curae; Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Fusce sagittis, massa fringilla consequat blandit, mauris ligula porta nisi, non tristique enim sapien vel nisl. Suspendisse vestibulum lobortis dapibus. Vestibulum ante ipsum primis in faucibus orci luctus et ultrices posuere cubilia Curae; Praesent nec tempus nibh. Donec mollis commodo metus et fringilla. Etiam venenatis, diam id adipiscing convallis, nisi eros lobortis tellus, feugiat adipiscing ante ante sit amet dolor. Vestibulum vehicula scelerisque facilisis. Sed faucibus placerat bibendum. Maecenas sollicitudin commodo justo, quis hendrerit leo consequat ac. Proin sit amet risus sapien, eget interdum dui. Proin justo sapien, varius sit amet hendrerit id, egestas quis mauris.

Ut ac elit non mi pharetra dictum nec quis nibh. Pellentesque ut fringilla elit. Aliquam non ipsum id leo eleifend sagittis id a lorem. Sociis natoque penatibus et magnis dis parturient montes, nascetur ridiculus mus. Aliquam massa mauris, viverra et rhoncus a, feugiat ut sem. Quisque ultricies diam tempus quam molestie vitae sodales dolor sagittis. Praesent commodo sodales purus. Maecenas scelerisque ligula vitae leo adipiscing a facilisis nisl ullamcorper. Vestibulum ante ipsum primis in faucibus orci luctus et ultrices posuere cubilia Curae;

Curabitur non erat quam, id volutpat leo. Nullam pretium gravida urna et interdum. Suspendisse in dui tellus. Cras luctus nisl vel risus adipiscing aliquet. Phasellus convallis lorem dui. Quisque hendrerit, lectus ut accumsan gravida, leo tellus porttitor mi, ac mattis eros nunc vel enim. Nulla facilisi. Nam non nulla sed nibh sodales auctor eget non augue. Pellentesque sollicitudin consectetur mauris, eu mattis mi dictum ac. Etiam et sapien eu nisl dapibus fermentum et nec tortor.

Can Weight Loss Surgery Reverse Type 2 Diabetes? yazısı ilk önce Veteriner Onkoloji üzerinde ortaya çıktı.